Arzneimittelsicherheit von biopharmazeutischen Arzneimitteln

Arzneimittelsicherheit von
biopharmazeutischen Arzneimitteln
Paul-Ehrlich-Institut
Brigitte Keller-Stanislawski
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
GERMANY
+49 6103 77-1010
¬ +49 6103 77-1263
[email protected]
http://www.pei.de
Biopharmazeutische Arzneimittel
Biopharmaceuticals are defined as
pharmaceuticals manufactured by biotechnology
methods, with the products having biological
sources, usually involving live organisms or their
active components.
The methods and techniques that involve the use
of living organisms (such as cells, bacteria, yeast
and others) as tools to to perform specific
industrial or manufacturing processes are called
Biotechnology.
2
PEI: Biologische Arzneimittel
y Allergene
y Antikörper
Ö Monoklonale Antikörper
y Immunglobuline
y
y
y
y
y
y
y
y
y
ATMP
Blutprodukte
Gewebezubereitungen
Impfstoffe
Sera von Spendertieren
Stammzellzubereitungen
Tumorimpfstoffe
Zelltherapeutika
Andere
EU Dear Healthcare Professional Communication (DHPC) MABs
Drug name
Active
Substance
Warning
Time to DHPC
since MA (ys)
Humira
Adalimumab
Hepatosplenic T-Zell Lymphoma
4.8
MabCampath
Alemtuzumab
Cases of death related to infections
6.6
Avastin
Bevacizumab
Tracheooesohageal fistula
Microangiopathic haemolytic anaemia in combination
with Sunitinib
Hypersensitivity
2.3
3.5
5.3
Raptiva
Efalizumab
PML
Suspension of marketing authorization
4.2
4.5
Remicade
Infliximab
TBC
Worsening heart failure
Infections including TBC, contraindication heart failure
Hepatosplenic T-cell lymphoma
1.4
2.2
2.5
6.8
Tysabri
Natalizumab
Hepatotoxicity
PML
Vectibix
Panitumomab
Hypersensitivity/anaphylaxis
2.3
MabThera
Rituximab
Cytokine release syndrome
PML
0.5
8.8, 10.8
Lucentis
Ranitumomab
Cerebral ischaemia in CTs
1.6
Herceptin
Trastuzumab
PK data, cardiotoxicity in combination with AC
1.7
1.8
3.2, 3.8
Evolution of authorized monoclonal antibodies
= murine
= human
????
New constructs:
Murine mAb
Chimeric mAb
Humanized mAb
Fully Human mAb
„-omab“
„-ximab“
„-zumab“
„-umab“
Arcitumomab
(CEA-Scan®)
(1996)
Infliximab
(Remicade®)
(1998)
Trastuzumab
(Herceptin®)
(2000)
Adalimumab
(Humira®)
(2003)
Immunogenicity
HAMA
HACA
HAHA
Fab fragment
Ranibizumab
(Lucentis®)
(2007)
National Cancer Institute Terminologie und Kriterien
Hypersensitivität und Infusionsreaktion
Reaction
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Grad 5
Hypersensitivität
Rötung, Fieber
< 38 ° C
Ausschlag,
Rötung,
Urtcaria,
Dyspnoe, Fieber
> 38 ° C
Bronchospasmus
mit und ohne
Urticaria, Ödem,
Angioödem,
Hypotension
Anaphylaxie
Tod
Infusionsreaktion
(Zytokine: Fieber,
Juckreiz, Urticaria,
Kopfschmerzen,
Arthralgie, Tumorschmerz, Schwitzen,
Husten, Überkeit,
Erbrechen,
Dyspnoe, Bronchospasmus, Hpo- u.
Hypertension,
Tachykardie)
Milde
Reaktion, keine
Intervention,
keine Unterbrechung der
Infusion
Infusion
stoppen, rasche
Besserung nach
Behandlung
Symptome trotz
Behandlung,
erneutes
Auftreten nach
initialer
Besserung,
Hospitaliserung
bei
Nierenbeteiligung
-rächtigung,
pulmonalen
Infiltraten
Lebensbedrohlich
Tod
Vorgehensweise bei schweren Infusionsreaktionen
Arzneimittel
Schwere
IR
Symptome
Prevention/
Prophylaxe
Management
Rituximab
< 10 %
Urtikaria, Hpotension, Angioödem,
Hypoxie, pulmonale Infiltrate, ARDS,
Myokardinfarkt, cardiogener Schock
Meist 30-120 Min nach 1. Infusion
FI
Unterbrechung der Infusion,
reduzierte Infusionsrate bei
nicht lebensbedrohlicher
Reaktion
Cetuximab
3%
Bronchospasmus, Stridor, Heiserkeit,
Urtkaria, Schock
90 % bei 1. Gabe
FI
Unterbrechung bei schweren
Reaktionen
Sonst mit reduzierter
Infusionsrate fortfahren
Trastuzumab
<1%
Anaphylaxie, ARDS, Tachy-arrhythmie,
meist nach 1. Infusion innerhalb 2,5 h
FI
Unterbrechung der Infusion,
Therapieabbruch bei Grad 3-4
Bevacizumab
0,2 %
Hypertension, Hypertensive Krise mit
neurol. Sypmtomen, Kopfschmerzen
Nicht
berichtet
Keine Angabe
Alemtuzumab
<1%
Hypotension, Fieber, Brochchospasmus,
Rötung
FI
Symptomatische Behandlung
Panitumumab
<1%
Anaphylaktische Reaktion
Nicht
berichtet
Therapieabbruch bei Grad 3-4
Klassifizierung MABs nach Wirkmechanismus
Trapping
Targeting
Rezeptorantagonismus Rezeptoragonismus
=Ligandeneinfang
Tumor
T
Fc-Effektor
Effektorzelle
??
