120-237F french - Cardiologie actualités

Cardiologie
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Nouvelles perspectives dans la prévention
et le traitement de l’athérosclérose
Présenté par : J . D a v i g n o n , P. L i b b y, T. F. L ü s c h e r
Présidé par : J . B u r n e t t , E . S t e i n
Symposium satellite de la 71e réunion scientifique de l’American Heart Association
Dallas, Texas, 7 novembre 1998
Les études cliniques nous permettent de mieux
comprendre non seulement la physiopathologie mais
également le traitement de la coronaropathie. Malgré
les nouvelles connaissances que nous avons acquises,
la coronaropathie est toujours la principale cause de
mortalité au Canada et dans les autres pays occidentaux. L’étiologie de la coronaropathie est multifactorielle, mais il existe déjà une multitude de données
indiquant une relation causale entre le taux plasmatique de cholestérol LDL et le risque de coronaropathie.
Les avantages offerts par la réduction du taux de
cholestérol sont maintenant établis sans aucun doute
possible. En outre, des données expérimentales concluantes suggèrent que le risque de coronaropathie peut
être significativement réduit par la modification
d’autres facteurs de risque, tels que le tabagisme, l’hypertension et le diabète.
Taux cholestérol LDL et autres facteurs de risque
Des données extrêmement concluantes provenant d’études épidémiologiques et cliniques ont démontré que le
cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) est un
élément clé dans l’apparition de l’athérosclérose et que la
réduction des taux de cholestérol LDL permet de diminuer le
risque de coronaropathie. Des études récentes sur les inhibiteurs de la HMG CoA-réductase ont démontré une diminution importante du taux de cholestérol et la réduction
associée de la mortalité coronarienne et toutes clauses
incluses (figure 1). Les inhibiteurs de la HMG CoA-réductase
(statines) peuvent offrir d’autres avantages que la réduction
du taux de cholestérol LDL et une légère réduction des taux
de triglycérides ou une augmentation du taux de cholestérol
LDL de haute densité. Les avantages potentiels du traitement
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Paul Dorian, MD
David H. Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Anthony F. Graham, MD
Shaun Goodman, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Anatoly Langer, MD (Editor)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
par les inhibiteurs de la HMG CoA-réductase sont résumés
dans le tableau 1.
Bien que les avantages de la réduction du taux de
cholestérol LDL aient été clairement établis, on reconnaît
davantage l’importance des taux de triglycérides et de
cholestérol HDL en tant que facteurs de risque indépendants
dans la coronaropathie. Une méta-analyse récente de
17 études prospectives1 a démontré qu’un taux élevé de
triglycérides sériques est un facteur de risque indépendant de
coronaropathie. Une augmentation du risque relatif de 1,32
a été observée chez des hommes présentant des taux élevés
de triglycérides et le risque était légèrement plus faible
lorsque ces chiffres étaient ajustés en fonction du taux de
cholestérol HDL et d’autres facteurs de risque dans l’analyse
multivariable. Ces résultats impliquent qu’une augmentation
du taux de triglycérides de 1 mmol/L entraînera une augmentation du risque relatif de coronaropathie chez les
hommes d’environ 32 % d’après l’analyse à une variable et de
14 % d’après l’analyse multivariable. On a constaté que les
taux de triglycérides étaient un facteur de risque encore plus
Figure 1 : Réduction de la mortalité coronarienne et
toutes causes incluses avec les statines
30
Taux d’événements (%)
Présenté et commenté par :
ANATOLY LANGER, M.D.
