Graphimetrie - Ruhr-Universität Bochum

Aus der Neurologischen Klinik
des St. Josef-Hospitals
- Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. R. Gold
- GRAPHIMETRIE Eine neue computerunterstützte Methode
zur Quantifizierung von Hyperkinesien
bei der Huntington-Krankheit
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Sharmilan Thanendrarajan
aus
Tellippalai
2009
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
PD Dr. med. P. H. Kraus
Korreferent:
Prof. Dr. med. M. Brüne
Tag der mündlichen Prüfung:
1. Dezember 2009
„Die Schwierigkeiten, Rückschläge und Kümmernisse des Lebens als
Herausforderung anzusehen, deren Überwindung uns stärkt, anstatt sie als
ungerechte Strafe zu betrachten, die wir nicht verdient haben, das erfordert
Glauben und Mut.“
- Erich Fromm -
In dem Sinne, danke an meine Eltern, die als srilankische Tamilen auf der
Suche nach einer besseren Zukunft nach Deutschland gekommen sind, und
sich hier als Asylbewerber unter schwierigen Bedingungen in einem fremden
Land durchgeschlagen und ihre Kinder auf den richtigen Weg gebracht
haben.
- NANDRI -
INHALTSVERZEICHNIS
1. EINLEITUNG
1. 1. Huntington-Krankheit
1. 1 .1. Grundlagen und Epidemiologie
4
1. 1. 2. Ätiologie und Pathogenese
5
1. 1. 3. Klinik
6
1. 1. 4. Diagnostik und Staging
8
1. 1. 5. Therapie
8
1. 2. Problematik und Zielsetzung
10
1. 3. Fragestellungen
11
2. PROBANDEN, MATERIALIEN UND METHODEN
2. 1. Probanden
2. 1. 1. Huntington-Patienten
12
2. 1. 2. Kontrollpersonen
13
2. 2. Materialien
13
2. 3. Methoden
2.3.1. UHDRS
14
2.3.2. Graphimetrische Untersuchung
17
2.3.3. Computerunterstützte Auswertung
20
2.3.4. Statistik
21
3. ERGEBNISSE
22
1
4. DISKUSSION
32
5. ZUSAMMENFASSUNG
39
6. LITERATURVERZEICHNIS
40
7. DANKSAGUNG
8. LEBENSLAUF
2
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
Abb.
Abbildung
BMP
Bitmap
CAG
Cytosin-Adenin-Guanin
DIN
Deutsche Industrienorm
DNS
Desoxyribonukleinsäure
dpi
dots per inch
engl.
englisch
et al.
et alii
HD
Huntington Disease
M
Männliche
MATLAB
Matrix Laboratory
max.
Maximum
min.
Minimum
mm
Millimeter
MW
Mittelwert
PC
Personal Computer
SD
Standard Deviation
SPSS
Statistical Package for the Social Sciences
SSRI
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
Tab.
Tabelle
UHDRS
Unified Huntington´s Disease Rating Scale
W
Weibliche
3
1. EINLEITUNG
1. 1. Huntington-Krankheit
1. 1. 1. Grundlagen und Epidemiologie
Die Huntington-Krankheit, auch bekannt als Chorea Huntington oder Morbus
Huntington (engl. Huntington Disease), ist eine autosomal-dominant
vererbbare, progrediente Erkrankung des zentralen Nervensystems, die
zumeist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr beginnt.
Die Bezeichnung dieser Erkrankung ist auf den amerikanischen Arzt George
Huntington zurückzuführen, der 1872 diese Erkrankung erstmals beschrieb
(Neylan, 2003).
Die Prävalenz liegt, abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit, bei 4 bis 8
Huntington-Patienten auf 100.000 Einwohner (Harper, 1992). Männer und
Frauen sind aufgrund des autosomalen Vererbungsmodus gleichermaßen
betroffen.
Die
Wahrscheinlichkeit,
die
Erkrankung
an
seine
Kinder
weiterzugeben, liegt somit bei fünfzig Prozent.
In der Kindheit oder Jugendzeit tritt die Erkrankung selten auf und wird als
juvenile Form oder Westphal-Variante bezeichnet (Vargas et al., 2003;
Geppert et al., 2007).
Vereinzelt kann diese Erkrankung auch im fortgeschrittenen Alter auftreten.
Die Huntington-Krankheit ist eine lebensverkürzende Erkrankung. Die
durchschnittliche Dauer dieser Erkrankung beträgt zehn bis fünfzehn Jahre.
4
Abb. 1: George Huntington (1850-1916) als junger Mann und im
fortgeschrittenem Alter (Harper, 1996)
1. 1. 2. Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache der Huntington-Krankheit liegt in einer Mutation im HuntingtinGen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4 (4p16.3). Bei dieser Mutation
handelt
es
sich
um
eine
Verlängerung
einer
DNS-Sequenz
aus
Wiederholungen eines Nukleotid-Tripletts, bestehend aus den Basen
Cytosin, Adenin und Guanin (CAG), weshalb man die Huntington-Krankheit
auch zu den Trinukleotid-Expansionskrankheiten zählt. Die Wiederholungen
dieser Nukleotid-Tripletts werden aus dem Englischen übersetzt als CAGRepeats bezeichnet. Da das Nukleotid-Triplett die Aminosäure Glutamin
kodiert, resultiert aus der
abnormen Verlängerung der CAG-Repeats die
Bildung von Polyglutaminen, welche zu einer Strukturveränderung des
Huntingtin-Proteins führen. Diese Aggregation von mutiertem HuntingtinProtein führt zur Zerstörung von Neuronen, insbesondere in den Arealen des
Gehirns, die modulierend und kontrollierend in Bewegungsabläufe eingreifen.
Dazu zählen u. a. die Basalganglien und der Cortex. Der genaue zelluläre
Mechanismus der Zerstörung von Neuronen ist bislang ungeklärt. Bedingt
durch das veränderte Huntingtin-Protein werden folgende Fehlsteuerungen
vermutet: Veränderung der Transkription bei der Genexpression in Neuronen
mit Fehlregulation des neurozellulären Energiestoffwechsels, Exzitotoxizität
5
durch
Überstimulation
von
Rezeptoren
durch
Neurotransmitter,
Beeinträchtigung des neuroaxonalen Transports und veränderte synaptische
Übertragung zwischen Nervenzellen (Roze et al., 2008).
Bei einem gesunden Menschen ist die CAG-Repeat Zahl kleiner als 26. Ab
einer CAG-Repeat Verlängerung von 40 kommt es zur klinischen
Manifestation der Huntington Krankheit. Zwischen 27 und 35 Repeats kommt
es zu keiner Ausprägung der Erkrankung. Dennoch kann sich die
Huntington-Krankheit bei väterlicher Übertragung durch Antizipation in der
Nachkommenschaft klinisch manifestieren. Zwischen 36 und 39 CAGRepeats liegt eine Grauzone, in der die Krankheit marginal ausgeprägt sein
kann oder klinisch unauffällig verläuft (Myers, 2004). Zum einen gibt es eine
eindeutige Beziehung zwischen der Anzahl der CAG-Repeats und der
Ausprägung der Erkrankung (Ravina et al., 2008), zum anderen gibt es einen
nicht-linearen Zusammenhang zwischen der CAG-Repeat Zahl und dem
Manifestationssalter der Erkrankung: Je länger die CAG-Repeats, desto
jünger das Manifestationsalter und desto schwerer der Verlauf (Andresen et
al., 2007).
