Studienprotokoll - Medizin I - Universitätsklinikum Würzburg

Gender- und Sex-spezifische Aspekte bei der chronischen Herzinsuffizienz
Eine Substudie von
Krankheitsmanifestation und Krankheitsmanagement bei chronischer Herzinsuffizienz
Eine randomisierte kontrollierte Follow-up Studie
Studienleiter
Biometrie / Koordination / Datenmanagement
Prof. C. E. Angermann
Koordinierungszentrum für Klinische Studien
Kardiologie
Leipzig (KKSL)
Medizinische Poliklinik der Universität
04317 Leipzig, Prager Str. 34
Würzburg
Klinikstrasse 6-8
97070 Würzburg
ALLGEMEINE INFORMATIONEN
Für Haupt- und Substudie verantwortliche Personen
Studienleitung:
Prof. Dr. C. E. Angermann, Kardiologie, Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070
Würzburg
Tel.: 0931-201 70450 Fax.: 0931-201 71244
Email: [email protected]
Prof. Dr. G. Ertl, Medizinische Klinik, Universitätsklinikum
Würzburg, Josef-Schneider-Strasse 2 ,
97080 Würzburg
Tel.: 0931-201 36300 Fax.: 0931-201 36075
Email: [email protected]
Studienkoordination:
Dr. S. Claudius, Dr. S. Frantz, Dr. S. Störk, Kardiologie,
Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg
Tel.: 0931-201 70880 Fax.: 0931-201 70380
Email: [email protected]
[email protected]
Datenmanagement:
M. Hanke, Kardiologie, Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg
Tel.: 0931-201 70880 Fax.: 0931-201 70380
Email: [email protected]
Biometrie:
Dr. G. Gelbrich, Dr. Ch. Prettin
Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig
(KKSL), Prager Str. 34, 04317 Leipzig
Tel.: 0341-97 25-713 / -710 Fax: 0341-97 25 629
E-mail: [email protected]
[email protected]
Förderer:
BMBF, Spitzenverbände der Ges. Krankenkassen
Universität Würzburg (für die INH-GS-Studie beantragt)
Gesamtstudiendauer:
Antragszeitraum:
INH-GS-Studie
2 Jahre
1 Jahr
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Protokoll-Synopse
Titel der Studie:
Gender- und Sex-spezifische Aspekte bei der chronischen
Herzinsuffizienz
Kurzbezeichnung:
INH-GS-Studie
Indikation:
Chronische Herzinsuffizienz bei Frauen und Männern
Primäres Ziel der Studie: Untersuchung der Effektivität und Effizienz eines umfassenden
Krankheitsmanagements,
bestehend
aus
internistischkardiologischer Betreuung sowie psychoedukativer Intervention
(Patientenschulung) zur Förderung von Selbstmanagement
und Empowerment
Erfassung Gender-spezifischer Aspekte der Lebensqualität bei
den Studienteilnehmern
Sekundäre Ziele:
Identifikation von Kovariaten des Outcomes.
Erfassung und Quantifizierung Sex- und Gender-spezifischer
Aspekte der Krankheitsmanifestation von Herzinsuffizienz bei
Frauen und Männern, des ätiologischen Spektrums, des Risikoprofils und der Komorbiditäten (insbesondere COPD) sowie
der diagnostischen und der therapeutischen Versorgung und
des Ressourcenverbrauchs.
Analyse des Zusammenhangs zwischen der hormonellen Situation und dem Verlauf der Herzinsuffizienz (Renin-AngiotensinAldosteron-System, männliche und weibliche Sexualsteroide,
Kortikosteroide)
Studiendesign:
Zweiarmig, parallel, randomisiert, offen, multizentrisch
Studienpopulation:
Frauen und Männer mit chronischer Herzinsuffizienz (symptomatisch, linksventrikuläre EF ≤40%; Fähigkeit/Möglichkeit zur
Teilnahme an einer Telefonintervention vorhanden
Patientenzahl:
700 (zwei Studienarme mit je 350 Patienten pro Arm)
Intervention:
Intensivierte, für Männer und Frauen einheitliche Patientenbetreuung im Vergleich zu „Usual Care“, gekennzeichnet durch
a) Telefonisches Monitoring patientenbezogener Symptome
nach einem prädefinierten Algorithmus abhängig vom
Schweregrad der Herzinsuffizienz
b) Praktische und telefonische patientenzentrierte Schulung
bezüglich typischer Krankheitsmanifestationen und Begleitprobleme bei chronischer Herzinsuffizienz, z.B. Symptome, Medikation, Ernährung, psychische Dimensionen
Primärer Endpunkt:
Effekt der Intervention auf
a) Tod oder Hospitalisierung jeder Ursache (kombinierter Endpunkt) bei Frauen vs. Männern
b) Lebensqualität bei Frauen vs. Männern
Sekundäre Endpunkte:
Komponenten des kombinierten primären Endpunkts einzeln;
kardiovaskulärer Tod; Hospitalisierung aus kardiovaskulärer
INH-GS-Studie
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Indikation; bei Frauen vs. Männern
Gender- bzw. Sex-abhängige Aspekte der Krankheitsmanifestation von Herzinsuffizienz, des Risikoprofils, der Komorbiditäten (insbes. COPD), des ätiologischen Spektrums, sowie der
diagnostischen und therapeutischen Versorgung und des Ressourcenverbrauchs.
Zusammenhang zwischen der hormonellen Situation und dem
Verlauf der Herzinsuffizienz (Renin-Angiotensin-AldosteronSystem, männliche und weibliche Sexualsteroide, Kortikosteroide), Prozentsatz Guideline-konform therapierter Patienten;
Kostenanalyse
Biometrie:
Der primäre Endpunkt Tod oder Hospitalisierung wird durch
eine Time-to-event-Analyse (Kaplan-Meier) für Männer und
Frauen getrennt ausgewertet. Die Analyse des Effekts der
Intervention auf die Lebensqualität erfolgt durch Vergleich der
Ergebnisse bei Männern und Frauen und in den beiden Studienarmen.
Zeitplan:
Patientenbezogen: Telefonintervention 6 (12) Monate;
Studienbezogen: Beginn 12/2003, Rekrutierungsdauer 24 Monate; voraussichtlicher Abschluss der Rekrutierung 1210/2005.
INH-GS-Studie
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H e rz in s u ffiz ie n z -
P a tie n t e n
Randomisierung
E lig ib le
(1:1)
Flow Chart
Usual
C a re
T e le fo n -S c h u lu n g
p lu s
N e tz w e rk - C a r e
Die 1:1 Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Geschlecht, so dass in den beiden
Armen Frauen und Männer proportional verteilt sind.
INH-GS-Studie
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1 RATIONALE UND FRAGESTELLUNG
1.1 Hintergrund
Aufgrund demographischer und medizi-
80
nisch- sozialer Prozesse ist die Herzinsuffi-
70
1.1.1
Krankenhausfälle pro 10,000 Versicherte
2001
2000
1999
1997
1996
1995
1994
1993
0
Charakter führen zu einer überragenden
1992
10
1991
nehmende Häufigkeit und der chronische
20
1999
lich zunehmen (siehe Abbildung) . Die zu-
30
1997
1
1996
rungstage und Mortalität weltweit kontinuier-
Nationale AOK Daten 1991 - 2001
40
1995
Hospitalisie-
Neue Länder
1994
Prävalenz,
1.1.2
1993
Inzidenz,
Alte Länder
50
1992
die
60
1991
zienz die kardiovaskuläre Erkrankung, für
Fälle pro 10,000 / Jahr
BRD
Jahr
sozioökonomischen Bedeutung dieser Er-
Männer
Frauen
krankung. Die mit einer Herzinsuffizienz
einhergehenden Einschränkungen im Alltagsleben führen zu massiven Beeinträchtigungen
der Lebensqualität der Betroffenen
2-4
. Der Verlauf ist ohne ausreichende Therapie demjeni-
gen häufiger Krebsarten vergleichbar bzw. noch ungünstiger 5. Die Herzinsuffizienz ist insbesondere eine Erkrankung des Alters (Gesundheitsforschung/Infratest 1993). Die überwiegende Mehrheit der Älteren in der BRD ist weiblich; von den über 65-Jährigen sind ca. zwei
Drittel Frauen, ihr Anteil an den über 80-Jährigen beträgt sogar fast drei Viertel (Informationssystem der Gesundheitsberichterstattung des Bundes (GBE). Allerdings, gibt es zu Geschlechtsunterschieden bei der Krankheitsmanifestation und Gender-spezifischen Aspekten
von Risikoprofil und Krankheitmechanismen (inklusive der hormonellen Situation) bisher im
Gegensatz zu anderen Erkrankungen nur wenige systematische und prospektive Daten. Um
ein optimales und effizientes Management zu erzielen, sind jedoch eine dem geschlechtsspezifischem Profil angepasste Diagnostik und Therapie erforderlich.