prévention primaire à
l’aide des statines
prévention primaire à
l’aide du placebo
25
4S
20
LIPID
LIPID
15
CARE
CARE
10
5
WOSCOPS
AFCAPS
AFCAPS
0
2,3
prévention secondaire à
l’aide des statines
prévention secondaire à
l’aide du placebo
4S
2,5
2,8
3,1
3,3 3,6 3,8 4,1
4,3 4,6
Taux de cholestérol LDL obtenu (mg/dL)
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (Head)
Bradley H. Strauss, MD
Kenneth R. Watson, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 701A, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330
WOSCOPS
4,9
5,1
Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités
scientifiques, sont choisis de façon indépendante et
les médecins membres de la Division de cardiologie du
St. Michael’s Hospital sont exclusivement responsables
de son contenu. L’élaboration de cette publication par
l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie
d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par
l’industrie pharmaceutique à titre de soutien.
athérogène particulier associé à la présence de petites particules LDL denses observé plus fréquemment chez les
patients atteints d’hypertriglycéridémie. Les données
provenant de la Quebec Cardiovascular Study2 indiquent
une relation entre les petites particules de LDL denses et la
survenue de la coronaropathie.
La contribution des taux élevés de triglycérides au risque de
coronaropathie est aggravée par le rapport entre le cholestérol
total et le cholestérol HDL. On peut attribuer les faibles taux
plasmatiques de cholestérol HDL à des facteurs génétiques ainsi
qu’à divers facteurs exogènes comprenant l’obésité, le diabète,
le déséquilibre hormonal, l’hypertriglycéridémie ou les troubles
du métabolisme des lipides entraînant le stockage du
cholestérol dans les tissus (tels que la maladie de Tangier).
Tableau 1 : Avantages potentiels de la réduction des
taux lipidiques
• Normalisation de la fonction endothéliale
• Stabilisation de la plaque
↓ des dépôts lipidiques extracellulaires
↓ des macrophages dans l’intima et la média
↑ de la teneur en collagène et du rapport
collagène/lipide
↑ des cellules musculaires lisses
↓ de la calcification et de la néovascularisation dans
l’intima
• Effets anti-inflammatoires
• Modification de la réponse thrombogène : ↓
thromboplastine tissulaire, ↓ PAI-I, ↑ Lp(a), ↑
agrégation plaquettaire
Syndromes coronariens aigus
• Effet sur les propriétés du débit sanguin
(± fibrinogène et ± viscosité)
important chez les femmes : le risque relatif de coronaropathie chez les femmes dont les taux de triglycérides
étaient élevés était de 1,76 dans l’analyse à une variable et de
1,37 dans l’analyse multivariable. La relation entre les taux
de triglycérides accrus et le risque de maladie cardio-vasculaire est probablement due à la présence de particules
athérogènes, telles que les lipoprotéines riches en triglycérides, plutôt qu’à l’athérogénéicité des triglycérides.
Chez les patients dont les taux de triglycérides de base
sont élevés (≥ 3,95 mmol/L), il a été démontré dans deux
petites études séparées que l’atorvastatine et la cérivastatine
réduisaient significativement les taux de triglycérides. Les
résultats de ces études sont indiqués aux figures 2 et 3.
D’autres recherches sur l’athérogénéicité des taux de
cholestérol LDL ont démontré l’importance d’un profil
Figure 2 : Étude clé européenne de 15 semaines auprès
de patients atteints d’hyperlipoprotéinémies
mixtes traités avec la cérivastatine dont le
taux de triglycérides de base était ≥ 3,95
mmol/L
n = 30
18
-21
11
Figure 3 : Étude de dose/réponse sur l’atorvastatine
dans les cas d’hypertriglycéridémie
(4 semaines)
TG ≥ 350 mg/dL (≥ 3,95 mmol/L), moyenne 603 (6,81)
0
+4.4
-5
Changement (%) par rapport
aux valeurs de base
Modification moyenne en %
des taux de triglycérides
5
On estime que la coronaropathie athéroscléreuse ne progresse pas de façon linéaire par une augmentation lente et
progressive du pool lipidien, mais plutôt par la rupture ou
l’érosion intermittente des plaques, la formation de caillots et
l’intégration des caillots par le remodelage des lésions, entraînant une augmentation de la taille de la plaque d’athérome.