1. 1. 3. Klinik
Die
Symptome,
unter
denen
Huntington-Patienten
leiden,
sind
unterschiedlich und individuell ausgeprägt. Zunächst zeigen nahezu alle
Patienten psychische Auffälligkeiten, die häufig viele Jahre vor den
körperlichen
Symptomen auftreten. Hierzu zählen u. a.: vermehrte
Reizbarkeit, Nervosität, Antriebslosigkeit, Schlaflosigkeit, Enthemmtheit,
Wahnvorstellungen und Psychosen. Auch kognitive Defizite, wie z. B.
Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen oder ein Verlust des Aufnahmeund Lernvermögens sind typische Merkmale der Huntington-Krankheit.
Bei den neurologischen Symptomen handelt es sich im Frühstadium in erster
Linie um Hyperkinesien, d. h. unwillkürliche, überschießende Bewegungen,
welche zumeist an den distalen Extremitäten beginnen, und auf
Gesicht und Kopf
Rumpf,
übergreifen. Anfangs versuchen die Patienten, diese
6
überschießenden Bewegungen in Zweckbewegungen einfließen zu lassen.
Die
Augen-, Zungen- und Gesichtsmuskeln sind ebenfalls von dieser
Überbewegung betroffen, sodass die Patienten im Verlauf an Dysarthrie,
Okulomotorikstörungen und orofacialen Dyskinesien leiden.
Gleichzeitig tritt aber auch aufgrund der fortschreitenden Degeneration des
indirekten Pathways die akinetische Komponente immer mehr in den
Vordergrund, so dass in späteren Erkrankungsstadien eher das Bild einer
Unterbeweglichkeit mit Dystonie, Akinesie und Rigidität resultiert (Berardelli
et al., 1999). Im Spätstadium entwickeln nahezu alle Patienten eine schwere
Demenz, sodass eine vollständige Pflegebedürftigkeit der Patienten entsteht.
Da
die
Patienten
häufig
selbst
den
schweren,
progredienten
Krankheitsverlauf eines Elternteils oder nahen Verwandten miterlebt haben,
entwickeln viele im Verlauf eine schwere Depression. Sie ist verantwortlich
für die hohe Suizidrate bei Huntington-Patienten (Larsson et al., 2006).
7
1. 1. 4. Diagnostik und Staging
Im Frühstadium erweist sich die Diagnose der Huntington-Krankheit als
schwierig. Die Bewegungsstörungen, die im Anfangsstadium nur leicht
ausgeprägt sein können, und die psychischen Veränderungen können auch
auf andere neurologische und psychiatrische Krankheiten hinweisen. Der
Weg zur richtigen Diagnose führt über folgende Merkmale:
1.
sorgfältige Anamnese und gründliche neurologische Untersuchung,
ggf. mit Hilfe der UHDRS (Unified Huntinton´s Disease Rating
Scale);
2.
positive Familienanamnese (Verwandte 1. Grades);
3.
molekulargenetischer Test mit Nachweis der Huntingtin-Gen
Mutation (CAG-Repeats).
Anhand
bildgebender
Verfahren,
wie
beispielsweise
Computer-
und
Magnetresonanztomographie, lassen sich bereits im Frühstadium der
Erkrankung Veränderungen am Gehirn, insbesondere Degenerationen des
Cortex und der Basalganglien, optisch darstellen (Kassubek et al., 2004). In
der Positronen-Emissions-Tomographie lassen sich bereits in einem sehr
frühen Stadium Glucosestoffwechselstörungen in den betreffenden Arealen
des Gehirns beobachten (Andrews and Brooks, 1998). Elektrophysiologische
Untersuchungen, wie beispielsweise evozierte Potentiale, können Defizite in
den verschiedenen Sinnessystemen bei Huntington-Patienten aufzeigen. Um
die kognitiven Defizite zu quantifizieren, eignen sich neuropsychologische
Tests.
1. 1. 5. Therapie
Obwohl die Ursache der Huntington-Krankheit seit längerer Zeit bekannt ist,
gibt es keine Möglichkeit diese Erkrankung ursächlich bzw. neuroprotektiv
zu behandeln. Somit liegt der Schwerpunkt auf der symptomatischen
8
Behandlung der Patienten, die darin besteht, die Bewegungsstörungen und
psychischen Symptome zu lindern (Adam and Jankovic, 2008).
Die wirkungsvollste Medikation gegen hyperkinetische Bewegungsstörungen
sind Antihyperkinetika, wie z. B. antidopaminerge Substanzen (Neuroleptika),
wodurch diese im Anfangsstadium der Erkrankung gut kontrolliert werden
können (Bonelli et al., 2004). Als klassische Medikamente sind Tiaprid, als
Dopaminrezeptor-Blocker, und Tetrabenazin, welches die Verfügbarkeit des
Neurotransmitters Dopamin im synaptischen Spalt reduziert, zu erwähnen.
Sie zeigen in Studien eine gute Wirksamkeit gegen Hyperkinesien (Fasano et
al., 2008; Dose and Lange, 2000). Bei Unruhe, Angstzuständen und
Schlaflosigkeit helfen Medikamente aus der Gruppe der Benzodiazepine. Bei
Depressionen kann man auf Antidepressiva, insbesondere aus der Gruppe
der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Mirtazapin
zurückgreifen.
Huntington-Patienten
mit
Psychosen
und
Verhaltensauffälligkeiten wird eine Medikation mit atypischen Neuroleptika
empfohlen.
Riluzol, als Glutamat-Antagonist, zeigte in einer groß angelegten Studie im
Jahre 2007 keine neuroprotektiven Effekte (Landwehrmeyer et al., 2007).
Erste Studien mit dem Antibiotikum Minocyclin, dem antiapoptotische
Eigenschaften zugeschrieben werden, zeigen neuroprotektive Eigenschaften
bei der Huntington-Krankheit (Bonelli et al., 2004). Es bleibt jedoch
abzuwarten, welche Resultate Langzeitstudien ergeben. Bislang gibt es
keinen eindeutig langfristigen Nachweis über neuroprotektive Wirkung von
Medikamenten bei der Huntington-Krankheit.
Neben der medikamentösen Therapie spielen supportive Maßnahmen wie
Krankengymnastik, Ergotherapie und Logopädie eine wichtige Rolle. Auch
die hochkalorische Ernährung und die Anlage einer Magensonde im
fortgeschrittenen Stadium zählen zu den allgemeinen therapeutischen
Vorgehensweisen. Ferner gehört die begleitende psychologische Betreuung
der Patienten und deren Angehörige mit zum Standbein bei der Versorgung
von Huntington-Erkrankten.