1.2 Geschlechtsspezifisches Risikoprofil und Komorbidität (insbesondere COPD)
Das Profil der Risikofaktoren für Herzinsuffizienz ist geschlechtsspezifisch unterschiedlich.
Während Männer beispielsweise ein erhöhtes Risiko für die koronare Herzkrankheit einschließlich Myokardinfarkt mit resultierender Herzinsuffizienz haben, werden Frauen häufiger
als Männer durch nicht- ischämische Erkrankungen wie arteriellem Hypertonus herzinsuffizient
6-9,10, 11
. Frauen haben vergleichsweise seltener eine nichtischämische nichthypertensi-
ve Kardiomyopathie, jedoch häufiger als Männer eine hypertensive Herzinsuffizienz mit einer
INH-GS-Studie
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konzentrischen Hypertrophie und überwiegend diastolischer LV- Funktionsstörung
9, 12
. Wei-
terhin gibt es Hinweise darauf, dass Frauen häufiger einen Diabetes mellitus, eine Hypercholesterinämie und eine periphere arterielle Verschlußkrankheit entwickeln 6. Diabetes bei
Frauen erwies sich als schwerwiegenderer Risikofaktor für die Herzinsuffizienz als bei Männern
13
. Außerdem zeigte sich bei ihnen im Gegensatz zu Männern das Vorhandensein von
Vorhofflimmern als negativer Prädiktor für das Langzeitüberleben
14
. Männer hingegen rau-
chen häufiger, bei ihnen scheinen - im Gegensatz zu Frauen - die QRS- Dauer im EKG und
der Body- Mass- Index unabhängige Prädiktoren für das Überleben zu sein 14. Männer haben
bei ischämischer Herzerkrankung häufiger schwere ventrikuläre Arrhythmien, 9. Die Trigger
für den plötzlichen Herztod scheinen sich ebenfalls zwischen den Geschlechtern zu unterscheiden. 15, 16.
Im vorliegenden Antrag soll besonderes Augenmerk auf die Rolle der COPD als potenziell
geschlechtsabhängiger Risikofaktor gerichtet werden. Zur Komorbidität von Herzinsuffizienz
und chronischen pulmonalen Erkrankungen liegen bisher kaum Daten vor. Dies ist um so
erstaunlicher, als zumindest ein wichtiger Risikofaktor, das inhalative Zigarettenrauchen,
nicht nur chronisch-obstuktive Atemwegserkrankungen (COPD) hervorruft, sondern auch zur
Pathogenese der koronaren Herzerkrankung und der ischämischen Herzinsuffizienz entscheidend beiträgt. Zudem überlappen sich die Symptome beider Erkrankungen in der Akutsituation. Eine klare Differenzierung pulmonaler von kardial bedingter Dyspnoe in der Notfallsituation ist nicht immer einfach und wird erst durch die Bestimmung von BNP erleichtert
17
.
Somit ist eine beträchtliche Überschneidung beider Krankheitsentitäten anzunehmen. Für
Deutschland gehen epidemiologische Schätzungen von 2 Millionen Patienten mit gleichzeitiger Herzinsuffizienz und COPD aus; die Prävalenz der COPD bei Frauen steigt mit zunehmenden Nikotinabusus
18,19,20
Rauchen 2-3 mal höher
. Sie ist jedoch bei Männern nach wie vor in Abhängigkeit vom
19
. Dass die COPD- Komorbidität von Bedeutung für die Prognose
ist, zeigen eine Reihe von Untersuchungen. Bei Vorliegen einer COPD ist die 5-JahresÜberlebensrate von Patienten mit Herzinfarkt signifikant schlechter (57 vs. 43 %). Patienten
mit COPD werden im Rahmen eines Infarkts häufiger herzinsuffizient (66 vs. 52 %)
21
. Bei
COPD steigt die 30-Tage-Mortalität wegen Herzinsuffizienz hospitalisierter Patienten signifikant an. Bei über 65-Jährigen, der Mehrheit von Patienten mit Herzinsuffizienz, haben 33 %
eine COPD als Komorbidität
22
. Auch bezüglich der Therapie wird die Identifikation einer
koexistenten COPD bedeutsam: ß2-Agonisten, wichtige Medikamente in der Therapie der
COPD, führen möglicherweise zu einem signifikant erhöhten Risiko von Patienten mit Herzinsuffizienz, am plötzlichen Herztod oder Myokardinfarkt zu versterben
23
. Prospektive Stu-
dien zur Therapie beider Erkrankungen bei Koexistenz fehlen jedoch völlig. Die COPD ist
zudem eine wahrscheinlich erheblich unterdiagnostizierte Erkrankung. Dafür gibt es eine
INH-GS-Studie
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Reihe von Ursachen: schleichender Beginn mit über Jahre andauerndem Progress, Fehldiagnosen als kardiale Erkrankung, problematische und uneinheitliche Diagnosekriterien,
mangelndes Problembewusstsein und Wissen der versorgenden Ärzte
19,24
. Besonders zum
Tragen kommt dieses Problem bei Frauen. Zum einen wird bei ihnen die Diagnose häufig
nicht erwartet trotz eindeutiger Symptomatik (diagnostic gender bias)
24,20
zum anderen gibt
es Hinweise, dass Frauen besonders empfänglich sind für eine schnelle und schwere Entwicklung einer COPD
25,20
. Wie sich dieser Nachteil von Frauen auf die Komorbidität von
Herzinsuffizienz und COPD auswirkt, ist unbekannt, aber als bedeutsam anzunehmen und
soll im Rahmen der Substudie untersucht werden.
1.3 Bedeutung des geschlechtsspezifischen Risikoprofils hinsichtlich Patientenmanagement, Mortalität und Behandlungskosten
Die verschiedenen Formen und Ursachen der Herzinsuffizienz einschließlich Begleitkrankheiten haben Einfluss auf Behandlungskonzept, Überleben und Behandlungskosten. Frauen,
die aufgrund einer Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden, erfahren nach Adjustierung
der Komorbidität und Risikofaktoren eine geringere Verbesserung ihres Gesundheitszustandes als Männer
26
. Sie empfinden auch die
Qualität ihrer Versorgung als schlechter
verglichen mit männlichen Patienten
Jährliche Krankenhausfälle in Deutschland:
Hauptdiagnose Herzinsuffizienz
Statistisches Bundesamt
26
.
ICD-9: 428
Gender wurde als unabhängiger Prädiktor
150000
für
130000
die
Krankenhaus-Mortalität,
Hospitalisierungsdauer
-kosten
110000
Herzin-
90000
suffizienz haben überwiegend ein etwas
70000
charakterisiert
9
.
und
Frauen
mit
ICD-10: I50
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2001
besseres Überleben als Männer. Hieraus
und aus der demographischen Situation
Männer
Frauen
ergibt sich eine proportional häufigere Inanspruchnahme medizinischer Leistungen im Zusammenhang mit der Herzinsuffizienz bei Frauen. So ist im Bundesgebiet der Frauenanteil
bei den aus dem Krankenhaus entlassenen vollstationären Patienten mit Herzinsuffizienz je
100.000 Einwohner deutlich höher als bei Männern (siehe Abbildung).
Aber nicht nur Inzidenz und Prävalenz sind geschlechtsabhängig unterschiedlich, sondern
auch die Behandlungsstrategien. So zeigen Ergebnisse des EuroHeart- Surveys, dass Frauen weniger häufig mit Betablockern, ACE- Hemmern und Aldosteronantagonisten (Spironolacton) versorgt sind als Männer
27
. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse randomisierter
Studien zu multidisziplinären Disease Management Programmen bei Herzinsuffizienz legt
INH-GS-Studie
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nahe, dass durch spezielle Managementprogramme die Versorgungsqualität verbessert und
Krankenhausaufnahmen und Kosten vermindert werden können
der Mortalität
28
mit einer Verminderung
29
. Gender-Aspekte finden bei diesen Analysen bisher keine Berücksichtigung.
Angesichts der hohen Prävalenz und Inzidenz des Herzinsuffizienzsyndroms v.a. bei Frauen,
der Notwendigkeit einer Verbesserung des Krankheitsmanagements und des möglicherweise vorhandenen Kostenreduktionspotentials ist die Entwicklung und Evaluierung eines multidisziplinären, umfassenden, schwerpunktmäßig ambulanten Krankheitsmanagements, dringend wünschenswert.