De nombreuses observations pathologiques renforcent cette
hypothèse. Il existe des preuves de l’érosion des plaques et de
la formation de caillots chez des patients antérieurement
asymptomatiques ou n’ayant pas fait l’objet d’un diagnostic
de coronaropathie qui sont morts de façon instantanée pour
d’autres causes telles qu’un accident d’automobile. Il existe
également des preuves de la présence de caillots d’ancienneté
différente dans la même plaque ancienne d’athérome, suggérant que la rupture de plaques et la stabilisation des lésions
survient à plus d’une seule occasion.
Un autre concept important élaboré au cours de la
dernière décennie est la stabilisation de la plaque. Les observations antérieures suggéraient que les lésions responsables
de l’occlusion des artères coronaires et de l’infarctus du
myocarde aigu proviennent fréquemment de lésions qui
étaient antérieurement non significatives, par exemple une
obstruction de la lumière < 50 % (tableau 2).
-10
-15
-20
-18
-25
-22.7
-30
-35
-40
Cérivastatine
0,1 mg
0,2 mg
-39
0,3 mg
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
PLACEBO
n = 14
Placebo
Source : Farnier M. et al
Cardiologie
Actualités scientifiques
5 mg/j
n = 13
20 mg/j
n = 16
80 mg/j
n = 12
Source : Baiker-Arkema RG et al
Tableau 2 : Évolution angiographique vers l’infarctus du
myocarde
Étude
Sténose angiographique initiale
n
< 50 %
51-70 %
>70 %
Ambrose et al
23
48 %
30 %
22 %
Little et al
29
66 %
31 %
3%
Tableau 3 : Réduction du taux de cholestérol :
Association entre le faible avantage
angiographique et l’avantage clinique plus
important
Régression (%) Régression (%)
parmi les
parmiles patients Réduction (%)
témoins
traités
des événements
Étude
Nobuyoshi et al
39
59 %
15 %
26 %
NHLBI II
Giroud et al
92
78 %
9%
13 %
POSCH
Hackett et al
10
90 %
10 %
7%
33 %
6%
14 %
35 % (62 %)
32 %
11 %
41 %
25 %
0 vs 1
80 %
22 %
70 %
4%
38 %
69 %
—
33 %
89%
21%
50%
(5 ans)
Lifestyle
FATS
0%
7%
(niacine + colestipol)
Recherches sur la fonction endothéliale
L’endothélium joue un rôle essentiel dans la régulation de
la vasoréactivité des artères coronaires. La vasodilatation est
la principale réponse chez un sujet en bonne santé; la vasoconstriction est la réponse à une vaste gamme de stimulants
physiques ou chimiques et la principale réponse à la dysfonction endothéliale. D’autres fonctions importantes de l’endothélium comprennent la modulation du remodelage de la
matrice, l’adhésion des leucocytes, l’agrégation plaquettaire
et un certain nombre d’effets anti-athérogènes. Ainsi, la fonction endothéliale et la régulation de la synthèse du monoxyde
d’azote sont essentielles dans la prévention de l’athérosclérose.
D’autres mécanismes altérant le monoxyde d’azote synthase chez les sujets hypercholestérolémiques ont été mis en
évidence récemment3. Des données concluantes indiquent
que l’activité du monoxyde d’azote synthase se concentre
FATS
—
(lovastatine + colestipol)
STARS
(régime alimentaire)
STARS
(régime alimentaire + cholestyramine)
SCRIP
10%
dans la zone des petites invaginations des membranes cellulaires, les cavéoles. La cavéoline inhibe l’activité dans les
cavéoles en réponse aux concentrations de calcium intracellulaire. L’augmentation du taux de cholestérol plasmatique
est associée à une augmentation de la cavéoline, entraînant
l’inhibition de l’activité du monoxyde d’azote synthase et
donc de la production d’oxyde nitrique.
