N° d`ordre : 40-2011 Année 2011 THESE DE L`UNIVERSITE DE

N° d’ordre : 40-2011
Année 2011
THESE DE L’UNIVERSITE DE LYON
Délivrée par
L’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ECOLE DOCTORALE
Neurosciences et cognition
DIPLOME DE DOCTORAT
(arrêté du 7 août 2006)
soutenue publiquement le 4 mars 2011
par
Mr CHOUCHOU Florian
REACTIVITE DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME A DES STIMULATIONS
AVERSIVES AU COURS DU SOMMEIL CHEZ L’HOMME
Directeur de thèse : Hélène Bastuji
Frédéric Roche
JURY : Hélène Bastuji
Jean-Claude Barthélémy
Gilles Lavigne (rapporteur)
François Mauguière
Jean-Louis Pépin (rapporteur)
Frédéric Roche
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
Président de l’Université
M. le Professeur L. Collet
M. le Professeur J-F. Mornex
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Vice-président du Conseil d’Administration
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COMPOSANTES SANTE
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Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon 1
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Institut de Science Financière et d'Assurance
Directeur : M. le Professeur J-C. Augros
Institut Universitaire de Formation des Maîtres
Directeur : M R. Bernard
2
En écrivant les derniers mots de ce travail, mes pensées vont à Maud et Robin,
Avec tout mon amour,
A ma mère, Jocelyne,
Avec toute ma gratitude,
A ma grand-mère, Louiza,
Avec toute ma fierté.
3
Je remercie l’ensemble des gens qui m’ont aider à réaliser ce travail, par de petites ou
de grandes contributions.
D’abord, mes remerciements vont à mes deux directeurs de thèse, les docteurs Hélène
Bastuji et Frédéric Roche, pour avoir éclairer ce parcours jonché de solutions simples, dont
la découverte nécessite un regard expérimenté. Je les remercie d’avoir fait se rencontrer deux
domaines de recherche passionnants que sont le sommeil et le système nerveux autonome. Je
les remercie également de leur soutien, la quête de solution et de compréhension n’étant pas
toujours facile.
Ensuite, je remercie les membres deux équipes au sein desquelles j’ai réalisé ces
travaux au cours des trois dernières années, l’unité INSERM U879 de Lyon et l’unité
universitaire SNA-EPIS, et en particulier leurs directeurs de recherche qui m’ont confié ces
travaux de thèse, les docteurs Luis Garcia Larrea et Jean-Claude Barthélémy. Je pense aussi
à Caroline Perchet, Stéphanie Mazza, Maud Frot, Michel Magnin, Ghislaine Lachal,
Bérengère Houzé qui ont tous contribué à ces travaux dans un climat stimulant et agréable.
Et longue vive à la menthe à l’eau!
Je remercie également les stéphanois, Sébastien Celle, Delphine Maudoux, Emilia
Sforza, Jean Claude Barthélémy, Vincent Pichot et Arnauld Garcin.
Merci à Vincent pour ces longues et complexes réponses à mes petites questions
simples et embêtantes, merci à ces heures de programmation et d’explication. Il me reste
encore plein d’idées!
Je remercie Novacor, pour son soutien financier, et particulièrement Laurent
Poupard, qui m’a grandement faciliter la conduite de ces projets pendant tout ce temps de
thèse, et avec qui j’ai plaisir à travailler.
Enfin, je remercie également mes deux rapporteurs, Jean-Louis Pépin et Gilles
Lavigne, d’avoir accepter de relire mon manuscrit. Merci à Gilles Lavigne, de m’avoir
accepté en post-doctorat au sein de sa prestigieuse équipe de recherche. Une nouvelle
aventure démarre à Montréal!
4
Une pensée pour ma famille,
A mon frangin, j’espère qu’en lisant ce travail les idées pousseront. Merci de ta
camaraderie grandissant avec la vie.
A ma sœur et à mon père, en vous remerciant de votre soutien, et en vous promettant
d’être plus présent. Une pensée pour Matéo, ses « non » et ses idées coquines du haut de ces
deux ans.
A Salima, Nacer, Hind, Soumya, Rayanne et Raydouane, j’espère que ce travail vous
montrera que beaucoup de choses sont possibles.
A Maud, quelle patience ! Merci de ton soutien inconditionnel, à nous maintenant de
profiter des fruits de ce travail, à trois, bien calme ! Que cette aventure à trois nous même
loin.
