Prolaktinome

Prolaktinome
Vortrag
Hypophysentag 2005
Dr. Thomas Eversmann
Kernspin-Tomografie: Makroadenom
Die großen Pfeile zeigen auf das Makro-Adenom,
die kleinen Pfeile zeigen auf die Arteria carotis bds.
Kernspin-Tomografie: Mikroadenom
Computerized tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) scans of a microadenoma. (b)
Coronal and
Seitliche Darstellung eines Mikroadenoms von ca. 10mm
Hyperprolaktinämie
• DD: PROLAKTINOM /
HYPERPROLAKTINAEMIE
• 1. Allgemeines: Prolaktinome sind die
häufigsten Hypophysentumoren
• Haupt-DD: funktionelle, medikamentöse oder
internistische Ursachen (s.u.)
• Jede Hyperprolaktinämie muss abgeklärt
werden !,
• - ev. erstes Zeichen eines Hypophysentumors.
• - PRL hemmt die Gonadotropinproduktion ⇒
Hypogonadismus, Osteoporose.
Hyperprolaktinämie: Ursachen (1)
• a) Physiologische Ursachen
– Schwangerschaft, Stillen, Stimulation der Mamillen
• b) Stress
– z.B. Herzinfarkt, Operation, Klinische Untersuchung
• c) Med. Krankheiten
– Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Hypothyreose
• d) Hypophysäre Ursachen
– Prolaktinom, Pseudoprolaktinom* Akromegalie/M.
Cushing
• e) Hypothalamische Ursachen
– Tumoren, St.n. Operationen, Bestrahlung,
• f) Läsionen
– Infarkt, M. Boeck, Tbc
Hyperprolaktinämie: Ursachen (2)
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•
g) Medikamente
Östrogene, Gestagene (z.B. Pille)
Opiate (z.B. Oxycodon), Methadon
Metoclopramid (Paspertin), Cimetidin
Antidepressiva (tricyclische) (Imipramin, Haldol)
Reserpin (Briserin), Methyldopa
Amphetamin, Phenothiazine,
• uva!!
Hyperprolaktinämie: Symptome (1)
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•
Leitsymptome:
Amenorrhoe, Oligomenorrhoe (Frau)
Erektile Dysfunktion (Impotenz) (Mann)
Infertilität (Frau / Mann)
Galaktorrhoe (bei Frauen in 30% d. Fälle /
selten beim Mann)
• Hirsutismus (Frau)
• Gynäkomastie (Mann)
Hyperprolaktinämie: Symptome (2)
• Weitere Symptome:
• Bei der Frau:
• Anovulation, Corpus luteum Insuffizienz,
Amenorrhoe (meist sekundär, = erworben), auch
primäre Amenorrhoe bei jungen Frauen
(fehlende Menarche), verzögerte Pubertät.
Oestrogenmangel, trockene Vaginalschleimhaut,
Dyspareunie, Abbau der Knochendichte,
Osteoporoserisiko bzw. manifeste Osteoporose.
• Beim Mann:
• Neben der erektilen Dysfunktion (Leitsymptom!),
Infertilität (p Spermatogenese, Oligospermie),
Osteoporose, klin. Bild des Hypogonadismus.
Hyperprolaktinämie: Labor
•
•
•
•
Labor-Screening:
basales Prolaktin (Normwert 4.1 - 18.4 µg/l)
Sammelprobe (in der täglichen Routine)
unter optimalen Bedingungen (falls möglich
0/30 Min.)
• Optimale Bedingungen: Morgens nüchtern,
Ausschluss von Stress, Mahlzeit, BrustUntersuchung, Gynäkolog. Untersuchung; ohne
PRL stimulierende Medikamente. - Falls möglich
PRL unter optimalen Bedingungen bestimmen;
falls dies nicht möglich ist, muss ein erhöhter
Wert später überprüft werden.
Hyperprolaktinämie: Labor
• Weitere Abklärung:
• Spezialärztliches Konsilium zum Ausschluss
anderer nicht autonomer Ursachen (s.u.);
falls PRL eindeutig normal : MRI (DD: Mikro/Makroadenome);
falls Hypophysenadenom bestätigt:
Abklärung der übrigen Hypophysenfunktionen.
Ophthalmologische Untersuchung (Gesichtsfeld
/ Octopus).
Hyperprolaktinämie: Therapie
• Therapie:
• Endokrinologisches Konsilium zur Abklärung
und Therapieplanung; interdisziplinärer
Approach.
• Medikamentös (Dopaminagonisten, z.B.
Dostinex, Pravidel, Norprolac)
• Selektive, transsphenoidale Adenomektomie
(Neurochirurgie)
• Bei grossen invasiven Tumoren nach Operation
externe Strahlentherapie (ev. GammeknifeBestrahlung).
Dopaminagonisten in der
Therapie der Hyperprolaktinämie
Bromocriptin
Quinagolid
Cabergolin
Spez.
Übliche Dosis
D1&D2
D2
D2
2,5-7,5 mg / Tag
75-300 µg / Tag
0,5-1 mg / Woche
HWZ
Applikation
5-7h
1-3 x tgl.
24h
1 x tgl.
79-115h 1-2 x wöch.
Makroprolaktinom
Vor Therapie
MR Adenom vor/nach 6 M.
Therapie, 64 J., männlich
8000
Cabergolin 2x0,5 mg / Wo.
6000
4000
Nach 6 Mon.