Das im hier vorliegenden Projekt getestete Programm könnte bei nachgewiesener Effektivität
und Effizienz (günstige Kosten-Nutzen-Relation) Modellcharakter und Potential für eine Implementierung in die Routineversorgung besitzen. Die vorgeschlagene Substudie wird ermöglichen, auch genderspezifische Bedürfnisse und Notwendigkeiten in die Planung einzubeziehen.
1.5 Geschlechtsspezifische Hormonregulation bei Patienten mit
chronischer Herzinsuffizienz
1.4.1 Renin-Angiotensin-Aldosteron System
In den letzten Jahren hat sich die überragende Rolle des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems (RAAS) in der Pathogenese der Herzinsuffizienz herauskristallisiert. Dies kommt
nicht zuletzt auch darin zum Ausdruck, dass sowohl Angiotensin-Converting-Enzym- (ACE)
Blocker als auch Angiotensin- und Aldosteron-Antagonisten zur Standardtherapie der Herzinsuffizienz gehören. Jüngste Daten beschäftigen sich v.a. mit dem Serum-Aldosteron. Aldosteronrezeptoren sind auf Myozyten exprimiert
31
. Sowohl experimentell
zen gebildet
32
30
und Aldosteron wird selbst lokal im Her-
als auch in großen klinischen Studien
33
führt die
Therapie mit Aldosteronantagonisten zu einer positiven Beeinflussung des linksventrikulären
Remodelings bei Herzinsuffizienz. Interessanterweise führen aber auch schon erhöhte Serum-Spiegel von Aldosteron beim primären Hyperaldosteronismus zu Herzhypertrophie, die
nach Behandlung mit einem Aldosteron-Antagonisten reversibel ist. In einer Kohorte aus der
Framingham-Studie fand sich außerdem bei Frauen, aber nicht bei Männern eine Abhängigkeit von Aldosteronkonzentration und echokardiographisch bestimmter linksventrikulärer Hypertrophie
34
. Daten, die Mortalität/NYHA Klasse/etc. mit geschlechtsspezifischen Aldoste-
ronwerten beschreiben, liegen noch nicht vor und sollen mit dieser Untersuchung erhoben
werden.
INH-GS-Studie
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1.4.2 Männliche Sexualsteroide und Herzinsuffizienz
Über den Einfluss von männlichen Sexualsteroiden auf den Verlauf einer Herzinsuffizienz ist
im Gegensatz zu weiblichen Sexualsteroiden wenig bekannt und die Daten sind nicht konsistent. Auf der einen Seite sind altersadjustierte Morbidität und Mortalität durch einen koronare Herzerkrankung bei prämenopausalen Frauen niedriger als bei postmenopausalen Frauen
oder Männern
35
. Eine mögliche Erklärung hierfür ist der negative Einfluss von Testosteron
auf die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung und das linksventrikuläre Remodeling.
Auf der anderen Seite, wie kürzlich in einer Übersichtsarbeit von Wu zusammengestellt
36
,
fanden Querschnittsstudien keine Assoziation von Testosteronspiegeln und KHK bei Männern. Zudem haben Kastraten keinen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität bei Vergleich mit einer entsprechenden nicht kastrierten Kontrollgruppe 37. Somit besteht für Männer
keine klare Assoziation zwischen Serumtestosteron und kardiovaskulärer Mortalität. Bei
Frauen hingegen gibt es einige Studien, die auf einen negativen Einfluss von Testosteron
hinweisen
36
. Dies wird akzentuiert durch die Erkenntnis, dass das Syndrom der polyzysti-
schen Ovarien, das ja durch eine Hyperandrogenämie gekennzeichnet ist, mit einem erhöhten kardiovaskulären Mortalitätsrisiko assoziiert ist. Experimentelle Daten weisen in dieselbe
Richtung: So fanden wir bei männlichen Ratten nach Myokardinfarkt, einem experimentellen
Modell der Herzinsuffizienz, keine negativen Effekte supraphysiologischer Testosteronsubstitution
38
, wohl aber bei weiblichen Ratten (S. Frantz, unveröffentlichte Daten). Über ge-
schlechtsspezifische Testosteronspiegel in der chronischen Herzinsuffizienz liegen bisher
ebenfalls noch keine Daten vor.
1.4.3 Glukokortikosteroide und Herzinsuffizienz
Die Datenlage zu Glukokortikoiden in der Herzinsuffizienz ist sehr dünn. Eine kausale Rolle
wird durch eine verstärkte linksventrikuläre Hypertrophie bei Patienten mit Cushing Syndrom
nahe gelegt, die ja an einem Glukokortikoidexzess leiden
39
. Ferner korreliert bei Patienten
mit einem arteriellen Hypertonus die linksventrikuläre Masse mit dem 24-Stunden-Urin Kortisolspiegel unabhängig vom Hypertonus
Aldosteron Einfluss zu nehmen
40
. Kortisol scheint zudem auf die Regulation von
41
. Vereinzelte Berichte erbrachten auch eine Korrelation des
Cortisolspiegels mit dem NYHA- Stadium
42
. Leider ist aber das Design der Steroide betref-
fenden Studien in der Herzinsuffizienz suboptimal und lässt insbesondere die Tagesrhythmik
der Steroide und die geschlechtsspezifischen Unterschiede außer Acht. Der therapeutische
Einsatz von Hochdosis-Steroiden bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird heute praktisch
nicht mehr diskutiert, einmal, da eine Anzahl von Fallberichten über Rupturen linksventrikulärer Aneurysmen nach Myokardinfarkt und Steroideinnahme berichteten
INH-GS-Studie
43
, zum anderen da
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eine klinische Studie bei Patienten mit DCM nur marginale Vorteile nach Steroidtherapie
zeigte 44.
Aus den oben geschilderten Zusammenhängen wurden folgende Studienhypothesen
abgeleitet:
Im Vergleich zur üblicherweise praktizierten Herzinsuffizienztherapie durch Krankenhäuser
und niedergelassene Ärzte (Usual Care) hat bei chronisch herzinsuffizienten Patienten die
Kombination (Netzwerk-Care) aus
-
Optimierung des internistisch-kardiologischen Krankheitsmanagements (bestehend aus Evidenz-basierter Pharmakotherapie, Patienteninformation, Stärkung der Therapie-Compliance durch medizinisches Personal bei Patientenkontakten) und
-
bedarfsadaptiertem telefongestützten Patientenmonitoring und
-
bedarfsadaptierten telefongestützten Schulungsmaßnahmen
einen günstigen Effekt auf das hospitalisierungsfreie Überleben sowie auf die Lebensqualität
von Frauen und Männern (primärer Endpunkt). Eventuelle geschlechtsabhängige Unterschiede hinsichtlich Art und Ausmaß des Effektes sind bei beiden primären Endpunkten
möglich und können durch die INH-GS-Studie erfasst und quantifiziert werden.
Ferner wird davon ausgegangen, dass es einen sex- und genderabängigen Zusammenhang
zwischen hormoneller Regulation und Prognose der Herzinsuffizienz gibt. So nehmen wir
konzentrationsabhängige negative Effekte von Mineralokortikoiden, einen geschlechtsabhängigen Effekt der Sexualsteroide (freies Testosteron bei Männern positiv, bei Frauen negativ mit Endpunkten assoziiert; DHEAS bei Männern positiv, bei Frauen nicht, DHEA bei
beiden Geschlechtern positiv mit primären Endpunkten korreliert) und Effekt der Konzentration von Kortikoiden an (ungünstiger Verlauf bei abendlich hohem Kortisol bzw. geringer Differenz zwischen abendlichem und morgendlichem Kortisolwerten; mögliche Assoziation von
abendlich erhöhten Kortisolwerten mit linksventrikulärer Hypertrophie).
INH-GS-Studie
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2
STUDIENZIELE
2.1 Primäre Fragestellung / Primärer Endpunkt
Verringert Netzwerk-Care (= die Optimierung des internistisch-kardiologischen Krankheitsmanagements in Kombination mit telefongestützten Schulungsmaßnahmen und bedarfsadaptiertem telefonbasierten Monitoring) im Vergleich zu Usual Care (= übliche durch Krankenhäuser und niedergelassene Ärzte praktizierte Herzinsuffizienztherapie und –betreuung)
die Häufigkeit des Eintretens des Ereignisses Tod jeder Ursache/Hospitalisierung jeder Indikation (kombinierter primärer Endpunkt) bei Frauen und Männern in gleichem Ausmaß und
verbessert sich die Lebensqualität bei Frauen und Männern in gleichem Ausmaß und in gleicher Weise (primärer Endpunkt) zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung?
