Volltext - LaserZahnheilkunde

Photodynamische Therapie – ein aktuelles antimikrobielles Verfahren
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Photodynamische Therapie –
ein aktuelles antimikrobielles Verfahren
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Bernd W. Sigusch, Thomas Nietzsch, Frank Poppitz, Andrea Völpel
Schlüsselwörter
Photodynamische Therapie, PDT, antimikrobielle Therapie
Einleitung
Die zahnärztliche Therapie ist geprägt von antibakteriellen
und antiinfektiösen Maßnahmen. In den letzten Jahren versucht man die Effektivität der bisherigen konventionellen
Methoden durch neue adjuvante Verfahren zu steigern.
Der Laser allein hat zunächst neue Therapieoptionen eröffnet, allerdings noch nicht zu einer umfassenden Veränderung der Therapiemodalitäten in den verschiedenen
Fächern der Zahnerhaltung geführt.
Der potentiell stärkste Gegner des präventiven und therapeutischen Handelns des Zahnarztes ist der bakterielle
Biofilm, der aus einer Vielzahl verschiedener Bakterienarten
und extrazellulären Makromolekülen besteht und mit zunehmendem Reifegrad auch parodontal pathogene Spezies enthalten kann1,2. Die mechanische Entfernung dieses
Biofilms sowie gegebenenfalls die adjuvante Applikation
von Antiseptika oder in schweren Fällen auch von
Antibiotika stellen den bisherigen Goldstandard der Therapie bei entzündlichen Parodontalerkrankungen dar3–6.
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Bekannt ist aber auch, dass die Gabe antiseptischer oder
antibiotischer Medikamente mit der Zerstörung der oralen
Standortflora einhergehen kann. In diesem Zusammenhang ist besonders interessant, dass durch eine zu häufige
Antibiotikagabe, resistente Bakterienstämme erzeugt werden können7–11. Aus den genannten Gründen besteht aus
zahnärztlicher Sicht ein hohes Interesse an der Entwicklung
alternativer, antimikrobieller Strategien.
Die antimikrobielle Photodynamische Therapie (PDT),
ein Verfahren, das auf der Anwendung eines Lasers mit geringer Energiedichte und auf einem Photosensitizer abgestimmter Wellenlänge basiert, stellt eine neue Alternative
zu den herkömmlichen Behandlungsverfahren dar12–14.
Photodynamisches Therapieprinzip
Die PDT beruht auf der Bindung photoaktivierbarer Substanzen bzw. Photosensitizer an der bakteriellen Membran
und deren Aktivierung mit Licht geeigneter Wellenlänge,
vorzugsweise eines Lasers. Während dieses Vorganges ent7
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Substanzen liegen auch schon mikrobiologische Daten
stehen freie Radikale sowie Singulett-Sauerstoff, die eine
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parodontal pathogene Bakterien, auch unserer
toxische Wirkung auf die avisierten Targets, u. a. die Mikron t Arbeits- lten
22,33–35
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gruppe u. a. im Tierversuch, vor
.
organismen, ausüben können. Der Begriff der PDT wurde
Speziell diese Weiterentwicklung der Photosensitizer,
bereits im Jahre 1900 von Raab etabliert, nachdem er eraber auch die der Lichtquellen mit adäquater Wellenlänge
kannt hatte, dass die Interaktion des Farbstoffes Acridin mit
hat es möglich gemacht, dass der klinische Einsatz der PDT
sichtbarem Licht unter Vorhandensein von Sauerstoff zur
zur Behandlung der entzündlichen ParodontalerkrankunAbtötung von Paramezien führt15. Seit längerem ist auch
der Einsatz der PDT zur Elimination von Tumorzellen begen zukünftig eine größere Rolle spielen könnte. Unsere
16–21
kannt . Inzwischen konnte allerdings auch in verschieArbeitsgruppe hat in jüngster Zeit die Wirksamkeit der PDT
denen In vitro-Studien gezeigt werden, dass die Photoim Rahmen von verschiedenen In-vitro- und In-vivodynamische Therapie ihre spezielle toxische Wirkung auch
Untersuchungen nachweisen können24,36–38. Außerdem
14,22–25
auf die Bakterienzelle ausüben kann
. Eine wichtige
steht eine größere klinische Studie am Patienten kurz vor
Voraussetzung dafür ist, dass der entsprechende Photodem Abschluss.