A Robin, quelle impatience ! A nous de t’étonner encore et encore…
Je remercie également, Mme Isabelle Garcia, Bernard Porterie, papy Jo, Jean-Pou et
Isabelle, Pauline, et les amis de toujours qui sont dans toutes les aventures, bonnes ou
mauvaises : Séb, Ju, Eric, Annie et Pompi, Mathieu, Jan (etc…)…vivement votre visite à
Montréal!
5
Table des matières
Introduction générale ............................................................................................................9
Chapitre 1 : états de vigilance.............................................................................................11
Phénoménologie des états de vigilance.................................................................................................................12
Veille.................................................................................................................................................12
Sommeil lent.......................................................................................................................................13
Sommeil paradoxal.............................................................................................................................15
Organisation des différents stades de sommeil au cours du sommeil.....................................................................16
Contrôle des états de vigilance...........................................................................................................................17
Veille.................................................................................................................................................17
Sommeil lent.......................................................................................................................................18
Sommeil paradoxal.............................................................................................................................19
Modèle de régulation réciproque.........................................................................................................................20
Processus de régulation de sommeil....................................................................................................................21
Conclusion.......................................................................................................................................................23
Chapitre 2 : contrôle autonome cardiaque..........................................................................26
Organisation anatomique du système nerveux autonome cardiaque.....................................................................28
Xème paire de nerf crânien : le nerf vague............................................................................................30
Nerfs sympathiques.............................................................................................................................30
Terminaisons nerveuses autonomes.......................................................................................................31
Propriétés fonctionnelles du système nerveux autonome cardiaque.......................................................................32
Propriétés « pacemaker » du cœur........................................................................................................32
Influence sympathique sur le rythme cardiaque.....................................................................................33
Influence parasympathique sur le rythme cardiaque..............................................................................34
Interaction entre systèmes cholinergique et noradrénergique....................................................................35
Contrôle central du système nerveux autonome...................................................................................................36
Contrôle spinal...................................................................................................................................36
Contrôle du tronc cérébral....................................................................................................................37
Influence baroréflexe..............................................................................................................38
Influence respiration...............................................................................................................41
6
Contrôle hypothalamique.....................................................................................................................43
Contrôle cérébral.................................................................................................................................44
Conclusion.......................................................................................................................................................45
Chapitre 3 : exploration de l’activité autonome cardiaque : méthodes d’analyse de la
variabilité RR. Du domaine temporel à l’analyse temps-fréquence...................................46
Méthode d’analyse temporelle............................................................................................................................49
Méthode d’analyse géométrique..........................................................................................................................50
Méthode d’analyse fréquentielle.........................................................................................................................51
Standardisation des différentes fréquences et interprétations physiologiques..........................................................52
La puissance spectrale totale................................................................................................................53
Les ultras basses fréquences et les très basses fréquences........................................................................53
Les basses fréquences...........................................................................................................................54
Les hautes fréquences..........................................................................................................................56
Les valeurs normalisées.......................................................................................................................56
Le rapport BF/HF...........................................................................................................................57
Intérêts et limites de l’analyse par transformée de Fourier...................................................................................58
Transformée en ondelettes..................................................................................................................................59
Construction des ondelettes..................................................................................................................59
Application à l’analyse de la variabilité RR.......................................................................................62
Autres méthodes d’exploration du système nerveux autonome............................................................................63
Conclusion.......................................................................................................................................................65
Chapitre 4 : contrôle autonome cardiaque et états de vigilance.........................................66
Veille...............................................................................................................................................................67
Transition veille-sommeil..................................................................................................................................67
Sommeil lent ...................................................................................................................................................68
Sommeil paradoxal..........................................................................................................................................71
Effet circadien..................................................................................................................................................72
Conclusion.......................................................................................................................................................73
Chapitre 5 : Etude 1 : réactivité autonomique cardiaque aux stimulations nociceptives
pendant le sommeil chez le sujet sain..................................................................................74
Introduction......................................................................................................................................................75
7
Méthode...........................................................................................................................................................76
Résultats..........................................................................................................................................................84
Discussion 1.....................................................................................................................................................93
Conclusion.......................................................................................................................................................97
Chapitre 6 : Etude 2 : réactivité autonomique cardiaque aux évènements respiratoires
pendant le sommeil chez le sujet apnéique..........................................................................98
Introduction......................................................................................................................................................99
Méthode.........................................................................................................................................................101
Résultats........................................................................................................................................................107
Discussion 2..................................................................................................................................................119
Conclusion.....................................................................................................................................................123
Chapitre 7 : Etude 3 : impact de l’équilibre autonomique basale sur la réactivité corticale
aux évènements respiratoires et aux stimulations nociceptives au cours du sommeil.......124
Introduction...................................................................................................................................................125
Méthode.........................................................................................................................................................126
Résultats........................................................................................................................................................128
Discussion 3..................................................................................................................................................133
Conclusion.....................................................................................................................................................136
Chapitre 8 : discussion générale.....................................................................................…137
Conclusion..........................................................................................................................145
Références bibliographiques..............................................................................................146
Annexes..............................................................................................................................163
8
Introduction générale
Le mot « stress » est utilisé pour décrire l’état réactionnel de l’organisme soumis à une expérience
émotionnelle et physiologique. La (les) contrainte(s) environnementale(s) à l’origine de cette
réaction de l’organisme conduit alors le système nerveux central (SNC), qui prend la mesure de la
(les) contrainte(s), à modifier l’activité d’un grand nombre d’organes. L’ensemble de ces
modifications ont pour finalité de répondre à cette (ces) contrainte(s) afin de protéger l’intégrité
de l’organisme, par un comportement adapté, qualifié de « combat ou fuite » (« fight-or-flight »).