øLigandenwirkung
Tox:
Immun. Effekt
Trans-signalling von lösl.
Rezeptorkomplex (IL-6)
Remicade (TNF)
Humira (TNF)
Avastin (VEGF)
Zellzerstörung:
ADCC, CDC,
Apoptose
øAgonistenwirkung
Tox:
Tumorlyse
Zellzerstörung von gesunden
traget-tragenden Zellen ?
Tox:
Ligand/Agonist bekannt?
•Ligandenwirkungen an
anderen Rez. erhöht?
MabCampath (CD52)
Mabthera (CD20)
Zevalin (CD20)
OKT3 (CD3)
??
Eigenwirkung, sekundäre
Mechanismen, intrazell.Effekte
Simulect (IL-2R)
Tysabri (Integrin)
Herceptin (Her-2)
Erbitux (EGF-R)
ReoPro (GPIIb/IIIa-R)
Tox:
Aus pharmakolog. Kenntnis
eines bekannten Agonisten
ableitbar?
OKT-3 (CD3)
TGN 1412 (CD28)
Toxic potential of MABs
Target
CD28
CD152 (CTLA 4)
CD3
CD11a (integrin α L)
CD20
CD22
CD25 (IL-2 R)
CD 28
CD30
CD52
CD121a (IL-1 R I)
CD126 (IL-6 R)
IL-1β
TNF α
α4β1-Integrin (VLA-4)
Effect
Stimulation:
- T-Cell Activation
- T-Cell Preservation
Suppression:
- T- / B-Lymphocyte Depletion
- Lymphocyte Migration
-Cytokine / Cytokine Receptor
-Other
Possible risk
- Cytokine storm
(Cytokine Release Syndrome)
- Autoimmune Breakthrough Events
- Cytokine storm
(Cytokine Release Syndrome)
- (Reactivation of latent) Infections
- Viral induced Lymphoproliferative
Disorders (e.g. EBV)
-Depending on the immunological
function of receptor
Desaster TGN 1412
CD28- Zentrale Schaltstelle in der Aktivierung von T-Zellen
Pleiotropic TNF-α effects
Inflammation
MØ
IFN-γ
+ microbial
components
Cytotoxic reaction
Autoimmune
disease
B cell growth
T
TNF-α
Host resistance
to infection
Induction of
cell death
B
soluble
NK
Germinal center
development
membrane
bound
•Vascular endothelial cells
•Keratinocytes
•Smooth muscle cells
•And many others...
TNF- RI
TNF- RII
Killing of
susceptible
tumor cells
Cancer
immunity
Tysabri (Natalizumab)
•Spezifische Bindung an α4-Integrin
α4β1- und α4β7-Integrin
(Oberfläche aller Leukozyten,
außer neutrophile Granulozyten)
=> verhindert Interaktion mit Rezeptoren
(VCAM-1 und MAdCAM-1)
=> verhindert Adhäsion an das Endothel und
somit die Einwanderung von Leukozyten
in entzündetes Gewebe
• Zulassung in der EU bei Patienten mit Multipler
Sklerose
Quelle: US Product Information
(www.tysabri.com)
13
Progressive Multifokale Leukenzephalopathie
(MRT-Bilder
einer PML bei
AIDS)
Seltene, fortschreitende Entmarkung des Gehirns verursacht durch JC-Virus
Auftreten bei schwerer Immunsuppression
PML Berichte aus Deutschland Stand 1.10.2010
Tysabri
n = 17
MabThera
n = 15
MabCampath
n=3
Raptiva
n=2
Humira (+ MabThera)
n=1
14
RR of arterial thrombembolic events (ATE) with Bevacizumab,
Ranpura V et al 2010
ATE
No. Studies
All Grade
Thrombosis
(No./Total No.)
All Grade
Thrombosis
(No./Total No.)
Basiluzumab
Control
RR
(95 % CI)
Cardiac
5
33/2322
12/2151
2.14
(1.12-4.08)
CNS/ Stroke
5
20/2288
13/2253
1.37
(0.67-2.79)
Extremities
1
0/1326
3/1321
0.14 (0.012.75)
Viscera
1
1/67
0/65
3.71
(0.20 -69.79)