2.2 Sekundäre Fragestellungen / Sekundäre Endpunkte
A) Verringert Netzwerk-Care im Vergleich zu Usual Care die Häufigkeit des Eintretens der
einzelnen Ereignisse Tod jeder Ursache, kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung jeder Indikation zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung bei Frauen und Männern in gleichem
Ausmaß?
B) Verringert Netzwerk-Care im Vergleich zu Usual Care die prozentual im Krankenhaus
verbrachten Tage (prozentualer Anteil von Krankenhaustagen an der Gesamtzahl der Studientage jedes Patienten) zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung bei Frauen und
Männern in gleichem Ausmaß?
C) Beeinflußt Netzwerk-Care im Vergleich zu Usual Care den Anteil von Patienten mit Guideline-konformer Pharmakotherapie zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung bei
Frauen und Männern in gleicher Weise?
D) Steht der Aufwand der Intervention in einem günstigen Verhältnis zum Erfolg, d.h., kompensieren die infolge der Reduktion der Inanspruchnahme von Krankenhausbehandlungen
eingesparten Kosten die in der Netzwerk-Care zusätzlich entstehenden Kosten und, wenn
ja, bestehen diesbezüglich Unterschiede bei Frauen und Männern?
E) Bestehen bei Frauen und Männern Unterschiede hinsichtlich für den Interventionserfolg
relevanter Kovariaten ?
F) Unterscheiden sich die Prävalenz erfasster Risikofaktoren für Herzinsuffizienz und das
ätiologische Spektrum bei Frauen und Männern?
G) Unterscheiden sich insbesondere Prävalenz und Ausprägung von COPD bei herzinsuffizienten Frauen und Männern und ist der Einfluß auf die Prognose geschlechtsabhängig?
INH-GS-Studie
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H) Ist die Therapie der Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie bei
Männern und Frauen unterschiedlich.
I) Besteht ein Zusammenhang zwischen den primären Punktpunkten und der geschlechtsspezifischen Hormonregulation von Frauen und Männern in der
- univariaten Analyse der einzelnen Hormonachsen?
- multivariaten Analyse?
zum Zeitpunkt der ersten Wiedervorstellung bzw. beim Follow Up nach 12 Monaten.
INH-GS-Studie
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3
STUDIENBESCHREIBUNG
3.1 Studiendesign
Bei der Hauptstudie handelt es sich um eine zweiarmige, offene, stratifiziert randomisierte,
kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit verblindeter Endpunkt-Evaluation. Die
Möglichkeit zur Durchführung der Substudie basiert auf der a priori vorgesehenen und
durchgeführten geschlechtsbezogenen Stratifizierung in der Hauptstudie. Sie folgt zur Klärung der Mehrzahl ihrer Fragestellungen deren Design und benutzt ihre Studienlogistik. Zur
Klärung spezieller Aspekte wie z.B. der Frage des Vorliegens und der geschlechtsspezifischen Krankheitsrelevanz einer COPD und der pathophysiologischen und prognostischen
Relevanz des Hormonstatus werden zusätzliche Daten erhoben bzw. technische oder laborchemische Untersuchungen durchgeführt.
3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten
Es handelt sich um eine multizentrische Studie von zum Herz- und Kreislaufzentrum der Universität Würzburg gehörenden Einrichtungen und umliegenden regionalen Kliniken.
Pro Arm werden 350 Patienten rekrutiert, insgesamt 700 konsekutive Patienten, (nach Geschlecht stratifiziert) .
3.3 Erwartete Studiendauer
Dauer für den einzelnen Patienten: Telefonintervention und –schulung 6 Monate. Follow-up
nach 12 und 18 Monaten unter der Voraussetzung der Zustimmung des Patienten geplant,
jedoch ausdrücklich nicht Teil der hier beantragten Substudie.
3.4 Studienabbruch
Jeder Studienabbruch wird durch das Studienzentrum mit Datum sowie unter Angabe der
Umstände und Gründe dokumentiert.
3.4.1
Abbruch der Studie für einzelne Patienten
3.4.1.1 Abbruch der Studie durch den Patienten
Patienten können jederzeit und ohne Angabe von Gründen ihre Einwilligung zurückziehen
und die Studie abbrechen. Der Patient wird in einem solchen Fall gebeten, den Abbruch-
INH-GS-Studie
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grund zu nennen, wird jedoch darauf hingewiesen, dass er dies nicht tun muss. Es wird dokumentiert, ob der Patient auf der Löschung der von ihm erhobenen Daten in der Studiendokumentation besteht. Die Information, dass, wann und in welchen Arm ein Patient randomisiert wurde, und dass und wann er seine Einwilligung zurückgezogen hat, muss in der Dokumentation erhalten bleiben.
3.4.1.2 Nachträgliche Feststellung von Ausschlußkriterien (nachträgliche Streichungen)
Ein Patient wird aus der Studie gestrichen, wenn nachträglich festgestellt wird, dass er zum
Zeitpunkt der Rekrutierung bereits ein Ausschlusskriterium erfüllte. Die Studienleitung wird
hierüber so schnell wie möglich informiert und trifft die endgültige Entscheidung nach Rücksprache mit der KKSL-Biometrie. Bis zur Bestätigung der Streichung durch den Studienleiter
wird die Dokumentation des Patienten weitergeführt.
3.4.1.3 Abbruch der Studie für einen Patienten
Protokollverletzung bzw. Non-compliance sind keine Gründe für Studienabbruch; es gilt das
Intention-to-treat-Prinzip.
Kontaktverlust kann zum Studienabbruch eines Patienten führen, insbesondere wenn klar ist,
dass keine weiteren Studien-relevanten Informationen und keine Endpunkt-Informationen
mehr erhoben werden können.
Ein Studienabbruch kann aus ärztlicher Entscheidung erfolgen, falls die Fortführung der Studie für den Patienten eine unzumutbare, ethisch nicht rechtfertigbare Belastung bedeuten
würde.
Bei Studienabbruch müssen die Gründe/Umstände und der letzte Status dokumentiert werden. Wenn der Patient seine Studieneinwilligung nicht zurückzieht, soll sein klinischer Verlauf nach Möglichkeit weiter verfolgt werden.
INH-GS-Studie
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4 STUDIENPOPULATION
4.1 Einschlusskriterien
-
Volljährigkeit
-
Schriftliche Einverständniserklärung
-
Herzinsuffizienz während eines stationären Aufenthaltes dokumentiert durch eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) ≤40% (dokumentiert im Echokardiogramm durch biplane EF-Messung oder in der Ventrikulographie i.R. der Herzkatheteruntersuchung oder bei der Radionuklidventrikulographie) und klinische Zeichen/Symptome der Herzinsuffizienz (periphere Ödeme, Lungenödem, pulmonale
feuchte Rasselgeräusche, Lungenstau im Röntgen-Thorax, Einflussstauung, Belastungsdyspnoe, Leistungsschwäche)
4.2 Ausschlusskriterien
-
Nicht ausreichende mentale oder sprachliche oder körperliche Fähigkeit, oder aus logistischen Gründen fehlende Möglichkeit (z.b. fehlender Telefonanschluss), an einem ambulanten Betreuungsprogramm mit Schulungselementen und Telefon-Monitoring teilzunehmen (falls die Studien-relevante Information über eine den Patienten regelmäßig betreuende Person eingeholt werden kann und falls dieser die Schulungs-relevanten Elemente
dem Patienten weitervermitteln kann, kann der Patient in die Studie aufgenommen werden).
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5
INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF
5.1 Patientenaufklärung und -einwilligung
Die Patientenaufklärung erfolgt i.d.R. durch den betreuenden Stationsarzt, der auch die prinzipielle Eignung eines Patienten feststellt. Der Stationsarzt informiert den Patienten mündlich
und schriftlich (ÆAnlage 1) und holt nach ausreichender Bedenkzeit (mind. 24h) und wenn
von Patientenseite keine Rückfragen mehr bestehen das schriftliche Einverständnis (ÆAnlage 2) des Patienten ein (Ort, Datum, Unterschrift jeweils mit eigener Handschrift eingetragen).
Das Original der Patienteneinverständniserklärung verbleibt im Prüfzentrum, eine Kopie verbleibt beim Patienten. Die Patienteneinverständniserklärung für die INH-Studie deckt die
INH-GS-Substudie mit ab.