L’activité de ces organes converge alors vers une réponse mobilisatrice des capacités de
l’organisme : métaboliques par la mobilisation des ressources énergétiques, oculaires par la
mydriase pupillaire, respiratoire par la dilatation des bronches, thermogénique par la sécrétion de
sueur ou encore cardio-vasculaire par l’augmentation de la fréquence cardiaque, des résistances
périphériques et de la pression artérielle. Ces réponses, partagées par l’ensemble des espèces du
monde animal, sont nécessaires à la survie de l’individu et s’appuient sur des mécanismes
hormonaux où le cortisol joue un rôle important, mais aussi nerveux par la mise en jeu du
système nerveux autonome (SNA). Bien que nécessaire, une activité excessive ou inadéquate de
ces systèmes peut être délétère pour l’organisme. En effet, l’Homme peut se trouver dans
certaines situations qui entraînent des périodes prolongées d’activation de ces systèmes comme
l’anxiété, le stress chronique, ou encore en réponse à l’exposition répétée à des stimuli aversifs.
Le SNA innerve la quasi-totalité des organes via deux systèmes, les systèmes nerveux
sympathique et parasympathique, qui contribuent activement à de nombreuses fonctions
physiologiques. Le SNA reçoit de nombreuses informations de nature et de provenance
différente. L’hypothalamus est sans doute le plus haut niveau d’intégration et de modulation de la
fonction autonome, sous le contrôle du cortex, en particulier du système limbique, impliquant un
haut degré d’intégration informationnelle, en particulier émotionnelle. Le SNA assure donc une
fonction homéostatique, maintenant les constantes du milieu intérieur ; par sa rapidité d’action, il
produit aussi les premières réponses de l’organisme à des contraintes environnementales ou
« stress ».
Ces réponses aux contraintes environnementales restent dépendantes de la perception de
l’individu. Or, si l’Homme éveillé entretient des rapports sensoriels étroits avec son
9
environnement, ces rapports sont altérés pendant le sommeil. En effet, si les réactions
psychomotrices en réponse à des stimulations de l’environnement sont déprimées au cours du
sommeil, les études du traitement de l’information sensorielle extérieure par les potentiels
évoqués montrent que ce traitement est toujours présent. Ces modifications sont
vraisemblablement en relation avec les changements de fonctionnement du cerveau au cours du
sommeil. Les stimulations, bien qu’étant la plupart du temps traité par le SNC, entraînent
inconstamment des réactions d’éveil mais toujours une réactivité autonomique.
Dans ce travail, nous avons choisi d’étudier les réponses autonomiques à deux types de
stimulation aversive, à savoir les évènements respiratoires obstructifs et les stimuli somatiques
nociceptifs. Bien que la réactivité cardiaque à ce type de stimulations au cours du sommeil soit
établie, nous avons cherché à déterminer quels étaient les phénomènes qui pouvaient la moduler.