Il existe également des données indiquant que les LDL
oxydées réduisent considérablement la production de
monoxyde d’azote. La vasorelaxation fréquemment observée
en réponse par exemple à la sérotonine est significativement
modifiée par les LDL oxydées.
L’endothélium : Une cible thérapeutique
Plus récemment, plusieurs études ont indiqué une
amélioration de la fonction endothéliale (changement de la
vasoconstriction à la vasodilatation en réponse à l’acétylcholine) après une modification favorable du taux de
cholestérol à l’aide d’un régime alimentaire ou d’un
Figure 4 : Analyse de régression des essais
angiographiques sur les statines
Médicament
Placebo
0.06
Progression [diminution du
DML] (mm/année)
Le traitement par des inhibiteurs de la HMG CoA-réductase (statines) peut donc entraîner non seulement la régression de la gravité angiographique de la maladie (figure 4),
mais plus important encore, une amélioration des résultats
cliniques associés très probablement à la stabilisation de la
plaque et à l’amélioration de la fonction endothéliale (tableau
3). On peut parvenir à une plus grande stabilisation de la
plaque en réduisant les taux lipidiques, ce qui entraîne une
réduction du nombre des cellules inflammatoires et une augmentation de l’épaisseur de la capsule fibreuse. L’épaisseur de
la capsule fibreuse est un élément déterminant de la stabilité
de la plaque, étant donné que les capsules fibreuses plus fines
sont plus affectées par l’effort de cisaillement, entraînant la
rupture de la plaque.
Ces effets sont également observés dans des modèles de
lapins hypercholestérolémiques traités avec de la cérivastatine. Le traitement entraîne une réduction du nombre de
macrophages, une baisse de l’activité des métalloprotéinases
(c.-à-d. une activation moindre des macrophages) et une
augmentation de la teneur en collagène ainsi qu’une réduction de la thromboplastine tissulaire3,4. Ces résultats suggèrent que la réduction des taux lipidiques à l’aide de la
cérivastatine peut entraîner la stabilisation de lésions vulnérables et une plus grande stabilisation de la plaque. En
raison de ces considérations, un traitement agressif par des
statines pour réduire le taux de cholestérol LDL est maintenant recommandé (tableau 4).
PLAC I
0.05
CCAIT
REGRESS
LCAS
0.04
PLAC I
0.03
CCAIT
0.02
MARS
LCAS
0.01
MARS
MAAS
REGRESS
MAAS
0.00
0
2,5
2,8
3,1
3,3
3,6
3,8
Taux de cholestérol LDL obtenu
DML = diamètre minimal de la lumière
Cardiologie
Actualités scientifiques
4,1
4,3
< 2 facteurs de risque ≥ 4,1 mmol/L
≥ 4,9 mmol/L
< 4,1 mmol/L
fieront donc l’hypothèse selon laquelle l’association d’inhibiteurs des canaux calciques et d’un traitement hypolipémiant a
un effet plus bénéfique sur la fonction et la structure
endothéliales que l’un de ces traitements seul. En outre, ces
études permettront d’établir une comparaison entre l’angiographie coronarienne quantitative et l’échographie intravasculaire comme moyen de mesurer les effets des traitements
eu vue de prévenir et d’améliorer la coronaropathie.
≥ 3,4 mmol/L
≥ 4,1 mmol/L
< 3,4 mmol/L
Conclusion
Tableau 5 : Lignes directrices du NCEP pour les
traitements fondés sur les taux de
cholestérol LDL
Intervention fondée sur les taux de cholestérol LDL
Régime
alimentaire Médicament
Objectif
Prévention primaire
2 facteurs de risque
Prévention secondaire
> 2,6 mmol/L ≥ 3,4 mmol/L < 2,6 mmol/L
hypolipidémiant. Anderson et ses collaborateurs ont examiné
les changements dans la fonction vasomotrice endothéliale
en réponse aux traitements administrés6. Ils ont noté une
amélioration significative avec un traitement d’association
(lovastatine et probucol) par rapport à un régime de restriction lipidique uniquement. L’association de lovastatine et de
cholestyramine n’a entraîné qu’une tendance à l’amélioration.