9
Neue chirurgisch-interventionelle, therapeutische Ansätze sind lediglich
experimentell
an
kleinen
Patientenkollektiven
mit
mäßigem
Erfolg
durchgeführt worden. Hierzu zählen: Pallidotomie, Transplantation von
fetalen Zellen, Tiefenhirn-Stimulation (Adam and Jankovic, 2008).
1. 2. Problematik und Zielsetzung
Zu den Hauptbeschwerden der Huntington-Krankheit zählt zu Beginn die
Beeinträchtigung durch Hyperkinesen. Diese nehmen im Verlauf der
Erkrankung zunächst zu und beeinträchtigen die Fein- und Grobmotorik
sowie die posturale motorische Koordination.
Abgesehen von der Unified Huntington´s Disease Rating Scale (UHDRS), die
eine subjektive Bewertung des klinischen Zustandes eines Patienten
wiedergibt, gibt es bislang keine Methode, die sich im klinischen Alltag zur
Erfassung von Bewegungsstörungen bei Huntington-Patienten durchgesetzt
hat.
Das Ziel und die Hauptmotivation dieser Arbeit bestanden darin, einen
einfachen, standardisierten und objektiven Test zur Quantifizierung von
Bewegungsstörungen bei Patienten mit Huntington-Krankheit zu entwickeln.
Als Methodik wurde die neu entwickelte computerunterstützte Analyse von
Hyperkinesien mit Hilfe der Graphimetrie eingesetzt. Mit Hilfe dieser TestMethode möchten wir eine Grundlage für einfache, alltagstaugliche
Verlaufskontrollen bei Huntington-Patienten schaffen. Ein weiteres Ziel dieser
Arbeit ist es, einen Beitrag zur Frühdiagnostik bei präsymptomatischen
Genträgern zu schaffen. Bislang ist der Krankheitsbeginn bei HuntingtonPatienten wenig untersucht.
10
1. 3. Fragestellungen
Hauptfragestellungen:
1. Lassen
sich
graphimetrisch
Huntington-Patienten
von
Kontrollpersonen unterscheiden?
2. Lässt sich mit Hilfe der Graphimetrie eine Kreuzvalidierung zur
bewährten Unified Huntington´s Disease Rating Scale (UHDRS)
herstellen und eine Stadieneinteilung der Huntington-Krankheit
vornehmen, bspw. in leicht-, mittel- und schwergradige Erkrankung?
Nebenfragestellungen:
3. Welche Figur ist für die graphimetrische Analyse von Hyperkinesien
besser geeignet, und welcher Zusammenhang besteht zwischen
dominanter und nichtdominanter Hand bei der graphimetrischen
Analyse.
4. Gibt es einen Zusammenhang zwischen den graphimetrischen
Untersuchungsergebnissen und dem Alter bzw. Erkrankungsdauer der
Patienten?
11
2. PROBANDEN, MATERIALIEN UND METHODEN
2. 1. PROBANDEN
2. 1. 1. Huntington-Patienten
Insgesamt wurden 54 Patienten mit genetisch gesicherter HuntingtonKrankheit, die sich in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung befanden in
diese Arbeit eingeschlossen, darunter 29 Frauen und 25 Männer. Das
mittlere Alter der Patienten betrug 48 Jahre (min. 24 bis max. 73 Jahre). Die
Erkrankungsdauer der Patienten lag im Durchschnitt bei 7,3 Jahren (min. 0
bis max. 18). Die pathologischen CAG-Repeat-Zahlen lagen zwischen 38
und 56, im Durchschnitt bei 44,6. Bei 8 Huntington-Patienten war es nicht
möglich, trotz bekannter Genmutation, die pathologischen CAG-Repeats
herauszufinden. Auf der anderen Seite konnte bei 4 Patienten, trotz
abnormer CAG-Repeat Verlängerung, keine positive Familienanamnese
erhoben werden, da der entsprechende Elterteil schon in jungen Jahren
verstorben war. Insgesamt waren unter den 54 Patienten 49 Rechts- und 5
Linkshänder (9%) vorzufinden.
Tab. 1: Angaben zu den Huntington-Patienten
Kriterien
Patientenkollektiv MW (min. – max.)
Geschlecht
25 M
Alter (in Jahre)
48,0 (min. 24 - max. 73)
CAG-Repeats
44,6 (min. 38 - max. 56)
Erkrankungsdauer (in Jahre)
7,3 (min. 0 - max. 18)
29 W
12
2. 1. 2. Kontrollpersonen
Insgesamt wurden 32 Kontrollpersonen in dieser Arbeit untersucht, darunter
jeweils 16 Frauen und 16 Männer. Das Durchschnittsalter der Kontrollgruppe
betrug 39,8 Jahre (min. 18 bis max. 73 Jahre). Unter den Kontrollpersonen
gab es 29 Rechts- und 3 Linkshänder (9 %).
Bei der Auswahl der Kontrollgruppe wurde streng darauf geachtet, dass bei
den Personen weder neurologische, noch psychiatrische Erkrankungen
vorlagen. Eine orientierend neurologische Untersuchung wurde zum
Ausschluss
von
neurologischen
Einschränkungen
durchgeführt.
Die
Einnahme von neurologischen und psychiatrischen Medikamenten war ein
Ausschlusskriterium.
2. 2. Materialien

Unified Huntington´s Disease Rating Scale (UHDRS)
- Motor Assessment - (Abb. 2 und 3)

Klemmbrett (DIN A4)

schwarzer Kugelschreiber

DIN A4 Graphimetrie-Vordrucke (120 g/qm) mit Spiralfigur (ø 15,5 cm);
(Abb. 4)

DIN A4 Graphimetrie-Vordrucke (120 g/qm) mit Kreisfigur (ø 13 cm);
(Abb. 5)

handelsüblicher PC

Scanner mit automatischem Stapeleinzug
(Hewlett-Packard, Typ: HP Scanjet 7400C)

Software: Visual Basic 6.0, MATLAB 6, SPSS (Version 11.51)
13
2. 3. Methoden
2. 3. 1. UHDRS
Die Unified Huntington´s Disease Rating Scale ist das Routineinstrument bei
der klinischen Beurteilung von Huntington-Patienten. Die UHDRS hat sich
zur Staging- und zur Verlaufskontrolle bei Huntington-Patienten bewährt
(Huntington Study Group, 1996). In 6 unterschiedlichen Subscores werden
die Patienten auf unterschiedlichen Teilbereichen analysiert (s. Tab. 2).
Tab. 2: Subscores der Unified Huntington´s Disease Rating Scale
Motor Assessment
Cognitive Assessment
Behavioral Assessment
Independence Scale
Functional Assessment
Total Functional Capacity
Im Motor Assessment werden nahezu alle motorischen Phänomene
untersucht (s. Abb. 2 und 3). Als erstes wurden die Patienten mit Hilfe des
Motor Assessments der UHDRS klinisch-neurologisch eingestuft. Hierbei
wurden alle wichtigen motorischen Defizite der Patienten mit Hilfe eines
Punktescores zugeordnet. Bei jeder Merkmalsuntersuchung können die
Patienten bei 5 Stufen mindestens 0 und maximal 4 Punkte erreichen. So
können die Patienten theoretisch bei 31 Items einen Punktewert zwischen 0
und 124 erreichen. Je höher dieser Wert, desto schlechter ist der
Bewegungsstatus des einzelnen Patienten. Es gibt einen eigenen Satz aus 7
Fragen zur Chorea, bei dem die Hyperkinesien an unterschiedlichen
Körperstellen und Extremitäten getrennt analysiert werden. Interessant für
die vorliegende Arbeit sind in erster Linie die Hyperkinesien an den oberen
Extremitäten (s. Abb. 3: rot-markiert).