Pour cela, nous avons utilisé une méthode d’analyse des réponses autonomiques cardiaques basée
sur la méthode de variabilité RR, qui consiste à décomposer le signal RR (ou fréquence cardiaque)
et à en extraire les oscillations dépendantes de l’activité sympathique et celles dépendantes de
l’activité parasympathique. Ces stimulations aversives produisant des réponses autonomiques
marquées mais transitoires, il était nécessaire d’utiliser une méthode permettant des analyses sur
de courtes durées, de l’ordre de plusieurs secondes. L’analyse temps-fréquence du signal RR,
basée sur des transformées en ondelettes paraissait donc adaptée pour évaluer au mieux les
variations du signal RR en réponse à ces stimulations aversives.
10
Chapitre 1
11
Etats de vigilance
Pendant toute la durée de la vie l’activité cérébrale ne cesse jamais, et ceci quelle que soit la
relation qu’entretienne le sujet avec son environnement, en isolement ou pleine conscience. Ainsi,
l’activité du système nerveux central (SNC) s’organise en divers états de vigilance : l’état de veille,
le sommeil lent (avec différents stades) et le sommeil paradoxal. Chacun d’eux se caractérise par
une
activité
électroencéphalographique
(EEG),
électroculographique
(EOG)
et
électromyographique (EMG) particulière.
Le sommeil est un comportement instinctif, appétitif et incontournable mais qui
s’accompagne, au contraire de la veille, de comportements pauvres et stéréotypés (position
couchée, fermeture des yeux, rares mouvements…). Sous cette apparente simplicité
comportementale se cachent des processus complexes de régulation du système nerveux.
Après avoir décrit les principales caractéristiques de l’activité EEG, EOG et EMG de chacun
de ces états de vigilance ainsi que leur organisation au sein d’une nuit de sommeil normal, nous
aborderons dans cette partie le contrôle de chacun de ces états de vigilance ainsi que les
processus de régulation du sommeil.
Phénoménologie des états de vigilance
Veille
Cet état se caractérise par une activité EEG rapide et de faible amplitude, dite désynchronisée. Il
existe plusieurs états de veille, de la veille calme à l’agitation. Lorsque le sujet ouvre les yeux, les
fréquences de l’activité EEG recueillies se situent entre 16 et 32 Hz (rythme bêta) et ces
fréquences sont réparties de façon diffuse sur le scalp. Cet état est caractérisé par de nombreux
mouvements oculaires rapides et irréguliers ainsi que de fréquents clignements des paupières
(dérivation EOG) associés à un tonus musculaire (EMG) élevé. Lors de la fermeture des yeux,
l’activité alpha (entre 8 et 13 Hz) vient remplacer l’activité bêta, selon une topographie
essentiellement pariéto-occipitale sur le scalp chez 80% des sujets. Ce rythme disparaît à
l’ouverture des yeux, lors d’un effort de concentration ou d’une stimulation sensorielle (figure 1).
12
Sommeil lent
Le sommeil lent se subdivise en sommeil lent léger (sommeil de stade 1 ou N1 dans la nouvelle
classification (1) et sommeil de stade 2 ou N2) et en sommeil lent profond (ou sommeil de stade
3 et 4 ou N3).
Le sommeil de stade 1 est considéré comme un stade de transition entre veille et sommeil. Il
est en général de courte durée (quelques minutes) et représente une proportion faible de la
période total de sommeil (2-5%). Le rythme alpha décrit pendant la veille calme (yeux fermés)
ralentit et disparaît progressivement au profit du rythme thêta (4-8 Hz). Les mouvements
oculaires rapides sont remplacés par des mouvements lents et de grande amplitude, le tonus
musculaire est légèrement diminué par rapport à la veille. Les pointes vertex sont des graphoéléments spécifiques de ce stade de sommeil. Ces évènements sont constitués d’une polarité
positive suivie d’une grande négativité maximale sur le vertex. Ils peuvent être évoqués par des
stimulations acoustiques ou inspiratoires et refléteraient le processus d’information au cours de ce
stade (2) (figure 1).
Ce stade 1 est rapidement suivi par un autre stade de sommeil, le stade 2 (ou N2), caractérisé
par l’apparition de grapho-éléments tels que les fuseaux de sommeil et les complexes K sur un
fond d’activité thêta (figure 1). Quelques ondes lentes, dites delta (0,5-4 Hz) peuvent apparaître
mais reste encore peu fréquentes (inférieur à 20% des périodes de 30 secondes analysée) (1).
Les fuseaux de sommeil présentent une activité sigma, bouffées d’activité de 12 à 15 Hz d’une
durée d’une demi seconde à une seconde. Deux types de fuseaux semblent apparaître de manière
indépendante : les fuseaux lents (11-13 Hz) majoritaires au niveau frontal et les fuseaux rapides
(13-15 Hz) au niveau pariétal (3-5).