5.2 Aufnahme in die Studie
Wenn der Stationsarzt einen Patienten prinzipiell für die Studienteilnahme geeignet hält und
dieser die Ein- und Ausschlusskriterien zu erfüllen scheint, informiert er den Patienten über
die Studienziele und händigt ihm die Patienteninformation und -einwilligung aus. Nach Verstreichen der Bedenkzeit holt der Stationsarzt das Einverständnis des Patienten ein, geht die
Ein- und Ausschlusskriterien mit dem Patienten durch und vermerkt auf dem entsprechenden
Formular die zutreffenden Aussagen. Falls sich herausstellen sollte, dass der Patient bezüglich gewisser Kriterien doch nicht geeignet für die Studie ist, wird dies auf dem gleichen Formular vermerkt. Anschließend faxt der Stationsarzt dieses Formular an das Studienzentrum
Würzburg.
Die Meldung des Patienten erfolgt somit erst wenn die folgenden Informationen vorliegen
und auf dem entsprechenden Formular dokumentiert sind: Name, Vorname, Geburtsdatum,
männlich/weiblich, linksventrikuläre Ejektionsfraktion in % (gemessen innerhalb der letzten
3 Monate), NYHA-Klasse, Ätiologie der Herzinsuffizienz.
Die Randomisation erfolgt in der Randomisationsmaske der Studiendatenbank, an die sich
das Studienzentrum Würzburg via Internet anbinden kann. Für den Fall technischer Probleme werden Randomisationslose in Umschlägen bereitgehalten; es wird jeweils das Los mit
der nächsten Nummer gezogen.
INH-GS-Studie
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5.2.1
Studienlogistik in den beteiligten umliegenden Kliniken nach Randomisierung
5.2.1.1 Patienten randomisiert in „Usual Care“
Patienten randomisiert in „Usual Care“ werden von der Study Nurse (und optional einem
Studienarzt) aufgesucht. Der Stationsarzt wurde bereits vorab über den Besuch informiert
und instruiert, das Studienblut abzunehmen, und ein Langzeit-EKG durchzuführen. Die Einund Ausschlusskriterien werden nochmals überprüft und der Baseline-Datenbogen abgefragt
und schriftlich erfasst. Zusätzlich werden in einem substudienspezifischen Ergänzungsblatt
Art und Anzahl der bisher durchgeführten kardiologischen und pneumonologischen Untersuchungen dokumentiert (anhand Patientenangaben und Angaben in Krankenblättern inkl. früheren ärztlichen Berichten), ergänzende anamnestische Angaben zur COPD erhoben. Morgens zwischen 8.00 und 9.00 Uhr und abneds vor dem Schlafen (ca. 23.00 Uhr) sollen die
Patienten eine Speichelprobe unter stressfreien Bedingungen zur Bestimmung von Kortisol
eine Speichelprobe gewinnen, die ebenfalls eingesammelt wird. Anschließend wird dem Patienten der Patientenpass ausgehändigt und seine Benutzung eingehend erklärt. Dem Patienten werden die psychologischen Fragebögen ausgehändigt mit der Bitte, diese vor der
stationären Entlassung alleine oder mit Hilfe von Angehörigen/betreuenden Personen zu
bearbeiten. Sodann wird mit dem Patienten ein Termin in 6 Monaten in den Räumen der
Herzinsuffizienzambulanz am Studienzentrum WÜ vereinbart (Abschlussvisite). Zuletzt wird
dem Stationsarzt ein Fax-Formular übergeben bzw in die Patientenkurve gelegt, auf dem der
Stationsarzt dem Studienzentrum Würzburg mitteilen kann, dass der Patient entlassen wurde. Auf die Patientenakte wird ein Aufkleber geklebt, der erinnern soll, dass der Patient Studienteilnehmer in der „randomisierten INH-Studie“ ist.
5.2.1.2 Patienten randomisiert in „Netzwerk Care“
Patienten randomisiert in „Netzwerk Care“ werden von der Study Nurse und einem Studienarzt aufgesucht. Der Stationsarzt wird vorab über den Besuch informiert und instruiert, das
Studienblut abzunehmen, und ein Langzeit-EKG durchzuführen. Die Ein- und Ausschlusskriterien werden nochmals überprüft und der Baseline-Datenbogen abgefragt und schriftlich
erfasst .Die zusätzliche Daten- und Probenerhebung für die INH-GS-Substudie entspricht der
oben für die in „Usual Care“ randomisierten Patienten ausgeführten. Dem Patienten werden
die psychologischen Fragebögen. ausgehändigt mit der Bitte, diese vor der stationären Entlassung alleine oder mit Hilfe von Angehörigen/betreuenden Personen zu bearbeiten. Anschließend werden dem Patienten folgende Materialien ausgehändigt und ihre Benutzung
eingehend erklärt: 1 Patientenpass, 1 Patientenfibel, 1 Symptomkalender. Anschließend wird
dem Patienten mitgeteilt, dass der erste Termin zum telefonischen Follow-up eine Woche
nach Entlassung geplant ist. Zuletzt wird dem Stationsarzt ein Fax-Formular übergeben bzw
INH-GS-Studie
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in die Patientenkurve gelegt, auf dem der Stationsarzt dem Studienzentrum Würzburg mitteilen kann, dass der Patient entlassen wurde. Auf die Patientenakte wird ein Aufkleber geklebt,
der erinnern soll, dass der Patient Studienteilnehmer in der „randomisierten INH-Studie“ ist.
5.2.1.3 Studienlogistik für das gewonnene Blutmaterial
Blut verbleibt im Studienzentrum Würzburg (1 x Serum, 1 x EDTA, 1 x Zellen). Es wird die
bereits im INH-Register praktizierte Logistik verwendet. Anteile dieser Blutprobe werden für
die Hormonanalytik verwendet. Im Hinblick auf die bekannte Tagesrhythmik der meisten
Hormone wird angestrebt, in beiden Studienarmen die Blutentnahmen in den Vormittagsstunden durchzuführen
Der zweite Teil des Blutes wird an die Materialbank in Berlin verschickt (1 x Serum, 2 x EDTA). Dazu wird die im KNHI praktizierte Logistik verwendet. Zeitgleich mit dem Blut wird auch
der zentrale Meldebogen des KNHI verschickt.
5.3 Beschreibung der Intervention
Die Intervention ist für die INH-Hauptstudie und INH-GS-Substudie identisch.
5.3.1
Usual Care
Dies bedeutet die Weiterführung der Versorgung durch bisher betreuende medizinische Einrichtung nach deren Standards. Gegenwärtig erscheint eine Kontaminierung der Usual Care
Bedingung durch Maßnahmen der Intervention eher unwahrscheinlich.
5.3.2
Netzwerk Care
Dies bedeutet eine Kombination aus
-
Evidenz-basierte Pharmakotherapie (gemäß Richtlinien der ESC 2001) mit dem Versuch,
optimierte Dosierungen von ACE-Hemmer- und Betablockertherapie zu erreichen
-
telephonisches Follow-Up (Ævgl. oben) durch medizinisches Personal zu definierten
Zeitpunkten nach Randomisierung (abhängig vom Schweregrad der Erkrankung) unter
Einbeziehung von Schulungsaspekten,
-
wiederholte Patienteninformation unter zu Hilfenahme der Patientenfibel mit dem Ziel der
Stärkung der Therapie-Compliance,
-
Telefon-Hotline für Patienten,
INH-GS-Studie
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-
Vermittlung zur Behandlung zum Hausarzt oder betreuenden Kardiologen oder bei
Wunsch auch Mitbehandlung in der Herzinsuffizienzambulanz bei erwartungsgemäß häufig auftretenden unerwünschten Ereignissen
INH-GS-Studie
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5.4 Nachbeobachtung
Die Nachbeobachtungsdauer beträgt 6 (12) Monate. Nach dieser Zeit werden jeweils alle
noch lebenden Studienteilnehmer in das Studienzentrum Würzburg zur Abschlussuntersuchung einbestellt. Diese schließt jedes Mal die Erhebung des Follow-Up-Datensatzes der
INH-Studie und des Ergänzungs-Follow-Ups der INH-GS-Studie ein. Es wird neben den Verlaufsuntersuchungen der INH-Studie bei allen Patienten obligatorisch eine Lungenfunktionsprüfung inkl. Blutgasanalyse, Bodypletysmographie und Bestimmung der Diffusionskapazität
durchgeführt. Es wird Blut abgenommen für die Materialbank Würzburg unter Inanspruchnahme der gleichen Logistik wie zu Studienbeginn. Aus dem für die Materialbank Würzburg
abgenommenen Blut wird wieder die Hormonanalytik durchgeführt. Daher wird wieder darauf
geachtet, die Blutentnahme in den Vormittagsstunden (zwischen 8.00 Uhr und 12.00 Uhr)
durchzuführen und die Entnahmezeitpunkte zu dokumentieren.