14
Unified Huntington´s Disease Rating Scale (1999)
Motor Assessment
…..
Abb. 1: UHDRS (Motor Assessment), Seite 1/2
Abb. 2: UHDRS - Motor Assessment - (Seite1/2)
15
Abb. 3: UHDRS - Motor Assessment - (Seite2/2)
BOL:
bucco-oro-lingual,
RUE:
right-upper
extremity,
LUE:
left-upper
extremity, LLE: left-lower extremity, RLE: right-lower extremity
16
2. 3. 2. Graphimetrische Untersuchung
Als nächstes wurden die Patienten gebeten zügig ohne abzusetzen zwei
verschiedene Graphimetrie-Vordrucke einer abgebildeten Figur (Farbe:
hellblau)
im
Uhrzeigersinn
mit
einem
schwarzen
Kugelschreiber
nachzufahren. Zuerst wurde die dominante Hand und direkt im Anschluss die
nichtdominante Hand getestet. Es handelte sich bei den Figuren um einen
Kreis (ø 13 cm; s. Abb. 4) und eine Spirale mit fünf Windungen (ø 15,5 cm;
Abb. 5) auf einem DIN A 4-Bogen. Da die Linienführung bei einem Kreis wie
auch bei einer Spirale kontinuierlich und ohne Wendepunkte ist, eignen sich
diese beiden Figuren besonders gut um unwillkürliche Anteile in den
Zeichnungen der Probanden zu erkennen. Die Spirale musste einmal
nachgefahren werden, der Kreis zehnmal.
Die genaue Instruktion der Patienten war sehr wichtig, da sich die
Verständigung mit Ihnen nicht immer einfach gestaltete. Es wurde ebenso
darauf geachtet, dass die Patienten bei der Durchführung nicht abgelenkt
waren, weshalb ein ruhiger Ort ausgesucht wurde. Die graphimetrische
Untersuchung wurde in sitzender Position an einem ebenen Tisch mit guter
Beleuchtung durchgeführt. Auch ist es wichtig, die Graphimetrie-Vordrucke
vorher in ein Klemmbrett einzuspannen, damit sich das Blatt nicht während
der Durchführung faltet. Patienten mit Sehhilfe wurde gebeten vor der
Durchführung diese aufzusetzen.
17
Abb. 4: Graphimetrie-Vorlage: Spirale – Originalgröße:ø 15,5 cm
Einmal im Uhrzeigersinn zu zeichnen
18
Abb. 5 : Graphimetrie-Vorlage: Kreis – Originalgröße ø 13 cm
Zehnmal hintereinander im Uhrzeigersinn zu umfahren
19
2. 3. 3. Computerunterstützte Auswertung
Die
von
den
Huntington-Patienten
bzw.
Kontrollpersonen
erstellten
Graphimetrie-Zeichnungen wurden im Anschluss mit einem Scanner (HP
SCANJET 7400C) eingelesen (Auflösung: 200 dpi – schwarz/weiß) und als
Bitmap (BMP) – Dateien digitalisiert. Die so angefertigten Bilddateien
wurden mit einem speziell entwickelten Auswertungsprogramm auf Basis von
Visual Basic 6.0 und MATLAB 6 im Computer ausgewertet. Als Maß für die
Überbeweglichkeit wurden bei den Spiralen die Abweichungen von der
kontinuierlichen Spiralzeichnung ermittelt. Bei den Kreisen wurde als Maß für
die Überbeweglichkeit die mittlere Spurbreite der zehn übereinander
gezeichneten
Einzellinien
innerhalb
einer
Zeichnung
bestimmt.
Ein
gleichbleibender Versatz der Zeichnung von der Vorlage geht weder bei der
Spirale noch beim Kreis in das Ergebnis ein. Die Maßeinheit für die
gefundenen Abweichungen sind jeweils Millimeter.
20
Abb. 6 : Vergrößerung eines Abschnitts aus der graphimetrischen
Untersuchung einer Kreiszeichnung mit Darstellung der Spurbreite
2. 3. 4. Statistik
Zur statistischen Auswertung wurden folgende Methoden eingesetzt:
Für alle Vergleiche zwischen Kontrollen und Patienten wurde als prüfende
Statistik
der
Mann-Whitney-Test
Diskriminanzanalyse,
verwendet.
(einseitig-exakt),
Zusammenhänge
explorativ
zwischen
die
zwei
Parametern wurden durchwegs aufgrund der Verteilung der Daten und der
Anzahl der Patienten mittels nichtparametrischer Korrelation (SpearmanRho) analysiert. Korrelative Zusammenhänge zwischen Parametern (z. B.
Graphimetrie mit Alter) wurden mittels eines linearen Regressionsmodells
ausgewertet. Die Auflösung der Graphimetrie-Ergebnisse zwischen den
Ratings aus der UHDRS wurde mittels Kruskal-Wallis-Test ermittelt. Die
gesamte Analyse erfolgte mit SPSS 11.51.
21
3. ERGEBNISSE
Die graphimetrischen Abweichungen für die Kreis- und Spiralzeichnungen
bei Kontrollpersonen und Huntington-Patienten, jeweils für dominante und
nichtdominante Hand, sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Für alle Parameter
fanden sich signifikante Unterschiede zwischen Kontrollen und HD-Patienten
(p<0.0005) und innerhalb der beiden Gruppen signifikante Unterschiede
zwischen dominanter und nicht-dominanter Hand.
In Zusammenschau der beiden Figuren sind die Abweichungen der
Amplituden bei der Kreiszeichnung numerisch sehr viel höher als bei der
Spiralzeichnung.
Tab. 3: Darstellung der graphimetrischen Untersuchungsergebnisse bei
Kontrollpersonen
und
Huntington-Patienten
für
die
Kreis-
und
Spiralzeichnung, jeweils für beide Hände (alle Angaben in mm)
Figure
Controls (n=32)
HD-Patients (n=54)
mean
SD
mean
SD
Spiral,
non-dominant
1.88
0.37
4.54
1.76
Spiral,
dominant
1.45
0.32
3.52
2.08
Circle,
non-dominant
3.25
1.14
10.93
7.40
Circle,
dominant
2.56
0.82
8.55
6.16
22
Weiterhin ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen den Werten für
das klinische Rating mittels Motor Assessment der UHDRS (Bewertung der
Hyperkinesien der oberen Extremitäten) mit den jeweiligen Messwerten für
Spirale und Kreis, jeweils für dominante und nicht-dominante Hand (s. Tab.