Les complexes K sont des ondes de polarité négative-positive (6). Roth et al. (7) distinguent 3
parties dans un complexe K. La première composante est une onde bi voire tri-phasique, puis
une composante opposée à la première et enfin un rythme entre 12-14 Hz (fuseau de sommeil)
suivant les composantes précédentes ou se superposant. Il existe toutefois une certaine variabilité
de ce profil et plusieurs types de complexes K ont été proposés selon qu’ils sont provoqués ou
spontanés (2), selon leur forme (7) et selon leurs relations avec les fuseaux de sommeil (8).
13
Le sommeil s’approfondissant, les ondes delta (0,5-4 Hz) s’amplifient et deviennent de plus
en plus abondantes. Lorsque la proportion d’onde lente devient supérieure ou égale à 20% de la
période analysée, le sujet entre en stade de sommeil lent profond. Cette activité est alors dite
« synchronisée ». Le tonus musculaire en diminué par rapport au sommeil de stade 2 et les
mouvements oculaires sont rares et lents (figure 1).
Le sommeil lent profond est caractérisé par la présence d’une oscillation lente thalamocorticale (9) synchronisée dans une grande partie des neurones cérébraux reflétant la
synchronisation de l’enregistrement EEG. Selon Massimini et al. (10), ces oscillations lentes sont
fréquemment originaires des régions frontales du cortex et diffusent sur le scalp via une
trajectoire antéropostérieure. L’activité EEG n’est pas homogène entre les hémisphères cérébraux
au cours du sommeil lent (11, 12) et au cours de la transition veille sommeil, l’endormissement du
thalamus précède celui du cortex qui lui-même s’endort avec un grande hétérogénéité (13).
L’activité du cortex au cours du sommeil lent est donc lié à un processus global, l’oscillation lente
thalamo-corticale, mais présente un degré de disparité au sein du cortex et dans la relation
thalamo-corticale.
Au cours du sommeil lent, des « phases transitoires » ou patterns cycliques alternant (cyclic
Alternating Pattern ou CAP) peuvent survenir. Elles sont caractérisées par la répétition de
séquences d’évènements EEG d’activation et de désactivation qui apparaissent à des intervalles
de 2 à 60 secondes, bien différenciées de l’activité de base (14-16). Le CAP est identifié par des
évènements transitoires d’activation EEG qui ressortent clairement de l’activité de fond du stade
de sommeil considéré en raison d’un changement brutal de la fréquence et de l’amplitude (phase
A). Les périodes de sommeil sans ces éléments phasiques correspondent à l’activité de fond du
stade de sommeil appelée phase B. Les phases A peuvent être différentes (phase A1, A2, A3)
selon quelles sont composées de fréquences lentes de grande amplitude (phase A1, incluant les
pointes vertex, les bouffées de complexes K et de fréquence delta), de pattern mixte de
fréquences lentes et rapides (phase A2, incluant des complexes-K alpha et des rythmes plus lents)
ou de fréquences rapides de faible amplitude de la bande alpha et bêta (phase A3). Les phases A1
seraient la conséquence de l’activation de mécanismes stabilisateurs du sommeil (14), alors que les
phases A2 et A3 sont considérées comme marqueurs de la fragmentation du sommeil
correspondant aux micro-éveils définis par les classifications ASDA (17) et AASM (1). Ce pattern
oscillatoire au cours du sommeil lent affecte aussi bien les activités EEG, motrices et
14
autonomiques (14, 18, 19) et peut être considéré comme un allégement transitoire du sommeil
indépendamment de stimuli afférents, traduisant l’expression d’une instabilité du sommeil.
Sommeil paradoxal
Ce stade de sommeil se caractérise par le retour d’une activité EEG d’amplitude plus faible mais
de fréquence rapide au niveau du cortex. On observe une activité thêta, parfois des ondes alpha
et bêta récurrente et un grapho-élément propre à ce stade, les ondes en dents de scie (trains
d’onde à 4 Hz). L’activité EEG de ce stade, proche de celle observée à l’éveil est associée à une
abolition du tonus musculaire et à l’apparition de mouvements oculaires rapides survenant en
bouffées (figure 1). L’association entre activité EEG rapide, tonus musculaire aboli et
comportement de sommeil de l’animal est à l’origine de la terminologie proposée par Michel
Jouvet de sommeil paradoxal (20, 21).