5.5. Hormonanalytik
5.5.1 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Wegen der bekannten Tagesrhythmik sollen Serum-Aldosteron und aktives Renin vormittags
zwischen 8 - 12 Uhr entnommen werden. Dies ist gesichert durch schon aktuell verwirklichte
routinemäßige Einbestellung aller Patienten bis 12 Uhr. Die Hormonkonzentrationen können
mittels Immunoassay im Endokrinologischen Labor (Leitung: Prof. Dr. B. Allolio) bestimmt
werden. Die Tests sind in der Laborroutine gut etabliert.
3.3.2. Männliche Sexualsteroide
Auch hier sollen wegen der bekannten Tagesrhythmik männlicher Sexualsteroide (Serum
Testosteron, DHEAS/DHEA und SHBG) vormittags zwischen 8 - 12 Uhr entnommen werden.
Testosteron, DHEA, DHEAS und SHBG werden mit etablierten Immunoassays bestimmt,
ebenfalls in unserem Endokrinologischen Labor. Die entsprechenden Verfahren sind als
Routinebestimmungen etabliert.
3.3.3.Kortikosteroide
Auch Kortikosteroide unterliegen einer ausgeprägten Tagesrhythmik. Hier sollen die Patienten morgens (8 - 9 Uhr) und abends (23.00h) Speichelkortisol stressfrei, zu Hause gewinnen.
Kortisol wird mittels RIA im Endokrinologischen Funktionslabor bestimmt. Auch dieses Verfahren ist bereits etabliert.
INH-GS-Studie
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6 BIOMETRISCHE ASPEKTE DER STUDIE
6.1 Randomisationsalgorithmus
Es erfolgt eine 1:1 Randomisierung in die Arme
UC:
Usual Care
NC:
Netzwerk Care
Die Randomisierung wird stratifiziert nach folgenden Merkmalen:
ƒ
Alter (<70 Jahre / ≥70 Jahre)
ƒ
Geschlecht
Zur Randomisation loggt sich der Ausführende im Studienzentrum Würzburg via Internet in
die Studiendatenbank (Standort KKSL) ein, bestätigt die Einschlussfähigkeit des Patienten,
gibt die Patienten-ID-Nummer und die Stratifikationsmerkmale an und erhält sofort das Randomisationsergebnis.
Das
Randomisationsprogramm
verwendet
den
Minimierungs-
algorithmus nach Pocock.
Für den Fall technischer Probleme stehen Umschläge mit Randomisationslosen in 8 Kategorien zur Verfügung, die nach einem Blockverfahren erstellt werden. Damit ist ebenfalls eine
balancierte stratifizierte Randomisation gewährleistet.
6.2 Endpunkte der Studie
6.2.1
Primärer Endpunkt
Primärer Endpunkt der INH-GS-Studie ist die Zeit bis zum Tod oder bis zur ersten Hospitalisierung nach Studieneinschluss aus allen Ursachen (kombinierter Endpunkt) bei Frauen im
Vergleich zu Männern; Prozentsatz erlebter und nicht hospitalisierter Tage von der Gesamtzahl in der Studie verbrachter Tage zum 6-Monats-Follow-Up.
Weiterhin wird die Veränderung der Lebensqualität, gemessen in den Skalen des SF-36,
vom Einschlusszeitpunkt bis zum Follow-up untersucht.
6.2.2
Sekundäre Endpunkte
Die im kombinierten primären Endpunkt zusammengefaßten Ereignisse sollen sekundär
auch einzeln in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede geprüft werden. Zusätzlich
INH-GS-Studie
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werden vergleichend bei Frauen und Männern geprüft der Prozentsatz hospitalisierter Tage
an der Gesamtzahl in der Studie verbrachter Tage, die Zahl erlebter nicht hospitalisierter
Tage, die Häufigkeit von kardiovaskulärem Tod sowie die Hospitalisierung aus kardiovaskulärer Indikation, der Prozentsatz Guideline-konform therapierter Patienten sowie die durch
Medikation und Hospitalisation entstandenen Kosten, jeweils zum 6 (12)-Monats-Follow-up.
6.3 Statistische Formulierung der Studienfrage
Die Frage der INH-Studie lautet, ob die Zeit bis zum Ereignis durch NC gegenüber UC verlängert wird Dies ist gleichbedeutend damit, dass die ereignisfreie Überlebensrate bis zu
einem Zeitpunkt t, S(t), für NC größer ist als für UC. Die Frage der INH-GS-Studie lautet, ob
sich hinsichtlich des Ergebnisses der Studienfrage Geschlechtsunterschiede nachweisen
lassen.
Da UC der Standard ist und NC nur im Falle seiner Überlegenheit für einen künftigen Standard empfohlen werden kann, andernfalls dagegen sich keine Handlungskonsequenz ergibt,
handelt es sich bei beiden Fragen eindeutig um eine einseitige Fragestellung.
Es wird folglich die Nullhypothese
H0: SNC(t) ≤ SUC(t)
gegen die Alternative
HA: SNC(t) > SUC(t)
getestet. Als Signifikanzniveau wird α=5% festgelegt.
6.4 Verfahren zur Datenanalyse
6.4.1
Geplante Analysemethoden
Die Haupthypothese wie auch die Hypothese der INH-GS-Studie wird durch einen LogrankTest für die Kaplan-Meier-Schätzer der ereignisfreien Überlebensraten geprüft.
Für die geschlechtsbezogene sekundäre Analyse der Komponenten des kombinierten Endpunktes kommen ebenfalls die Kaplan-Meier-Schätzer mit Logrank-Test zum Einsatz. Für die
Prüfung von Kovariateneffekten wird die Cox-Regression herangezogen. Für die bei diesen
Analysen auftretenden Parameter werden Konfidenzintervalle berechnet.
Die Raten Guideline-konformer Therapie sowie die Veränderungen in den Lebensqualitätsskalen bei Frauen und Männern werden durch Schätzer mit 95%-Konfidenzintervallen be-
INH-GS-Studie
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schrieben.
Bei der Analyse der Kosten wird die Kostenverteilung für alle Patienten, sowie für Frauen
und Männer separat beschrieben; es werden geeignete Parameter zu ihrer Beschreibung mit
95%-Konfidenzintervallen berechnet. Populations-bezogene Kosten-Nutzen-Analysen verwenden Bootstrap-Schätzer zur Berechnung von Konfidenzintervallen für Kosten-NutzenQuotienten.
6.4.2
Auswertbarkeit eines Patienten
Da der primäre Endpunkt Tod und Hospitalisierung aus allen Ursachen einschließt und Dropouts in der Kaplan-Meier-Analyse entsprechend berücksichtigt werden, sind alle Patienten
primär auswertbar. Lediglich Patienten, über deren Schicksal nach Einschluss in die Studie
nichts weiter bekannt wird (Drop-out zum Zeitpunkt t=0), sind nicht informativ. Diese Fälle
sollten für das Rekrutierungsziel nicht mitgezählt werden, d.h. es sollten entsprechend mehr
Patienten eingeschlossen werden, um solche Fälle zu ersetzen.
6.5 Zwischenauswertungen
Zwischenauswertungen sind nicht vorgesehen.
6.6 Abschätzung der Effektgrößen
Die Fallzahlschätzung der INH-Studie orientiert sich bewusst nicht an neuen Publikationen
randomisierter kontrollierter Studien zu vergleichbaren Interventionen (5, 26, 27), wo z.B. die
Ereignisraten für den kombinierten Endpunkt Tod/Hospitalisierung einmal in 180 Tagen sogar bei 75% (Kontrollgruppe) bzw. 50% (Experimentalgruppe) lagen (26) und einmal bei
64% (Kontrollgruppe) bzw. 47% (Experimentalgruppe, 27). In diesen Studien wurden nämlich
nur primär wegen Herzinsuffizienz hospitalisierte, also „kränkere“ Patienten randomisiert.
Ergebnisse der Metaanalyse von McAlister et. al. (25) werden als Basis für die Fallzahlabschätzung deshalb nicht herangezogen, weil die Mehrzahl der dieser Untersuchung zugrunde liegenden Studien keine an Intensität vergleichbaren Interventionen durchführte.