4).
Tab. 4: Korrelation zwischen graphimetrischen Untersuchungsergebnissen
und dem Rating der Hyperkinesien der oberen Extremitäten mittels Motor
Assessment der UHDRS (für Spirale und Kreis nach Händigkeit gepaart)
HD-Patients
(n = 54)
Chorea dominant
hand
(UHDRS)
Chorea
non-dominant hand
(UHDRS)
Spiral dominant hand
correlation coefficient
0.47
significance
Spiral non-dominant
hand
< 0.0005
correlation coefficient
0.48
significance
Circle dominant hand
< 0.0005
correlation coefficient
0.41
significance
Circle non-dominant
hand
0.002
correlation coefficient
0.43
significance
0.001
Abb. 7 und 8 zeigen, dass es eine gute Korrelation zwischen dem klinischen
Rating der oberen Extremitäten mit Hilfe des Motor-Assessment der UHDRS
und den graphimetrischen Untersuchungsergebnissen gibt. HuntingtonPatienten,
die
im
klinischen
Rating
keine
hyperkinetische
Aktivität
(Punktescore = 0) hatten, lagen bei der graphimetrischen Analyse zwischen
23
den Ergebnissen der Kontrollgruppe und den Huntington-Patienten mit
niedrigen bis mittleren Rating-Werten.
Das Ergebnis der Auswertungen zeigt zudem für alle GraphimetrieParameter einen identischen, deutlichen Ceiling-Effekt (s. Abb. 7 und 8).
Abb. 7: Darstellung der graphimetrisch untersuchten Hyperkinesien bei der
Spiralzeichnung, gemäß Motor-Assessment der UHDRS der oberen
Extremitäten (Punktescore 0-4)
Abb. 8: Darstellung der graphimetrisch untersuchten Hyperkinesien bei der
Kreiszeichnung, gemäß Motor-Assessment der UHDRS der oberen
Extremitäten (Punktescore 0-4)
24
Tabelle 5 veranschaulicht die Unterschiede zwischen den beiden Figuren
Spirale und Kreis in Bezug auf das Motor Assessment der UHDRS (Chorea
der oberen Extremität; Punktescore: 0-4).
Tab.
5:
Vergleich
zwischen
Graphimetrie-Ergebnissen
und
Motor-
Assesssment der UHDRS (Chorea der oberen Extremität, Punktescore: 0-4)
der entsprechenden Handseite (Kruskal-Wallis Test, p-Werte)
Chorea left-upper extremity
Chorea right-upper extremity
Spiral left
Circle left
0.004
0.024
Spiral right
Circle right
0.026
0.110
In der Diskriminanz-Analyse auf Basis aller 4 Messwerte wurden 90.7 % aller
Personen richtig zugeordnet (alle Kontrollpersonen und 46 von 54 HDPatienten).
25
Abbildung 9 veranschaulicht die gute Korrelation zwischen beiden Händen
bei den graphimetrischen Untersuchungen für Spirale und Kreis. Hierbei wird
die relative Lage der graphimetrischen Amplituden für Huntington-Patienten
und Kontrollpersonen hervorgehoben.
Abb. 9: Korrelation der graphimetrischen Amplituden zwischen rechter und
linker Hand, jeweils für Spiral- und Kreiszeichnung bei Kontrollpersonen und
Huntington-Patienten
26
In der graphimetrischen Analyse zeigte sich eine signifikante Korrelation
zwischen der dominanten und nicht-dominanten Hand für die jeweilige Figur.
Bei dem Vergleich zwischen dominanter Hand und nichtdominanter Hand für
die Spiralzeichnung konnten wir einen Korrelationskoeffizienten von 0.68 (p <
0.0005) nachweisen.
nichtdominanter
Bei dem Vergleich zwischen dominanter und
Hand
für
die
Kreiszeichnung
zeigte
sich
ein
Korrelationskoeffizient von 0.93 (p < 0.0005).
Ferner veranschaulicht die graphimetrische Untersuchung eine signifikante
Korrelation zwischen beiden Figuren an sich. Bei dem Vergleich zwischen
der Spiral- und Kreiszeichnung für die dominante Hand ergab sich ein
Korrelationskoeffizient von 0.61 (p < 0.0005). Bei dem Vergleich zwischen
der Spiral- und Kreiszeichnung für die nichtdominante Hand betrug der
Korrelationskoeffizient 0.63 (p < 0.0005).
Für die gemessenen Graphimetrie-Werte der Spiralzeichnung fand sich keine
Altersabhängigkeit bei den Kontrollen. Für die Huntington-Patienten ergab
sich eine signifikante Altersabhängigkeit und ein Zusammenhang mit der
Erkrankungsdauer (s. Tab. 6).
Tab. 6: Abhängigkeit von Alter bzw. Erkrankungsdauer bzgl. Graphimetrie bei
der Spiralzeichnung (lineare Regression). Die Zahlen bedeuten die jeweilige
erklärte Varianz in Prozent und dem zugehörigen p-Wert in Klammern
Age
Duration of
Age at onset
symptoms
Controls
0 (0.69)
HD-Patients
8 % (0.022)
15 % (0.0025)
3 % (0.11)
27
Abb. 10: Beispiel für graphimetrische Untersuchung bei einer Kontrollperson;
Zeichnungen rechts: dominante Hand, Zeichnungen links: nichtdominante
Hand
28
Abb. 11: Beispiel für graphimetrische Untersuchungen bei einem Patienten
mit leichter Hyperkinesie der oberen Extremitäten; Zeichnungen rechts:
dominante Hand, Zeichnungen links: nichtdominante Hand
29
Abb. 12: Beispiel für graphimetrische Untersuchungen bei einem Patienten
mit mittelgradiger Hyperkinesie der oberen Extremitäten; Zeichnungen
rechts: dominante Hand, Zeichnungen links: nichtdominante Hand
30
Abb. 13: Beispiel für graphimetrische Untersuchungen bei einem Patienten
mit schwerer Hyperkinesie der oberen Extremitäten; Zeichnungen rechts:
dominante Hand, Zeichnungen links: nichtdominante Hand
31
4. DISKUSSION
Hyperkinesien sind unwillkürliche, unkontrollierte Überbewegungen, die zu
Beginn der Huntington-Krankheit eines der Hauptsymptome darstellen.
Insbesondere
die
Extremitäten
sind
von
diesen
überschießenden
Bewegungsstörungen betroffen.
Die von der Huntington Study Group im Jahre 1996 entwickelte und
mehrfach überarbeitete Unified Huntington´s Disease Rating Scale gilt bis
heute als das Routineinstrument bei der klinischen Beurteilung von
Huntington-Patienten. Im Motor-Assessment der UHDRS werden die
Patienten im Hinblick auf ihre motorischen Eigenschaften analysiert. Es gibt
einen eigenen Punkt unter Chorea, der die Hyperkinesien an Extremitäten,
Rumpf, Kopf, Gesichts-, Mund- und Zungenpartien bewertet. Insbesondere
zur Verlaufskontrolle von Huntington-Patienten ist die UHDRS eine sinnvolle
Methode (Siesling et al., 1998). Dennoch zeigt die UHDRS einige
Schwächen: Klempir et al. untersuchten konkret den klinischen Nutzen der
UHDRS. Diese Studie zeigte u. a., dass die UHDRS freiwillige, absichtliche
motorische Aktivitäten bei Huntington-Patienten nicht berücksichtigt (Klempir
et al., 2006). Die Anwendung der UHDRS ist zeitaufwendig und erfordert
einen erfahrenen Untersucher, der die klinischen Merkmale richtig zuordnet.