sensitizer eine Selektivität für prokaryotische Zellen aufInzwischen befindet sich auch mit dem Verfahren der
weist. Schon in der jüngsten Vergangenheit haben einige
Firma Helbo ein erstes kommerziell erhältliches photodyAutoren über die Möglichkeit der letalen Photosensibilinamisches Therapieverfahren zur Behandlung von ent26,27
sierung von Bakterien in vitro und in vivo berichtet , anzündlichen Parodontalerkrankungen auf dem deutschen
Markt.
dere dagegen, dass speziell gramnegative BakterienDie Vorteile der PDT im Vergleich zu den konventionelspezies infolge der Beschaffenheit ihrer Zellumhüllung
len, antimikrobiellen Strategien liegen in der schnellen
gegenüber der PDT weitestgehend resistent sein sollen28,29.
antibakteriellen Wirksamkeit und in der Schonung der
Wilson28 berichtete allerdings bereits 1993 über die MögMikroflora in den nicht behandelten Körperregionen.
lichkeiten mit einem Thiazin-Photosensitizer grampositive
Durch den Einsatz von nur sehr niedriger Laserenergie werund gramnegative orale Bakterien zu supprimieren.
den die Zahnhart- und Weichgewebe geschont. Außerdem
Auf Titanplättchen angezüchtete Kulturen von Agregatiist eine Resistenzbildung der Bakterien gegenüber dem
bacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis
durch freie Radikale vermittelten Wirkmechanismus unund Prevotella intermedia konnten durch die Sensibilisierung mit Toluidinblau-O und die sich anschließende
wahrscheinlich39.
Applikation eines 905-nm-Diodenlasers eliminiert werden30. Dieses Vorgehen verursachte keine Schäden an der
Wirkmechanismus –
Titanoberfläche.
In jüngster Zeit versucht man, die Permeabilität der
Photosensitizer
gramnegativen Bakterienmembran gegenüber den Photosensitizern zu erhöhen. Dabei ist die Verwendung memFür das bessere Verständnis der Wirkungsweise der photobranaktiver Substanzen bzw. die Synthetisierung positiv
dynamischen Therapie bedürfen die Photosensitizer in
geladener Photosensitizer, die die Barrierefunktion der äuihrem chemischen Aufbau und ihrer Funktionsweise einer
ßeren Bakterienmembran beeinflussen bzw. an dieser dinäheren Erläuterung. Die sich hier anschließenden Aus31
rekt ankoppeln, besonders interessant .
führungen sollen erklären, wie die Photosensibilisatoren
Neben der Praktikabilität der Therapie ist die Selektivität
die Energie des einfallenden Lichtes aufnehmen, umwandes Photosensitizers ein entscheidendes Kriterium für den
deln und auf andere Moleküle weitergeben.
klinischen Nutzen der PDT. Mit selektiv an die pathogenen
Photosensitizer sind Stoffe, die die Energie des Lichtes
Bakterien bindenden Photosensitizern könnte möglicherbesonders effektiv in photochemische Reaktionen umwanweise die Effektivität der PDT noch erhöht werden. So stellt
deln können. Diese Moleküle besitzen meist zahlreiche
der Einsatz von Antikörper-Photosensitizer-Konjugaten
alternierende Kohlenstoffdoppelbindungen und somit
eine realistische Perspektive dar. Die Spezifität der Antiausgedehnte p-Elektronensysteme. Durch die Absorption
körper ist allerdings so hoch, dass die derzeit verfügbaren
der Photonen des Lichtes werden diese delokalisierten
Konjugate zu speziesspezifisch angreifen32. Die Suche nach
p-Elektronen in den Photosensitizermolekülen auf energieneuen Photosensitizern mit höherer Selektivität als das
reichere Umlaufbahnen, sogenannte Orbitale, um den
Toluidinblau-O bietet, ist aber erfolgversprechend. So
Atomkern angehoben. Das Atom geht dabei von dem
wurde inzwischen bei der Anwendung der PDT im Rahmen
Grundzustand (S0) in einen angeregten Singulett-Zustand
maligner Erkrankungen auf eine größere Vielfalt an poten(S1) über40. Die Bezeichnung Singulett-, Duplett- und
tiellen Photosensitizern zurückgegriffen. Zu einigen dieser
Triplett-Zustand gibt dabei die Zahl der OrientierungsGRUNDLAGEN
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lisatoren auf. Bei ihnen erfolgt der Elektronentransfer
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Triplett-Sauerstoff mit der Bildung von Superoxid-Anionen.