Deux phases de ce stade sont distinguables en fonction de l’activité EOG : le sommeil
paradoxal phasique contenant des mouvements oculaires rapides isolés ou en bouffées et le
sommeil paradoxal dit tonique qui n’en présente pas. Bien que le cortex présente une activité
EEG rapide et de bas voltage, toutes les structures thalamiques ne présentent pas ce pattern
comme on pourrait le supposer. Magnin et al. (22) ont montré que les noyaux du pulvinar médian
du thalamus, faiblement innervés par les projetions cholinergiques, peuvent être soumis à une
activité lente au cours du sommeil paradoxal alors que le cortex montre une activité rapide.
15
Figure 1. Activités caractéristiques électroencéphalographique (EEG), électroculographique
(EOG) et électromyographique mentonnier (EMG) de chaque état de vigilance. On peut
constater le ralentissement des fréquences EEG avec l’approfondissement du sommeil jusqu’au
ondes lentes du sommeil lent profond. Le tonus musculaire (EMG) est diminué pendant le
sommeil. On peut noter les fuseaux et les complexes K du stade 2. Le sommeil paradoxe se
caractérise par un retour d’une activité EEG rapide, d’une atonie musculaire et de mouvements
rapides des yeux (EOG). E : éveil ; S1 : stade 1 ; S2 : stade 2 : SLP : sommeil lent profond ; SP :
sommeil paradoxal. Données personnelles.
Organisation des différents stades de sommeil au cours du sommeil
Le sommeil s’installe périodiquement selon un rythme nycthéméral alternant avec la veille. Au
sein de cet état physiologique, le sommeil lent et le sommeil paradoxal alternent selon des cycles
de 90-120 minutes qui se reproduisent 3 à 6 fois au cours de la nuit. Le stade 1 représente alors
moins de 5%, le stade 2 représente 45-55%, le sommeil lent profond et le sommeil paradoxal 2025% chacun de la période total de sommeil. De plus, le sommeil lent profond prédomine dans les
premiers cycles de sommeil, alors que le stade 2 et surtout le sommeil paradoxal domine dans les
derniers cycles. Cette organisation générale des états de vigilance est perpétuellement remaniée au
cours de la vie, depuis la période intra-utérine à la vieillesse. A la naissance il existe une
prédominance du sommeil paradoxal qui avec l’âge s’inverse au profit du sommeil lent. Chez
16
l’adulte, le vieillissement est accompagné d’une diminution de la durée du sommeil lent et de la
durée totale de sommeil ainsi que d’une augmentation de la fragmentation du sommeil et de la
durée du stade 1. L’évolution temporelle des différents stades de sommeil au cours de la nuit est
représentée par un hypnogramme (figure 2).
Figure 2 : hypnogramme d’une nuit de sommeil normal. L’activité du système nerveux central
s’organise en trois états de vigilance distinguables chez l’homme : l’état de veille (E), le sommeil
lent (stade 1 (S1 ou N1), stade 2 (S2 ou N2) et sommeil lent profond (SLP ou N3)) et le sommeil
paradoxal (SP ou R). Le sommeil lent et le sommeil paradoxal alternent au sein d’un cycle de 90120 minutes qui se reproduisent 3 à 6 fois, entrecoupé de phases d’éveil. Données personnelles.
Contrôle des états de vigilance
La modulation des états de vigilance est sous la dépendance principalement de structures sous
corticales : le thalamus, la formation réticulée du tronc cérébral, le télencéphale basal et
l’hypothalamus. Divers neurotransmetteurs et plusieurs structures sont impliqués démontrant la
complexité des systèmes contrôlant la veille, le sommeil lent et le sommeil paradoxal.
Veille
L’état cortical au cours de l’éveil est induit par plusieurs systèmes neurochimiques. Certains
d’entre eux appartiennent à la formation réticulée activatrice (23, 24) tels que les neurones
sérotoninergiques du noyau dorsal du raphé, des neurones noradrénergiques du locus ceruleus,
les neurones histaminergiques du noyau tuberomammilaire et les neurones cholinergiques du
tegmentum pontique dorsolatéral et pedunculopontique et du mésencéphale basal. Le système à
17
orexine-hypocrétine, situé dans l’hypothalamus postérieur, joue un rôle majeur dans le contrôle
de l’éveil (25).