Bei ungenauer Einschätzung der Patienten können falsch hohe oder falsch
niedrige Punktwerte entstehen, die das klinische Bild des Patienten
verzerren. Mit 31 Merkmalen werden nahezu alle motorischen Eigenschaften
bei den Patienten analysiert. Dennoch ist das Auflösungsvermögen mit nur 5
Stufen (0-4) grob, sodass die klinische Abbildung der Patienten ungenau ist.
Einen
historischen
Überblick
zur
instrumentellen
Analyse
von
Bewegungsstörungen liefern Lanska et al.: Bereits in 19. Jahrhundert erfolgte
die Untersuchung von Bewegungsstörungen mit Hilfe von Dynamometern,
Dynamographen
und
unterschiedlichen
Tremor-Aufzeichnungsgeräten
(Lanska et al., 2001). Seit vielen Jahren wird mit verschiedenen Methoden
versucht, die motorischen Probleme speziell von Huntington-Patienten
32
objektiv
zu
quantifizieren.
Den
Schwerpunkt
auf
instrumentelle
Therapiekontrollen bei Huntington-Patienten legten bspw. Dixon et al. bereits
im Jahre 1952 (Dixon et al., 1952). Um die Bewegungsstörungen bei
Huntington-Patienten genauer zu analysieren und zu beurteilen, forschen
Wissenschaftler und Ärzte weiter an instrumentellen Test-Methoden, wie
beispielsweise
Ultraschalluntersuchungen
(Rott,
1986)
oder
Video-
metrietechniken (Reynolds et al., 1999).
Andere Ansätze und Methoden analysieren die konkreten Fähigkeiten von
Huntington-Patienten. Es gibt einige Studien, die als Schwerpunkt die
Greifbewegungen bei Huntington-Patienten analysieren. Bonfiglioli et al.
zeigen in ihrer Studie, dass bei Huntington-Patienten die Ausstreck- und
Greifbewegung der Hand beeinträchtigt ist. Huntington-Patienten benötigen
deutlich mehr Zeit als eine vergleichbare Kontrollgruppe (Bonfiglioli et al.,
1998). Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen Quinn et al. in ihrer Studie.
Huntington-Patienten wurden aufgefordert, Objekte mit unterschiedlichem
Gewicht zwischen Daumen und Zeigefinger zu greifen und in einem
bestimmten Abstand abzulegen. Huntington-Patienten haben im Vergleich zu
Kontrollpersonen
eine
stärker
gekrümmte
Greifbewegung,
wobei
unterschiedliche Griffstärken in Abhängigkeit von dem Gewicht zur
Anwendung kommen (Quinn et al., 2001). Reilmann et al. konnten in einer
dreijährigen Verlaufstudie zeigen, dass bei Huntington-Patienten die
Schwankungen der Greifkraft im Verlauf zunehmen (Reilmann et al., 2001).
Nach Schwarz et al. beruhen Schwächen beim Greifen von Gegenständen
mit unterschiedlichem Gewicht am ehesten auf sensomotorische Defizite bei
Huntington-Patienten
(Schwarz
et
al.,
2001).
Um
die
motorische
Überbewegung bei Huntington-Patienten zu quantifizieren, entwickelten
australische
Wissenschaftler
einen
Finger-Beuge
Test,
wobei
ein
vorgegebenes Ziel mit einer bestimmten Kraft erfasst werden sollte.
Huntington-Patienten zeigten eine deutlich höhere Überbewegung mit
Schwierigkeiten bei der Ziel-Erfassung als die vergleichbare Kontrollgruppe
(Georgiou-Karistianis et al., 2004). Bei der instrumentellen Beurteilung von
Huntington-Patienten untersuchten Michell et al. das Klopfen der Handfläche
auf einem ebenen Untergrund. Bei Huntington-Patienten sind die Pausen
33
zwischen den einzelnen Anschlägen länger. Sie erreichten ferner in einer
vorgegebenen Zeit von 30 Sekunden weniger Anschläge als ihre
Kontrollgruppe (Michell et al., 2008). Auch die Okulometrie, d. h. die Analyse
der Augenbewegungen, kann bei der klinischen Beurteilung von HuntingtonPatienten eine wichtige Rolle spielen. Ali et al. untersuchten mit einem
Infrarot-Okulometer bei Huntington-Patienten die Augenfolgebewegungen.
Heraus kam, dass bei Huntington-Patienten Früh-Sakkaden häufiger
auftreten.
Zudem
sind
die
Sakkaden
länger
andauernd
und
die
Schwankungen der Sakkaden signifikant häufiger (Ali et al., 2006).
Die beschriebenen instrumentellen Methoden erfolgten weitgehend unter
wissenschaftlichen Gesichtspunkten mit kleinen Gruppen und wurden bislang
nicht
zu
einem
routinemäßigen
Test
für
den
klinischen
Alltag
weiterentwickelt. Die meisten Methoden sind apparativ aufwendig und teuer,
und daher für einen Routineeinsatz nicht geeignet. Viele der bisher
eingesetzten Untersuchungen beschäftigten sich mit der Untersuchung des
einfachen
Zusammenhangs
der
Messparameter
mit
der
klinischen
Einschätzung (vorwiegend Korrelation, ohne weitere Anforderungen an das
Verständnis.) Trotz der gefundenen signifikanten Korrelationen, basiert in
vielen Fällen die Annahme, dass die Korrelation zwischen der Leistung des
Patienten
und
dem
Ausmaß
der
Hyperkinesien
einen
eindeutigen
Zusammenhang erfasst. Viele der Tests sind nicht symptom-, sondern
leistungsorientiert.
Laut Literatur gibt es bislang keine einzige Studie zur graphimetrischen
Analyse von Hyperkinesien bei Huntington-Patienten. Selbst der Begriff
Graphimetrie ist in der Literatur bislang weitgehend unbekannt. Dennoch gibt
es
in
der
Literatur
Ansätze
zur
graphimetrischen
Analyse
von
Bewegungsstörungen.