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Photosensitizer sind meist aromatische Moleküle,
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durch eine hohe Interkombinationsfähigkeit eine große
Anzahl von Triplett-Zuständen bilden können48. Diese
Fähigkeit hängt von den Halbwertszeiten der Singulettund Triplett-Zustände ab. Eine Halbwertszeit des TriplettZustandes über 500 ns ist für eine effektive photodynamische Reaktion günstig49.
Die angeregten Photosensitizer reagieren mit den
Molekülen in ihrer unmittelbaren Nachbarschaft. Der
Aktionsradius von Singulett-Sauerstoff ist aufgrund seiner
kurzen Halbwertszeit auf 0,02 μm beschränkt46. Diese
Halbwertszeit beträgt 10–9 s 50. Deshalb ist die biologische
Wirkung der Photosensitizer an ihre Lokalisation zum
Zeitpunkt ihrer Aktivierung gebunden. Um dabei eine
Schädigung der Zellen zu bewirken, muss ein Schwellenwert überschritten werden49. Wo die Photosensitizer sich
anreichern, hängt von ihren physikochemischen Parametern wie Lipophilie und Ionisation ab42. Diese variieren
zwischen den einzelnen Photosensitizern. Gesunde Zellen
sind gegenüber Radikalen und Singulett-Sauerstoff unempfindlicher als Tumorzellen. Die Ursache liegt in der verminderten Reparaturfähigkeit der Tumorzellen49.
Wichtig ist, an welchen Strukturen der Zelle die photochemischen Reaktionen bevorzugt ihre Wirkung entfalten.
Ihre Kenntnis ermöglicht eine Abschätzung der Effekte der
PDT auf die betroffenen Bausteine der Gewebe. Für die
photodynamische Therapie maligner Neoplasien sind
zahlreiche Angriffspunkte auf zellulärer Ebene identifiziert
worden. Dazu gehören die Membranen der Zellen aber
auch ihre Organellen wie Mitochondrien und Lysosomen,
die Mikrotubuli und der Zellkern. Beeinträchtigungen der
Mitochondrien aktivieren die Apoptose. Zellmembranschäden führen eher zur Nekrose46. Durch die undicht gewordenen Membranen sinken die intrazelluläre Adenosintriphosphat-Konzentration und der pH-Wert. Das hat eine
Freisetzung von Entzündungsmediatoren zur Folge, die
über Entzündungs- und Stoffwechselreaktionen sowie
Hypoxie die nekrotische Reaktion einleiten49. Auch ist eine
akut entzündliche Reaktion ohne anschließende Nekrose
möglich. Diese ist durch die Gabe von Cyclooxygenasehemmern unterdrückbar49. Durch Defekte am Mikrotubuliapparat wird die Teilung der Zellen in der Mitosephase angehalten. Schäden im Zellkern sind mit Mutationen
verbunden. Insgesamt sprechen die bisher vorliegenden
Daten dafür, dass die gesunde Zelle im Gewebeverbund
für die Radikalwirkung relativ unempfindlich ist, während
die Bakterien- und Tumorzelle als sensitiv eingeschätzt
wird.
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möglichkeiten der Elektronen in einem Magnetfeld an41.
Energetisch günstig ist dabei die Anregung im Absorptionsmaximum. Die Lage des Maximums wird durch die
chemische Struktur der Photosensitizer und der Wechselwirkung mit dem entsprechenden Lösungsmittel bestimmt. Sie reicht von 300 nm bei psoralen bis 700 nm bei
makrozyklischen Photosensitizern42.
Der durch die Absorption des Lichtes gebildete S1-Zustand ist mit einer Halbwertszeit von 10–9 s langlebig genug,
um mehrere Energie transformierende Prozesse auszulösen40. Fluoreszenz, innere Umwandlung, Interkombination
und monomolekulare chemische Reaktion konkurrieren miteinander43. In Abhängigkeit vom Molekülaufbau dominiert
der Vorgang mit der kürzesten Halbwertszeit. Unter Fluoreszenz versteht man die Abgabe der Energie in Form eines
Photons und Übergang in den S0-Grundzustand. Die isoenergetische innere Umwandlung (IC – internal conversion)
in einen hochangeregten Zustand S0, der durch Schwingungsrelaxion in den Grundzustand übergeht, gibt die
Energie in Form von Wärme ab. Die Interkombination (ISC
– intersystem crossing) ist ein isoenergetischer Übergang
mit Elektronen-Spinumkehr in einen schwingungsangeregten Triplett-Zustand.