L’ensemble des systèmes d’éveil se projette vers le thalamus et/ou le néocortex et assure le
contrôle cortical de l’état d’éveil (26). Il est donc responsable de l’activité EEG de bas voltage et
de hautes fréquences caractéristiques de ce stade aussi que du tonus EMG élevé. Ces systèmes
inhibent les neurones réticulaires thalamiques, facilitant alors le fonctionnement en mode relais
des neurones relais thalamo-corticaux et la transmission de l’information jusqu’au cortex. Le
système à orexine-hypocrétine serait le premier système activé qui permettrait l’activation des
autres systèmes d’éveil (systèmes cholinergique, histaminergique, et monoaminergique) et
maintiendrait les neurones dit « SP-off » actifs (c’est-à-dire dépresseur du sommeil paradoxal),
empêchant ainsi la survenue du sommeil paradoxal (25). L’ensemble de ces données est
synthétisé dans la figure 4 (A)).
Sommeil lent
Contrairement aux vastes réseaux neuronaux de l’éveil, les neurones contrôlant le sommeil lent
sont regroupés au sein des noyaux préoptiques (PO), situés au dessous du chiasma optique et
plus particulièrement au sein des noyaux préoptiques ventrolatéraux (POVL) (27). Ces neurones
du POVL sont principalement responsables de l’induction du sommeil (28). Cette structure
présente des décharges neurales spécifiquement élevées pendant le sommeil lent, généralement
précédant l’apparition de celui-ci et qui augmentent progressivement avec la profondeur du
sommeil (29). La destruction des neurones du POVL entraîne une insomnie chez le rat et le chat
(30, 31) (figure 4 (B)).
Certains neurones du POVL sont de type acide gamma-aminobutyrique (GABA) et galanine
et se projettent sur les systèmes d’éveil, ce qui leur permet pendant le sommeil, d’inhiber les
systèmes d’éveil. Ce mécanisme a été démontré pour les neurones sérotoninergiques du noyau
dorsal du raphé, les neurones tuberomammillaire histaminergiques, les neurones à orexine de
l’hypothalamus, les neurones cholinergiques du tegmentum pontique dorsolatéral et
pedunculopontique et les noyaux de la base du mésencéphale ainsi que les neurones
noradrénergiques du locus ceruleus (25). L’activation des neurones contrôlant le sommeil
permettrait la genèse des rythmes lents delta thalamo-corticaux typiques du sommeil lent par des
projections directes sur le cortex et indirectes par l’inhibition des systèmes d’éveil. La diminution
18
des stimulations sensorielles extérieures serait aussi nécessaire à l’induction du sommeil car les
systèmes de l’éveil resteraient excitables par ces stimulations.
D’autres systèmes participent à la genèse des évènements en sommeil lent tel que le thalamus.
Les fuseaux de sommeil sont générés par les neurones GABAergiques du noyau réticulaire
thalamique, qui inhibent les neurones relais thalamiques (9, 32). Lors de la veille, les afférences
cholinergiques du tronc cérébral par leur action inhibitrice sur les neurones thalamiques
réticulaires et excitatrice sur les neurones relais thalamo-corticaux, facilitent le passage du
thalamus en mode relais et conduisent également à une inhibition des fuseaux du sommeil.
Inversement, la diminution de l’activité cholinergique facilite la génération des fuseaux et le
passage de la veille au sommeil lent. Les afférences adrénergiques et sérotoninergiques
limiteraient également les décharges rythmiques des cellules thalamiques réticulaires mais
induisent surtout une augmentation de la décharge des cellules relais thalamo-corticales,
améliorant aussi le transfert des informations vers les structures corticales.
Pendant la présence des fuseaux, les influx sensoriels ne pourraient pas être relayées vers le
cortex car les neurones relais thalamo-corticaux sont hyperpolarisés et la probabilité qu’ils
répondent à des influx synaptiques provenant de la périphérie baisse. Ainsi, ce processus a une
fonction « porte » en ce qui concerne le flux d’informations spécifiques passant du thalamus au
cortex.
La diminution de l’influence cholinergique provenant du tronc cérébral provoque
l’hyperpolarisation des neurones relais thalamiques et l’activation (libération) du générateur
thalamique (le noyau réticulaire thalamique) qui entraîne donc à son rythme les neurones
thalamo-corticaux et les cellules pyramidales du cortex conduisant aux fuseaux mais aussi à
l’activité synchronisée du sommeil lent. Les ondes lentes résultent de la sommation de potentiels
inhibiteurs hyperpolarisants des cellules pyramidales et les oscillations très lentes inférieures à 1
Hz (SWA : slow wave activity), d’une séquence biphasique d’hyperpolarisation et de
dépolarisation prolongées qui permet de synchroniser l’activité cortical au cours du sommeil.