Ces constatations confirment que la prépondérance des
molécules oxydatives joue un rôle important en tant que
mécanisme contribuant à la dysfonction endothéliale.
Treasure et ses collaborateurs ont étudié les changements
dans la fonction endothéliale coronarienne chez des patients
modérément hypocholestérolémiques traités avec de la lovastatine ou un placebo7. Après un traitement de 5,5 mois en
moyenne, on a noté une amélioration significative dans le
groupe recevant la lovastatine, avec une réduction significative du taux de cholestérol LDL (-33 %). Les observations
faites dans cette étude et dans d’autres indiquent clairement
la possibilité d’une amélioration de la fonction endothéliale à
la suite de la réduction du taux de cholestérol. La réduction
du cholestérol, à son tour, peut entraîner la stabilisation de la
plaque d’athérome et donc réduire la tendance à la rupture
de plaques et aux événements ischémiques aigus.
Les études ENCORE
En raison des données suggérant l’efficacité des inhibiteurs des canaux calciques et des données démontrant l’efficacité des statines, l’étude ENCORE (Evaluation of Nifedipine
and Cerivastatin On Recovery of Endothelial Dysfonction)
actuellement en cours évaluera les avantages potentiels de
l’association d’un inhibiteur des canaux calciques (nifédipine)
et d’une statine (sérivastatine) pour prévenir l’aggravation de
la coronaropathie à la suite d’une angiographie coronarienne
transluminale percutanée chez 400 patients. Une étude associée, ENCORE II, comparera les résultats obtenus chez les
patients recevant la cérivastatine seule à ceux chez les patients
traités par une association de cérivastatine et de nifédipine.
Dans cette étude, l’évaluation sera effectuée sur une période
de deux ans. Les résultats des échographies intravasculaires et
de l’angiographie coronarienne quantitative permettront de
déterminer les paramètres. Les deux études ENCORE véri-
Notre compréhension de la physiopathologie de l’athérosclérose comprend maintenant les anomalies vasomotrices
associées au taux de cholestérol sérique, l’existence d’une
relation entre la dysfonction endothéliale et la synthèse du
monoxyde d’azote, l’adhésion accrue des molécules, l’activation et l’agrégation accrues des plaquettes et l’augmentation
de la prolifération des cellules musculaires lisses. L’éclaircissement de ces mécanismes et la compréhension de la
façon dont nous pouvons les modifier favorablement permettront de combler l’écart entre les données scientifiques et la
pratique clinique.
Références
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cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: A meta-analysis of population-based prospective studies. J
Cardiovasc Risk 1996;3:213-219.
2. Lamarche B et al. Fasting insulin and apolipoprotein B levels and lowdensity lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease.
JAMA 1998;279(24):1955-1961
3. Aikawa M, Voglic SJ, Rabkin E, Shiomi M et Libby P. An HMG-CoA
reductase inhibitor (cerivastatin) suppresses accumulation of
macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in
atheroma of WHHL rabbits. Circulation 1998;98(17):Résumé 231.
4. Aikawa M, Voglic SJ, Rabkin E, Taubman MB, Fallon JT et Libby P. Lipid
lowering by diet reduces tissue factor expression in rabbit atheroma. Circulation 1998;98(17):Résumé 195
5. Michel T et al. Nitric oxide synthases: Which, where, how, and why? J
Clin Invest 1997;100(9):2146-52.
6. Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AC et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med 1995;332:488-493.
7. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with
coronary artery disease. N Engl J Med 1995;332:481-487.
La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
©1998 Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition : Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de
cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être conforme aux
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