2000
0
0
100
Tage
200
Gesichtsfeld-Verbesserung mit BC
Die Gesichtsfelder (Goldmann, die dunkle Peripherie zeigt ein normales
Gesichtsfeld zum Vergleich) zeigen oben vor Beginn der Therapie eine
komplette bitemporale Hemianopsie, die nach 1 Jahr Therapie fast verschwunden ist, nach Absetzen der Therapie wieder, erneute Besserung
Therapieziele beim Prolaktinom
• Normalisierung der Prolaktinspiegel
• Reduktion der Tumorgröße
• Beseitigung klinischer Symptome
– Wiederherstellung eines regelmäßigen
Zyklus
– Beseitigung von Gesichtsfelddefekten
– Rückbildung einer HVL-Insuffizienz
Wirksamkeit von Dopaminagonisten
Vergleich von Cabergolin und Quinagolid
Randomisierte Cross-over-Studie an 24 Patienten
über 12 Wochen
Cabergolin
Quinagolid
1 mg / Wo.
75µg / Tag
Normalisierung von PRL
Klinisches Ansprechen
92%
75%
75%
75%
Giusti et al., J Endocrinol Invest 17:51 (1994)
Reduktion der Tumorgröße
unter Dopaminagonisten
n
Bromocriptin112
Pergolid
17
Quinagolid 104
Cabergolin 130
>50% 25-50% <25%
40,2%
58,8%
48,1%
25,4%
28,6%
11,8%
20,2%
46,9%
12,5%
5,9%
17,3%
6,9%
0%
18,7%
23,5%
14,4%
21,5%
Nach: Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am, 28:143 (1999)
Nebenwirkungen von Dopaminagonisten
bei Frauen mit Hyperprolaktinämie
Übelkeit
Erbrechen
Obstipation
Kopfschmerzen
Schwindel
Gastroint. Beschw.
Müdigkeit, Schwäche
Depression
Bromocriptin
Cabergolin
n=231
n=221
50%
10%
9%
29%
26%
20%
18%
2%
31%
4%
7%
30%
25%
15%
13%
3%
Webster et al., N Engl J Med 331:904 (1994)
Heilung von Prolaktinomen durch
Dopaminagonisten ?
• Meist Wiederanstieg der Prolaktinspiegel und auch
Zunahme der Tumorgröße nach Absetzen von
Bromocriptin
Bevan et al., Endocrine Reviews 13:220 (1992)
Van´t Verlaat et al., Clin Endocrinol 34:175 (1991)
Johnston et al., Lancet 2:187 (1984)
• Bei einzelnen Patienten mit kleinen Mikroadenomen
Langzeitheilungen möglich
Klibanski et al., N Engl J Med 324:822 (1991)
• Bei Patienten mit normalem PRL unter Therapie und
fehlendem Tumornachweis ist das Rezidivrisiko niedrig
und ein Absetzen ist möglich.
Colao et al., N Engl J Med 349:2023 (2003)
Hyperprolaktinämie: Abklärungs-Schema
Erhöhtes Prolaktin
Ausschluß sekundäre Hyperprolaktinämie
Kernspintomografie: Hinweis für ein Adenom
Klinisch symptomatisches Prolaktinom
Mikroadenom
Makroadenom
Therapie mit
Dopaminagonisten
DA-Intoleranz
Prolaktin-Kontrolle
DA-Wechsel
<20
Therapie
weiter
20-50
DiagnoseKontrolle
Dosiserhöhung
GesichtsfeldKontrolle
HP-Funktion
Therapie mit
Dopaminagonisten
MR-Kontrolle
Nach 4 Mon.
Adenom
kleiner
>50
OP-Indikation?
Adenom
nicht kleiner
PRL-Kontr.
Therapie
weiter, jhrl.
MR-Kontr.
Häufigkeit von klinisch manifesten
Adenomen
Adenom
Prolaktinom
Prävalenz
/100000
30-50
Inzidenz/
100000
2-5
Anteil (%)
55
Endokrin inaktiv
6-10
1
30
Akromegalie
5-7
<1
10
M. Cushing
1-3
<1
5
Thyreotropinom
1
<1
1
Gonadotropinom
1
<1
1
40-70
6-8
100
Alle Adenome
Häufigkeitsverteilung von
Hypophysenadenomen bei Frauen
11%
1%
2%
Prolaktinome
M. Cushing
17%
inaktive Adenome
50%
Nelson-Tumor
Akromegalie
TSH-om
19%
Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumors
J.Clin.Endocrinol 41,359.1994
Häufigkeitsverteilung von
Hypophysenadenomen bei Männern
1%
20%
26%
Prolaktinome
M. Cushing
7%
1%
inaktive Adenome
Nelson-Tumor
Akromegalie
TSH-om
45%
Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumors
J.Clin.Endocrinol 41,359.1994
Verhalten von Prolaktinomen
während der Schwangerschaft
Tumorgröße
VorTherapie
Patienten
(n)
Mikroadenom
Keine
376
Klinisch
relevante
Vergrößerung
5 (1,3%)
Makroadenom
Keine
86
20 (23,3%)
Makroadenom
OP o.
Radiation
71
2 (2,8%)
Molitch management of prolactinomas during pregnancy
J.Reprod.Med. 44,1121,1999
Porlaktin in der Schwangerschaft
Schwangerschaft
Mittelwert
Streuung
1. Trimenon
30
7-70
2. Trimenon
60
20-450
3. Trimenon
120
36-600
Geburtstermin
200
50-600