Die Spiralzeichnung ist ein bekanntes Verfahren zur quantitativen Erfassung
von Bewegungsstörungen: Rudzinska et al. konnten zeigen, dass das
Zeichnen einer archimedischen Spirale auf einer graphischen Digitaltafel mit
anschließender
automatischer
computerunterstützter
Auswertung
bei
34
Patienten mit essentiellem Tremor und idiopathischem Parkinson-Syndrom
eine sinnvolle Methode zur quantitativen Erfassung bei der Tremoranalyse
darstellt (Rudzinska et al., 2007). Auch Pullmann beschreibt in seiner Arbeit
die Spiralanalyse als effektive Methode zur Tremormessung. Das Zeichnen
einer Spirale auf eine Digitaltafel kann zur Erfassung von subtilen
motorischen Bewegungsstörungen sowie in der Frühdiagnostik und
zur
Therapiekontrolle eingesetzt werden (Pullman, 1998). Auch bei der
quantitativen Evaluation des Intentionstremors bei Patienten mit Multipler
Sklerose ist das Zeichnen einer Spirale bzw. eines Kreises auf einer
Digitaltafel mit anschließender Auswertung ein nützliches Werkzeug (Feys et
al., 2007).
Im Gegensatz zu der vorliegenden Arbeit, bei der die Spiral- und
Kreiszeichnungen auf einem Blatt Papier durchgeführt und im Anschluss
eingescannt wurden, ist in den bislang oben beschriebenen Arbeiten eine
aufwendige Apparatur notwendig. Die Zeichnungen werden auf einer
Digitaltafel angefertigt, die Daten direkt an einen Computer weitergegeben
und automatisch ausgewertet. Bei dieser Anwendung muss immer eine
Digital-Tafel und ein PC mit dem benötigten Auswertungsprogramm
vorhanden sein. Man ist somit unflexibler bei der Anwendung dieser
Methode. Vorteilhaft erscheint hingegen die schnellere und direkte Eingabe
der Daten zur Auswertung im Computer.
Ansätze
zur
graphimetrischen
Analyse
von
Hyperkinesien
bei
der
Huntington-Krankheit lieferten Phillips et al. mit ihren Studien. Phillips et al.
untersuchten die Handschrift von Huntington-Patienten. Hierbei konnte
veranschaulicht
werden,
dass
Hyperkinesien
geschmeidige
Bewegungsabläufe bei Huntington-Patienten während des Schreibvorgangs
beeinträchtigen. Ingesamt kommt es zusätzlich zu einer Makrographie, d. h.
einer unwillkürlichen Vergrößerung der Handschrift (Phillips et al., 1994). Um
aufeinanderfolgende
Bewegungsabläufe
bei
Huntington-Patienten
zu
untersuchen, führten ebenfalls Phillips et al. ein einfaches Experiment durch,
in dem sie Huntington-Patienten Buchstaben hintereinander schreiben
ließen. Dabei konnte veranschaulicht werden, dass es zu einer Verlängerung
35
der Dauer von Bewegungsabläufen kommt (Phillips et al., 1995). Carella et
al. untersuchten die Fähigkeit von Huntington-Patienten sowohl mit
geöffneten als auch mit verschlossenen Augen eine quadratische Figur zu
zeichnen. Huntington-Patienten benötigten im Allgemeinen mehr Zeit zur
Fertigstellung der Zeichnungen als eine vergleichbare Kontrollgruppe. Die
Figuren waren insgesamt größer und ungenauer als die Vorlage. Mit
verschlossenen Augen waren die Schwankungen der Bewegungen bei den
Patienten sehr viel größer. Die visuelle Kontrolle spielt bei HuntingtonPatienten eine größere Rolle als bei Kontrollpersonen (Carella et al., 2003).
Ein wichtiges Ziel dieser Doktorarbeit war es zu klären, ob die Graphimetrie
bei der Frühdiagnostik der Huntington-Krankheit im präsymptomatischen
Stadium bei Trägern mit der Huntingtin-Genmutation eingesetzt werden
kann. Bislang konnte man mit Hilfe der Magnetresonanztomographie
beweisen, dass das Gehirn bereits bei präsymptomatischen Genträgern
Veränderungen aufweist: Das Volumen des
Striatums und die weiße
Substanz sind vermindert, die Hirnrinde ist ausgeweitet (Paulsen et al.,
2006). Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Aylward et al. in ihren
Untersuchungen: Die Atrophie des Striatums beginnt viele Jahre, bevor sich
die Krankheit klinisch manifestiert (Aylward et al., 2004). Bislang ist jedoch
die Detektion des Krankheitsbeginns von präsymptomatischen Genträgern
schwierig. De Boo et al. fordern weitere Tests für die Frühdiagnostik bei
Genträgern. In ihrer Studie konnten drei erfahrene Neurologen anhand von
vorgespielten
Videos
nicht
adäquat
zwischen
präsymptomatischen
Genträgern und Kontrollpersonen unterscheiden (de Boo et al., 1998). Auch
Leblhuber erläutert in seiner Arbeit, dass es bislang keinen zuverlässigen,
alltagstauglichen Test zur Bestimmung von präsymptomatischen Genträgern
gibt (Leblhuber, 1993).
Mit dem entwickelten Zeichentest liegt eine sehr alltagsnahe Aufgabe vor, die
unter ganz gewöhnlichen Bedingungen nach Augenschein Hyperkinesien
erfasst. Die graphimetrische Analyse unterscheidet hochsignifikant zwischen
Kontrollpersonen und Huntington-Patienten. Insgesamt zeigt sich eine gute
Korrelation zur bewährten UHDRS bzgl. Bewertung der Hyperkinesien an
36
den oberen Extremitäten. Eine graphimetrische Stadieneinteilung in leicht-,
mittel-, und schwergradige Hyperkinesien ist möglich. Huntington-Patienten,
die im klinischen Rating keine hyperkinetische Aktivität der oberen
Extremitäten hatten, lagen bei der Graphimetrie zwischen den Ergebnissen
der Kontrollgruppe und den Huntington-Patienten mit niedrigen bis mittleren
Rating-Werten. Kritisch anzumerken ist, dass dies zum Teil auch auf RumpfHyperkinesien
oder
hyperkinetische
Aktivität
im
sonstigen
Körper
zurückzuführen sein könnte. Daher wurde zur Kontrolle die Auswertung noch
einmal für Patienten durchgeführt, die im Gesamt-Rating für Hyperkinesen in
allen Items den Wert 0 hatten. Auch für diese kleine Gruppe (n = 3)
bestätigte
sich
die
Zuordnung:
Auch
sie
lagen
zwischen
den
Kontrollpersonen und Patienten mit klinisch erfasster hyperkinetischer
Aktivität. Aufgrund der geringen Gruppengröße dieser Subgruppe ist eine
statistische Auswertung nicht möglich. Das Resultat der GraphimetrieAuswertungen
zeigt
zudem
für
alle
Graphimetrie-Parameter
einen
identischen, deutlichen Ceiling-Effekt, der dafür spricht, dass die beiden
Tests (Kreis, Spirale) für die Auflösung im Bereich Frühdiagnostik äquivalent
einsetzbar sind.
Im Prinzip können beide Zeichnungen für die graphimetrische Analyse von
Hyperkinesien gleichwertig eingesetzt werden. Insgesamt zeigt jedoch die
Spiralzeichnung eine bessere Auflösung der Hyperkinesien als die
Kreiszeichnung. Beide Handseiten bilden die Hyperkinesien gut ab. Für die
gemessenen Graphimetrie-Werte bei der Spiralzeichnung fand sich für
Huntington-Patienten
eine
signifikante
Altersabhängigkeit
und
ein
Zusammenhang mit der Erkrankungsdauer: Je höher das Alter und je länger
die Erkrankungsdauer der Patienten, desto höher die Amplituden bei den
graphimetrischen Untersuchungsergebnissen bei der Spirale.