In jüngst vorgetragenen Studien zu telefongestütztem Monitoring bzw. Telemonitoring ambulanter Patienten mit Herzinsuffizienz (9, 10) lagen die Ereignisraten um 30% in den Kontrollgruppen mit einer Reduktion der Ereignisraten um ebenfalls 25-30% deutlich niedriger. Für
die INH-Studie wurden Ereignisraten in dieser Größenordnung zugrunde gelegt.
INH-GS-Studie
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6.7 Drop-outs
Es wird mit einer Drop-out-Rate von 10% jährlich gerechnet, wobei unklar ist und geprüft
werden wird, ob sich die Drop-out-Rate von Männern und Frauen unterscheidet.
6.8 Fallzahldiskussion
6.8.1
Fallzahlermittlung
Es wird insgesamt eine Ereignisrate von 30% in der Kontrollgruppe (UC) angenommen. Um
eine relative Reduktion der halbjährlichen Ereignisrate im Interventionsarm (NC) um 30%
(also auf 21%) bei der angegebenen Drop-out-Rate mit einer Power von 80% signifikant darzustellen, sollten 600 Patienten eingeschlossen werden. Geschlechtsbezogene Unterschiede
bei der Ereignisrate werden festgestellt.
Es wird mit 10-20% Patienten gerechnet, die vorwiegend von kardiologischen niedergelassenen Ärzten betreut werden. Da die Kardiologen bedingt durch die enge vorbestehende
Kooperation mit den teilnehmenden Kliniken sowohl Usual Care wie Netzwerk Care Patienten behandeln werden, ist mit einer gewissen „Kontamination“ der Interventionsarme zu
rechnen, die vorab nicht zu quantifizieren ist. Die Fallzahl soll so gestaltet sein, dass die Primäranalyse nur mit den von den Hausärzten / internistisch tätigen Allgemeinärzten behandelten Patienten die angestrebte Power erreicht. Geschlechtsbezogene Unterschiede bezüglich des Prozentsatzes kardiologisch betreuter Patientinnen und Patienten werden festgestellt.
Es wird festgelegt, so lange zu rekrutieren, bis 600 Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden, welche nur von Hausärzten und internistisch tätigen Allgemeinärzten behandelt
werden. Es wird dann mit einer Gesamtfallzahl von ca. 700 gerechnet. Die Prozentsätze von
Frauen und Männern unter den Studienteilnehmern bzw. den Studienverweigerern werden
festgestellt.
Die kardiologisch betreuten Patientinnen und Patienten werden separat ausgewertet. Der
beobachtete Effekt der Kardiologen-Betreuung kann in Beziehung zum Interventionsarm
(NC) gesetzt werden. So kann in einer explorativen Analyse der Netto-Effekt des Telefonmonitorings abgeschätzt werden.
INH-GS-Studie
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6.8.2
Poweranalyse
Nachfolgend ist die Power für verschiedene Effektgrößen in Bezug auf die INH-Studie dargestellt:
Ereignisrate UC
30%
40%
Power bei relativer Reduktion durch NC um
(Fallzahl)
25%
30%
35%
(n=600)
0.66
0.80
0.90
(n=700)
0.72
0.85
0.94
(n=600)
0.82
0.92
0.97
(n=700)
0.87
0.95
0.99
Lebensqualität, SF-36 Physische Funktion: Für ein Kollektiv herzinsuffizienter Patienten
(Durchschnittsalter 63, zwei Drittel Frauen) gibt (23) für diese Skala SD=26.2 an. Unterschiede zwischen UC und NC in der Veränderung dieser Skala von 6, 7 bzw. 8 Punkten
könnten mit einer Power von ca. 0.8, 0.9 bzw. 0.95 erkannt werden.
INH-GS-Studie
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7 ETHISCHE GRUNDLAGEN
Die vorliegende Studie wird unter Berücksichtigung der ICH-GCP-Kriterien durchgeführt. Alle
an der Durchführung der Studie Beteiligten haben sich verpflichtet, die Deklaration von Helsinki sowie die einschlägigen ICH-Guidelines, insbesondere zu beachten.
Das vorliegende Studienprotokoll wurde der zuständigen Ethikkommission der Medizinischen
Fakultät der Universität Würzburg mit der Bitte um ein Votum vorgelegt. Die Studie wurde
erst nach Erteilung des Votums begonnen. Eine Kopie des Votums der Ethikkommission wird
im Trial Master File abgelegt.
Bzgl. der Protokolländerung zum Zwecke der Durchführung der INH-GS-Studie wird die Ethikkommissionen informiert; bzgl. der zusätzlichen Datenerhebungen und Auswertungen in
der INH-GS-Studie wird der Ethikkommission ein Amendment zur Prüfung und Erteilung eines ergänzenden Votums vorgelegt werden.
INH-GS-Studie
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8 ORGANISATION
8.1
Dokumentationskonzept
„Source data“ im Sinne der ICH-Richtlinie E6 sind die im jeweiligen Krankenhaus gesammelten patientenbezogenen Daten (Patientenakte), die in der Herzinsuffizienz-ambulanz des
INH-Registers gesammelten patientenbezogenen Daten, sowie speziell zur Dokumentation
des Todes angeforderte Dokumente (Todeszertifikate, entsprechende Dokumente von auswärtigen Kliniken bzw. niedergelassenen Ärzten).
CRF:
ƒ
Das CRF wird vom Biometriezentrum KKSL erstellt und umfasst neben dem Basisdatensatz für das HINET auch die studienspezifischen Items.
ƒ
CRF werden einzig durch geschultes Personal des INH-Registers ausgefüllt und über
Internet-Anbindung in die am KKSL befindliche Studiendatenbank eingegeben.
8.2
Monitoring
Im Rahmen dieser Studie ist kein Monitoring vor Ort vorgesehen.
8.3
Datenmanagement und Archivierung
Die Daten der Dokumentationsbögen werden über Eingabemasken in der eResearchDatenbank erfasst. Bereits bei der Eingabe werden die Daten hinsichtlich Vollständigkeit und
Korrektheit geprüft und auf Fehlwerte hingewiesen. Die Studiendatenbank wird vor dem Einsatz durch den Datenbankprogrammierer in Zusammenarbeit mit dem verantwortlichen Biometriker und den Dokumentaren auf Fehler überprüft und nach dem Test zum Einsatz freigegeben. Es erfolgt eine tägliche Komplettsicherung aller Daten. Durch den Einsatz eines
hierarchischen auf Rollen basierenden Zugriffskonzeptes ist ein unberechtigter Zugriff auf die
Patientendaten unmöglich. Die Anonymität der Daten im Rahmen von Auswertungen ist sichergestellt. Jede Änderung an den Daten, z.b. aufgrund der Einarbeitung von beantworteten Rückfragen, wird über einen automatischen Audittrail in der Datenbank dokumentiert.
Die Studienunterlagen, insbesondere die CRF, das Studienprotokoll, eventuelle Amendments, das TMF und der Abschlussbericht werden mindestens 15 Jahre nach Abschluss der
Studie beim Studienleiter aufbewahrt; die Datenbank am KKSL.
INH-GS-Studie
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8.4
Qualitätssicherung
Es wurden u.a. folgende qualitätssichernde Maßnahmen implementiert: Sorgfältige Beachtung des Datenschutzes. Durchführung von Informationsveranstaltungen für alle beteiligten
Mitarbeiter innerhalb der Studienzentrums und für die beteiligten assoziierten Kliniken, die
die Patienten rekrutieren. Regelmäßige Besprechungen aller beteiligten Mitarbeiter mit den
Projektleitern innerhalb des Studienzentrums sowie zwischen den Projektleitern und dem
ZSSB. Prüfungen auf Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität der dokumentierten Daten
während und nach der Dateneingabe. Genaues Kennzeichnen aller nachträglich durchgeführten Korrekturen.
Alle beteiligten Wissenschaftler verfügen über langjährige Erfahrung in der Konzeption klinischer Studien. Details der CRF werden zusammen mit dem ZSSB ausgearbeitet. Die umfassende Kooperation mit dem ZSSB Leipzig hinsichtlich der Entwicklung der SOP und des
CRF, der Rekrutierungsüberwachung und des aktiven Datenmanagements sowie der biostatistischen Auswertung, der Berichterstattung und der Endauswertung und Datenpublikation
gewährleistet einen hoch kompetenten Studienablauf.
