Leitartikel als PDF öfnnen - GMP

LOGFILE Nr. 16/2012 – April 2012
EMA Entwurf zur
Prozessvalidierung
Autor: Thomas Peither
Am 13. April 2012 hat die EMA (European
Medicines Agency) den Entwurf der neuen
GMP-Richtlinie zur Prozessvalidierung
veröffentlicht.
Die Kommentierungsfrist für diese neue
GMP-Richtlinie endet am 31. Oktober
2012.
Die Richtlinie soll die Note for Guidance
on Process Validation ersetzen, die im
September 2001 in Kraft trat. In den letzten 10 Jahren wurden die ICH Richtlinien
Q8, Q9 und Q10 auf den Weg gebracht
und dadurch neue Interpretationen auch
von Behördenseite geprägt.
Die Veröffentlichung der Process Validation Guideline der FDA (US Food and Drug
Adminstration) im Januar 2011 hat einige
Prinzipien dieses neuen europäischen
Entwurfs bereits vorweg genommen.
Die kontinuierliche Prozessüberprüfung
(Continuous Process Verification, CPV)
wird, wie in der FDA Richtlinie, zusätzlich
zur bisherigen Validierungspraxis in die
Diskussion eingebracht. Die EMA betont,
dass mit dieser Richtlinie keine neuen Anforderungen aufgestellt werden sollen. Die
Behörde möchte damit aber aufzeigen,
welches Potential in neuen Vorgehensweisen steckt, die wissens- und risikobasierte Ansätze in einer effizienten Qualitätssicherung berücksichtigen.
„Continuous Process Verification (CPV)
has been introduced to cover an alternative approach to process validation based
on a continuous monitoring of manufacturing performance”.
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Die kontinuierliche Prozessüberprüfung
soll die bisherigen Validierungsansätze
also nicht ersetzen, sondern ergänzen.
Die Prozessvalidierung wird heute nicht
mehr als ein „einmaliges Ereignis“ betrachtet. Die EMA propagiert, wie die FDA,
den
Lebenszyklusansatz
(Life-CycleApproach), der die Produkt- und Prozessentwicklung, die Validierung der kommerziellen Herstellung und den Unterhalt/Instandhaltung der Prozesse in einem
beherrschten Status während der kommerziellen Herstellung hält.
Ziel ist es also die noch vielfach verbreiteten Gräben zwischen Entwicklung und
Herstellung aufzubrechen und die Kommunikation zwischen diesen beiden bedeutenden Know-how-Trägern zu verbessern.
Der Geltungsbereich dieser Richtlinie beschränkt sich auf Fertigarzneimittel und
nicht auf Wirkstoffe. Biologische Arzneimittel werden ausdrücklich erwähnt und können ggf. mit Veränderungen mit diesem
Konzept validiert werden. Besonders wird
erwähnt, dass die Richtlinie für die Erstellung von Zulassungsunterlagen geschrieben wurde, auch wenn sie für GMPInspektoren ebenso von Interesse sein
dürfte.
Traditionelle Prozessvalidierung
Es wird mehrfach betont, dass auch der
traditionelle
Prozessvalidierungsansatz
weiterhin angewendet werden darf. Aber
auch hier wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Anzahl der Validierungsbatches von der
¬ Variabilität des Prozesses,
¬ Komplexität des Prozesses
¬ Komplexität des Produktes
¬ Herstellungserfahrung
abhängig ist. Wurde in der bisherigen Note
for Guidance noch von 3 Validierungsbatches gesprochen, so wird im neuen Entwurf von mindestens 3 Validierungsstudien ausgegangen.
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„The number of batches (minimum of 3)
should be based on the variability of the
process, the complexity of the process/product and the experience of the
manufacturer”.
Die Diskussion der Batchgröße folgt wie
die Inhalte einer Validierungsstudie (die
wieder in einem Anhang zusammen gefasst sind) den Ausführungen in der bisherigen Note for Guidance.
Kontinuierliche Prozessüberprüfung
Um die kontinuierliche Prozessüberprüfung (CPV) anwenden zu können sollten
In-line oder At-line Überwachungen und
das zeitnahe Monitoring von Prozessparametern und Produktqualität realisiert sein.
Prozess-Qualitäts-Eigenschaften (Process
Quality Attributes) von eingesetzten Materialien und Komponenten, Inprozessmaterial und Endprodukt sollten aufgezeichnet
werden. Dies sollte die Verifizierung der
Eigenschaften, Kennwerte und Endzeitpunkt mit der Beurteilung der Trends der
kritischen Qualitätseigenschaften (Critical
Quality Attributes) und Prozesskennwerte
(Critical Process Parameter) beinhalten.
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„Continuous Process Verification can be
introduced at any time of the lifecycle of
the product: it can be used to design process validation protocols for the initial
commercial production, to re-validate
commercialised products as part of process changes or to support continual improvement throughout the remainder of
the lifecycle.“
Das Kapitel Scale-up wurde leicht korrigiert und für das Change Control wird auf
die EU Variations Guideline (2010/C17/01)
und Regulation (1234/2008/EC) verwiesen.
Ein neues Kapitel wurde eingefügt, das
den Aspekt von Standardprozessen bzw.
Nicht-Standardprozessen diskutiert. Denn
für Nicht-Standardprozesse müssen erweiterte Daten für die Zulassungsunterlagen
eingereicht werden, wenn die Validierung
nicht dem CPV-Ansatz folgt.
Ein kurzes Glossar, Literaturreferenz und
der schon aus der bisherigen Fassung
bekannte Anhang vervollständigt das Kapitel.
Fazit
„It is a science and risk-based real-time
approach to verify and demonstrate that a
process that operates within the predefined specified parameters consistently
produces material which meets all its Critical Quality Attributes (CQAs)and control
strategy requirements.“
Es wird in diesem Zusammenhang auch
auf PAT, NIR Spektroskopie und Multivariate SPC als „Enabler“ hingewiesen.
Doch wird auch aufgezeigt, dass CPV von
vielen anderen Faktoren abhängt:
¬ Entwicklungs- und Herstellungs-Knowhow ähnlicher Prozesse und Produkte
¬ Prozessverständnis
¬ Komplexität von Produkt und Prozess
¬ Automatisierungsgrad und Einsatz analytischer Technologien
¬ Robustheit des Prozesses und Herstellungsvergangenheit
Die EMA legt mit dem Entwurf ein Konzept
vor, das die bisherige Vorgehensweise
ungehindert zulässt. Dennoch beschreibt
sie mit der kontinuierlichen Prozessüberwachung (CPV) eine neue Methode, die
auch mit der FDA Richtlinie zur Prozessvalidierung vereinbar ist. Die beschriebene
Vorgehensweise ist eine zeitgemäße und
zukunftsorientierte Methode, um Prozessvalidierung effizient in ein Lebenszyklusmodell zu integrieren.
Aussicht
Bisher hat die Industrie das FDA Modell
sehr zögerlich betrachtet. Nun liegt die
Europäische Sichtweise vor und vielleicht
wird es nun für viele pharmazeutische
Hersteller leichter, einen neuen Ansatz
umzusetzen, der auch deutliche Effizienzsteigerungen verspricht. Man darf auf die
Kommentare zum Entwurf gespannt sein.
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Quellen:
1. EMA, Guideline on Process Validation,
Draft,EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/201
2-Rev1, April 2012
2. EMA, Note for Guidance on Process
Validation, CPMP/QWP/848/96,
EMEA/CVMP/598/99, March 2001
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3. FDA Guidance for Industry, Process
Validation: General Principles and Practices, January 2011
Autor:
Thomas Peither
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