Bei der Graphimetrie handelt es sich um eine praktisch bedeutsame und
interpretierbare Untersuchung nahe an den tatsächlichen motorischen
Symptomen der Huntington-Krankheit. Die Graphimetrie ist zudem ein
kostengünstiges und einfach zu handhabendes Werkzeug. Sie hat darüber
hinaus den Vorteil, dass es zum einen von Patienten zu Hause durchgeführt
37
werden kann und telemedizinisch via Fax oder Postversand auswertbar ist.
Dies stellt einen sehr wesentlichen Unterschied zu den bisher nur im Labor
entwickelten aufwendigen und teuren Methoden dar. Unter anderem wird die
Akzeptanz für die Anwendung im klinischen Alltag, z. B. in Arztpraxen und
klinischen Ambulanzen erhöht, da der Zeitaufwand und Personaleinsatz in
klaren Grenzen bleiben. Zum anderen entsteht eine völlig neue MessPhilosophie: Es stehen nun auch Messwerte aus dem Alltag des Patienten
zur
Verfügung,
die
häufigen
Wiederholungen
geben
Einblicke
in
Tagesschwankungen und zeitliche Verläufe. Entsprechend stehen bei dem
Einsatz der Methode in Therapiestudien mehr Daten und damit stabilere
Ergebnisse zur Verfügung.
Durch Veränderung der Auswertungsparameter bei den Bitmap-Bilddateien
lässt sich das Auflösungsvermögen in den Bereich verschieben, der von
größtem Interesse ist. In der vorliegenden Version haben wir unser
Augenmerk vorwiegend auf den Bereich gerichtet, der sowohl den Übergang
vom
Zustand
der
Risikoperson
zum
symptomatischen
Patienten
(Phänokonversion) auflöst, als auch eine Verlaufs- und Therapiekontrolle bis
hin zur mittleren Symptomausprägung ermöglicht.
Es ist zu erwarten, dass der prospektive Einsatz bei Risikopersonen neue
Informationen über den Beginn der Symptomatik liefern kann. Hierzu gehört
nicht nur eine genauere Festsetzung des Age-at-Onset, sondern auch die
Information, ob sich die Erkrankung eher stufenförmig, schleichendkontinuierlich oder sogar zunächst reversibel entwickelt.
38
5. ZUSAMMENFASSUNG
Bei Patienten mit der Huntington-Krankheit stellen Hyperkinesien eines der
Hauptsymptome in der Frühphase der Erkrankung dar. Bislang hat sich noch
keine objektive, einfache Methode zur Frühdiagnose und Verlaufskontrolle
der Erkrankung durchgesetzt. Mit unserer Graphimetrie-Methode möchten
wir einen alltagstauglichen, einfach zu handhabenden Test vorstellen, der die
Hyperkinesien erfasst.
Mit
Hilfe
der
Graphimetrie
und
der
anschließenden automatischen
computerunterstützten Auswertung untersuchten wir 54 Huntington-Patienten
und 32 Kontrollpersonen. Die Probanden wurden aufgefordert mit der
dominanten und nichtdominanten Hand eine Spiral- und Kreiszeichnung auf
einer Vorlage nachzuzeichnen. Nach Anfertigung der Zeichnungen wurde
diese eingescannt und mit Hilfe eines Auswertungsprogramms am Computer
analysiert.
Es zeigten sich hochsignifikante Unterschiede zwischen den GraphimetrieZeichnungen von Huntington-Patienten und Kontrollpersonen. Zudem zeigte
sich eine gute Korrelation zwischen dem klinischen Rating mit Hilfe des
Motor Assessment der Unified Huntington´s Disease Rating Scale und den
Messwerten für die Spiral- und Kreiszeichnung.
Die
Graphimetrie
stellt
im
Vergleich
zu
den
bislang
bekannten
instrumentellen Verfahren eine einfache und objektive Methode zur
Erfassung
von
Hyperkinesien
bei
der
Huntington-Krankheit
dar.
Insbesondere zur Frühdiagnose und Verlaufskontrolle bei HuntingtonPatienten steuert unsere neue Messmethode einen entscheidenden Beitrag
bei.
39
6. LITERATURVERZEICHNIS
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7. DANKSAGUNG
Als erstes möchte ich mich bei meinem Doktorvater Herrn Privatdozenten
Dr. med. Peter H. Kraus, Oberarzt der neurologischen Universitätsklinik des
St. Josef-Hospital Bochum, für die Überlassung des Themas und die
freundliche Unterstützung während der gesamten Phase der Doktorarbeit
bedanken. Trotz des Zeitmangels hat er sich stets bemüht mit seiner
hilfsbereiten und sympathischen Art mich in den schwierigen Phasen der
Doktorarbeit zu unterstützen.
Ein besonderer Dank gilt Herrn Dipl.-Ing. Arndt Hoffmann, der mir mit seiner
hilfsbereiten Art bei allen technischen Fragen zur Seite stand.
Bei Herrn Prof. Dr. med. R. Gold möchte ich mich bedanken, dass ich die
Arbeit
in
der
von
ihm
geleiteten
neurologischen
Universitätsklinik
durchführen konnte.
Dem Team der Station NR5: Vielen Dank für die gute Zusammenarbeit!
Vielen Dank an meine Frau Bincy, meine Familie und „Del Pedro“, die mich
in den kritischen Phasen meiner Doktorarbeit unterstützt und mir stets den
Rücken freigehalten haben.
Nicht zuletzt: Allen Patienten und Probanden, vielen Dank für die Teilnahme
an dieser Studie. Ohne deren Mitarbeit wäre diese Arbeit nicht zustande
gekommen.
8. LEBENSLAUF
Persönliche Daten
Name:
Sharmilan Thanendrarajan
Geburtsdatum:
27.10.1979
Geburtsort:
Tellippalai (Sri Lanka)
Familienstand:
verheiratet
mit Bincy Thanendrarajan, geb. Thankachan
Eltern:
Vater: Kandiah Thanendrarajan
Mutter: Chandravathana Thanendrarajan
Schulausbildung
1986-1989:
Hunsrück-Grundschule, West-Berlin
1989:
Hindu-Primary School, Jaffna (Sri Lanka)
1989-1990:
Oesterholz-Grundschule, Dortmund
1990-1999:
Helmholtz-Gymnasium, Dortmund
Abitur
Zivildienst
1999-2000:
Städtische Kliniken Dortmund,
Neurologische Klinik
Studium
2000-2006:
Studium der Humanmedizin,
Ruhr-Universität Bochum
Beruflicher Werdegang
Basisweiterbildung Innere Medizin
12/2006 - 01/2008:
Allgemeines Krankenhaus Hagen,
Medizinische Klinik
seit 03/2008:
Universitätsklinik Bonn,
Med. Klinik und Poliklinik III