Für bimolekulare chemische Reaktionen, also die Übertragung der Lichtenergie vom Photosensitizer auf andere
Moleküle, ist die Halbwertszeit des S1-Zustandes in der
Regel zu kurz. Der Übergang vom Triplett-Zustand in den
Grundzustand ist mit einer erneuten Spinumkehr verbunden, die nur relativ langsam möglich ist. Dies macht den
Triplett-Zustand langlebiger als den S1-Zustand43.
Phosphoreszenz (Abgabe eines Photons unter Spinumkehr), Interkombination in einen hochangeregten
S0-Zustand, verzögerte Fluoreszenz (Rückkehr in den
S1-Zustand) sowie chemische Reaktionen sind mögliche
Übergänge vom Triplett-Zustand in den Grundzustand S0.
Die längere Lebensdauer des Triplett-Zustandes ermöglicht auch bimolekulare Reaktionen43. Durch sie kann die
Energie des angeregten Photosensitizers auf andere
Moleküle weitergegeben werden.
Diese, für die biologische Wirkung der Photosensitizer
besonders wichtigen, photochemischen Reaktionen lassen sich in drei Typen einteilen42,44–47. Die Übertragung von
Elektronen auf Moleküle in der Umgebung bei Redoxreaktionen bildet den Typ I. Ein Beispiel dafür ist die Abspaltung von Wasserstoffionen mit der Bildung freier
Radikale. Die Energieübertragung auf molekularen Triplett-Sauerstoff (Grundzustand) mit der Bildung von hochreaktivem Singulett-Sauerstoff (angeregt) stellt den Typ II
dar.
Die photochemischen Reaktionen vom Typ III treten
eher bei im UV-Bereich absorbierenden Photosensibi-
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der Laserschutzklasse 4 zuzuordnen ist. Dieser Laserorgibt
Licht geeigneter Wellenlänge –
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seine Strahlung kontinuierlich, d. h. gestrichen
n t und nicht lten
Laser
essbeträgt
gepulst, ab. Seine maximale, abgegebene Leistung
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2 W +/– 10 %. Sie ist in Schritten von 0,01 oder 0,1 Watt
Um die Methodik zu komplettieren gehört neben dem gewählbar. Die im Laser erzeugte Strahlung wird dem Zieleigneten Photosensitizer für die Aktivierung auch eine entobjekt durch einen Lichtleiter zugeführt, der an seinem
sprechende Lichtquelle.
Ende mit einem Verteiler gekoppelt war. Lichtleiter und
Der alleinige Lasereinsatz aus parodontologischer bzw.
Verteiler sind als ein Produkt unter der Bezeichnung Frontal
konservierender Indikation ist nach wie vor auf relativ we51–53
Light Distributor Model FD1, bei der Firma Medlight S. A.,
. So werden CO2- oder
nige Indikationen beschränkt
Ecublens, Schweiz beziehbar. Dieser Verteiler am Ende der
Nd:YAG-Laser zur Inzision bei mukogingivalchirurgischen
Faser erzeugt einen Lichtkegel mit einem Öffnungswinkel
Eingriffen, z. B. bei der Frenulotomie und der Frenektomie,
von 34,7°. Der Durchmesser des Kegels wird vom Hersteller
zur Vorbereitung des Transplantatbettes für das freie
mit 7,6 mm bei einem Abstand von 10 mm angegeben. Die
Schleimhauttransplantat sowie zur Exzision pathologischer
Faser des FD1 ist 4 m lang, die Gleichförmigkeit des Strahls
Weichteilveränderungen eingesetzt. In jüngster Zeit erschwankt um 15 %. Faser und Verteiler sind für Wellenlänlangt allerdings der Waterlase der Firma Biolase Europe
gen zwischen 480 und 800 nm geeignet. Der Durchmesser
GmbH, ein Er,Cr:YSGG-Laser für verschiedene Indikader Faser beträgt 2 mm, ihr Kerndurchmesser 600 μm.