INH-GS-Studie
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9 ZEIT- UND ARBEITSPLAN
Den detaillierten Zeit- und Arbeitsplan entnehmen sie bitte Abbildung 3 (folgende Seite). Das
vorgelegte Studienproposal soll sich in die bereits laufende INH Studie integrieren und kann
auch auf dessen Ressourcen zurückgreifen, was eine zeitgerechte und qualitativ hochwertige Durchführung und Auswertung sichert. Der mit der gesamten Studie verbundene hohe
insbesondere personelle Aufwand wird durch das INH-Projekt finanziert; für die INH-GSStudie muss ein vergleichsweise sehr viel geringerer Zeit- und Arbeitsaufwand getrieben
werden und es kann dadurch eine optimale Kosten-Nutzen-Relation hergestellt werden.
Der Studieneinschluss in die INH Studie hat bereits im März 2004 begonnen. Der Einschluss
soll bis September 2005 abgeschlossen sein. Gender- und sexspezifische Daten werden
bereits erfasst und ermöglichen damit die Auswertung und den geschlechtssprezifischen
Vergleich der Daten vom Patienteneinschluss bis zum Ende des ersten Wiedervorstellungstermins. Ebenso kann aus der zum Zeitpunkt der Baseline-Untersuchung noch ohne feste
Zielsetzung hinsichtlich der Entnahmezeitpunkte standardisiert angelegten Bio-Materialbank
Serum und Plasma zur Bestimmung der Hormonwerte verwendet werden.
Die erste Wiedervorstellung der Patienten geschieht ein halbes Jahr nach Einschluss in die
Studie in unserer Ambulanz. Da zu diesem Zeitpunkt die Bedingungen optimal kontrollierbar
sind, sollen zusätzlich zum Serum für die Hormonbestimmungen eine Lungenfunktion durchgeführt werden. Dies ist bereits seit Beginn der Wiedervorstellungen 9/2004 im Hinblick auf
die geplante INH-GS-Studie fest in die Routine der Wiedervorstellung integriert worden.
Die Materialien für sämtliche Untersuchungen werden somit ein halbes Jahr nach Abschluss
der Einschlussphase (März 2006) vorliegen. Parallel hierzu kann bereits mit einer Aufbereitung der Materialien und Eingabe der Daten begonnen werden. Mit einem Abschluss der
Hormonmessungen (2x7 Messungen bei 700 Patienten) wird bis 6/2006 gerechnet.
Die Dateneingabe und –auwertung soll (wie auch für die gesamte INH Studie) im KKSL in
Leipziggeschehen, was eine professionelle Auswertung der Daten garantiert. Entsprechende
Datenbanken mit Berücksichtigung geschlechtsabhängiger Hormonparameter, COPD, Lebensqualitätsbögen, etc. werden erstellt, sobald die Finanzierung der zur Durchführung der
Arbeit erforderlichen Wissenschaftler-Stelle gesichert ist. Mit einem Abschluss der Auswertung ist folglich bis 9/2006 zu rechnen, wenn 2/05 oder 3/05 ein(e) Wiossenschaftler(in) mit
der Durch- und Weiterführung der sex- und genderspezifischen Fragestellungen beginnt..
Insgesamt lässt sich also diese Studie gut in eine bereits funktionierende, professionelle
Studienorganisation integrieren, was die zeitgerechte und qualitativ hochwertige Durchführung garantieren wird.
INH-GS-Studie
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Zeitplan
Beantragter
Förderungsbeginn
2004
2006
2005
INH Studie
Patientenrekrutierung und Base Line Besuch
Follow Up 1
Follow Up 2
Gender Substudie
Erfassung genderspezifischer Effekte auf primäre Endpunkte, guidelinekonforme Therapie, Gesundheitsökonomie
Materialgewinnung für Hormonanalysen bei Base Line und Follow Up 1
Lungenfunktion bei Follow Up 1
Hormonbestimmungen
Dateneingabe/ -auswertung
10 BEANTRAGTE MITTEL
10.1 Personalbedarf
Wissenschaftliche(r) Mitarbeiter(in) (BAT IIa) für den Zeitraum von zunächst 1 Jahr für eine
Assistenzärztin/ einen Assistenzarzt. Er/sie soll die Studie nach einer Einarbeitungsphase
unter Anleitung eigenverantwortlich durchführen, wobei er/sie in ein klinisches Forschungsteam, das mit unterschiedlichen Fragestellungen befasst ist, eingebettet sein wird. Er/sie ist
ferner für die Koordination mit Endokrinologischem Labor und Pneumonologie verantwortlich,
sowie für Durchführung und Interpretation der Fungenfunktionsprüfungen und die Erhebung
von zur INH-Studie ergänzenden anamnestischen Angaben. Die statistische Auswertung
wird die Mitarbeiterin/ der Mitarbeiter in Zusammenarbeit mit dem KKSL in Leipzig, das auch
die Dateneingabe übernimmt, vornehmen. Die Interpretation der Ergebnisse und das Erstellen von Publikationen wird durch den/die Stelleninhaber(in) in Kooperation mit den Studienkoordinatoren und der Studienleitung erfolgen.
Im Sinne einer möglichst zweckentsprechenden Verwendung der beantragten Mittel wird
angestrebt, die beantragte BAT IIa Stelle mit einer jungen Wissenschaftlerin zu besetzen.
Die Bewerbung einer hoch qualifizierten jungen Ärztin liegt vor (Frau Dr. Irene Gülke); bei
Bewilligung der Stelle werden sofort Gespräche über einen baldigen Arbeitsbeginn aufgenommen werden.
Studentische Hilfskraft (Frau Carolin Hoyer): Soll bei der Auswertung der Lebensqualitätsbögen und für die telefonische Organisation studienrelevanter Unterlagen von Hausärzten verantwortlich sein und die Vollständigkeit der Dokumentation jedes einzelnen Patienten in Bezug auf Bio-Material und Datenerhebung zu sichern.
Beschäftigt werden soll eine begabte Studentin, die seit 21/2 Jahren mit einer thematisch
anders gelagerten Doktorarbeit in der Abteilung beschäftigt ist und deren Tüchtigkeit bereits
bekannt ist. Ihre Arbeit steht kurz vor dem Abschluss. Sie ist darüber interessiert, sich im
Hinblick auf eine mögliche klinisch-wissenschaftliche Laufbahn mit einem weiteren Forschungsprojekt zu befassen und die hier zum Einsatz kommenden wissenschaftlichen Methoden kennen zu lernen. Sie wird die ihr übertragenen Aufgaben im Rahmen der INH-GSStudie sicher mit großer Zuverlässigkeit ausführen und kann ab Mai 2005 beginnen.
10.2 Sachmittel
Material
Preis in €
•
Speichelproben-Cortisol- kits
2184,00
•
Aldosteronassays
1071,00
•
Renin
1200,00
•
Testosteron
1500,00
•
DHEA/ DHEAS
2270,00
•
SHBG
2400,00
•
Standardbedarfsmaterialien wie Eppendorf Cups, Pipetten, etc 1000,00
•
TICS- Fragebögen
•
Dateneingabe
500,00
4000,00
Material & Daten gesamt
16 125,00
Personal
51 000,00
(BATIIa)
Studentische Hilfskraft
Gesamt
4 800,00
71 925,00
Da die genaue Anzahl der durchzuführenden Messungen vom Verlauf und Anzahl der erreichten
primären Studienendpunkte abhängt, ist eine exakte Angabe der Anzahl der Messungen nicht
möglich. Es wird die Anzahl der Messungen auf ein sinnvolles Minimum beschränkt, wobei aktuell
nur Kostenschätzungen abgegeben werden können.
Die für die geplante INH-GS- Studie notwendige räumliche und apparative Grundausstattung
wird durch die Medizinische Poliklinik und Medizinische Klinik der Universitätsklinik Würzburg
zur Verfügung gestellt (wie Ambulanzräume, Lungenfunktionslabor, nichtinvasive kardiologische Diagnostik, Ultrazentrifugen, Bodyplethysmograph, Kühlschränke etc). Es bestehen
zudem innerhalb der Klinik eine Reihe etablierter wissenschaftlicher Laboratorien, deren Inventar zum Teil mitgenutzt werden kann (Hormonlabor).
INH-GS-Studie
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11 UNTERSCHRIFTEN ZUM ANTRAG
Antragstellerin
___________________________
Studienarzt 1
___________________________
Studienarzt 2
____________________________
Ärztlicher Studienkoordinator:
___________________________
Biometriker:
___________________________
________________________________________________________________________
INH-GS-Studie
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12 LITERATURVERZEICHNIS
1.
2.
3.
4.
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