tionen, eine nicht zu unterschätzende Bedeutung. So eigAußerdem sind für den klinisch wissenschaftlichen
net sich speziell dieser Laser auch gut für abtragende und
Einsatz Geräte vom Typ Ceralas G2, S/N 0730-G der Fa.
modellierende Maßnahmen wie z. B. der externen GingiCeramOptec GmbH, Bonn, Deutschland, zu empfehlen.
vektomie, der Gingivoplastik, der Entfernung von Epuliden
Dabei handelte es sich um einen diodengepumpten Festoder der Entepithelisierung des parodontalen Lappens.
körperlaser (Laserschutzklasse 4), der in der Lage ist, Licht
Von Vorteil ist dabei die gute hämostatische Wirkung (eimit einer Wellenlänge von 532 nm zu erzeugen, die mit
gene Beobachtungen). Als vorteilhaft ist auch die weniger
dem Absorptionsmaximum der entsprechenden Photostarke Tiefenwirkung in das umgebende Gewebe und das
sensitizer übereinstimmen. Dieser Laser kann sowohl gefast völlige Fehlen der Koagulationsnekrose mit den nachpulst als auch gestrichen betrieben werden. In bisherigen
folgenden Wundheilungsstörungen, wie sie beim Nd:YAGwissenschaftlichen Untersuchungen unserer ArbeitsLaser vorkommt, zu bewerten, d. h. man kann von einer
gruppe wurde meist der gestrichene Modus verwendet.
deutlich besseren Steuerbarkeit durch den Waterlase
Die maximal erzeugbare Laserleistung liegt bei 2 W
sprechen. Zur Wurzeloberflächenbearbeitung sind der
+/– 10 %. Diese ist in Schrittweiten von 0,01 bzw. 0,1 Watt
Nd:YAG-Laser und andere derzeit auf dem Markt befindliregulierbar, wobei sich die niedrigste mögliche Einstellung
che Laser bisher nur unterstützend zu den konventionellen
bei 0,05 W befindet.
Maßnahmen einsetzbar51–54.
Es stellt sich insbesondere die Frage anhand aktueller
Untersuchungen, ob mit dem Lasereinsatz allein, wirklich
Schlussbemerkungen
ein ausreichender antimikrobieller Effekt erreicht wird.
Bisher fehlen dazu auch verlässliche Langzeitstudien.
Insgesamt kann eingeschätzt werden, dass die PDT als
Beobachtet man eine antimikrobielle Wirkung, dann liegt
Methodik in der Kopplung von Licht geeigneter Wellendiese meist unter der, die mit der PDT erzielt werden kann35.
Für umfangreiche wissenschaftlichen Untersuchungen
länge mit einem entsprechenden Photosensitizer eine
unserer Arbeitsgruppe kam ein CeralasTM PDT 665Innovation speziell im Kampf gegen bakterielle Biofilme
(Revision C)-Laser der Fa. CeramOptec GmbH, Bonn,
auf Oberflächen u. a. der Zahnhartgewebe darstellt. Dieses
Deutschland zum Einsatz. Dabei handelt es sich um einen
Verfahren kann sich zu einer echten Alternative zur bisheGaAs-Diodenlaser mit einer Wellenlänge von 665 nm
rigen Anwendung von Desinfektionsmitteln und Anti+/– 3 nm, der (nach Euronorm 60825-1:1994+A11:1996)
biotika entwickeln.
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An der alten Post 4
Malik Z, Hanania J, Nitzan Y: New trends in photobiology (Invited
07740 Jena
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Korrespondenzadresse:
PD Dr. Dr. Bernd W. Sigusch
Tel.: 03641 9 34581, Fax.: 03641 9 34582
E-Mail: [email protected]
Photodynamic Therapy – an Antimicrobial
Method of Current Interest
Key words: biofilms, antimicrobial photodynamic therapy,
photosensitizer, laser
Summary
Due to the great number of hard tissue surfaces, the oral
area is a preferred location of biofilms. It is known now that
mechanical methods alone are insufficient to remove oral
biofilms containing pathogenic bacterial species. It is further known that the adjuvant application of disinfectants
and antibiotics is not free from side effects. The antimicrobial photodynamic therapy (aPDT) opens up a possibility
to successfully suppress pathogenic species by the local application of a photosensitizer and laser light.
LaserZahnheilkunde 2008; 1/08: 7–12