Sommeil paradoxal
Au cours du sommeil paradoxal, la plupart des neurones du POVL restent actifs (29, 33).
L’induction et le maintien du sommeil paradoxal impliquent alors plusieurs autres systèmes qui
19
sont complètement différents de ceux de l’éveil. Fort et al. (25) propose un modèle dans lequel
l’activité EEG désynchronisée et l’atonie musculaire au cours du sommeil paradoxal seraient
induites principalement à partir des neurones glutamatergiques des noyaux dorso-sublatéraux.
Pendant l’éveil et le sommeil lent, les neurones de ces noyaux dits « SP-on » (c’est-à-dire
promoteur du sommeil paradoxal) seraient inhibés par l’activité tonique GABAergique originaire
de neurones ventro-latéraux de la substance gris périaqueducale et des noyaux réticulaires
mésencéphaliques profonds. Ces neurones dits « SP-off » (c’est-à-dire dépresseurs du sommeil
paradoxal) seraient activés principalement pendant l’éveil par le système à oréxine (hypocrétine).
Plusieurs structures dites « SP-on » participeraient à l’induction et au maintien du sommeil
paradoxal en inhibant les structures « SP-off » : certains neurones ventro-latéraux GABAergiques
de la substance grise périaqueducale et des noyaux réticulaires paragigantocellulaires dorsaux ainsi
que des neurones hypothalamiques GABAergiques et à mélatonine (melanin-concentrating
hormone (MCH)) (Pour revue, voir (25)).
Enfin, les projections descendantes des noyaux dorso-sublatéraux induiraient l’atonie
musculaire par des projections excitatrices glycinergiques sur les pré-motoneurones localisés dans
les noyaux réticulaires gigantocellulaires ventraux et alpha ainsi que sur les noyaux du raphé
magnus qui eux même se projettent sur les motoneurones spinaux (25).
Les projections ascendantes désinhibitrices des noyaux dorso-sublatéraux induiraient
l’activation corticale et thalamique caractéristique du sommeil paradoxal via des projections sur
les neurones thalamique relais. Ce contrôle se ferait avec de nombreuses autres
structures cholinergiques et glutamatergiques : les noyaux tegmental dorso-latéraux et
pédunculopontin, les noyaux réticulaires pontins et mésencéphalique ainsi que le mésencéphale
basal (figure 4 (C)).
Modèle de régulation réciproque
Comme nous venons de le voir, l’activation des neurones du POVL contrôlant le sommeil
induirait l’inhibition des systèmes d’éveil et permettrait l’installation du sommeil. De la même
manière, l’activation des systèmes d’éveil pourrait inhiber les noyaux POVL, en particulier les
neurones histaminergiques (par libération de GABA), noradrénergiques, acétylcholinergiques et
sérotoninergiques (28, 34). De plus, les neurones du POVL montrent un pattern d’activité inverse
de celui des neurones des systèmes d’éveil (35). A partir de ces observations, le système d’éveil et
20
le système du sommeil sont considérés, au sein du cycle sommeil-veille, comme un modèle
d’interaction réciproque en « flip-flop ». Concernant la régulation du sommeil paradoxal, les
décharges régulières des neurones SP-off (inhibiteurs) empêchent l’activation des neurones SP-on
pendant le sommeil lent et l’éveil. Inversement, au cours du sommeil paradoxal les neurones SPon inhibent les neurones SP-off. Ainsi, le même type de mécanisme en flip-flop serait mis en jeu
pour la régulation du sommeil paradoxal entre neurones SP-on et SP-off, influencé comme nous
venons de le voir par les systèmes de l’éveil (25).
Processus de régulation du sommeil
Plusieurs types de modélisation de la régulation du sommeil et de l’éveil ont été proposés. Parmi
eux, Borbely (36) ou encore Daan et al. (37) ont présenté un modèle de régulation du rythme
veille/sommeil basé sur deux processus. Il inclut un processus circadien dit « C », composante
sinusoïdale endogène avec un minimum matinal et un maximum en fin de journée, et un
processus homéostatique dit « S » (figure 3), basé sur l’augmentation de la pression de sommeil au
cours de la phase d’éveil et diminuant pendant le sommeil. Ces deux processus fonctionnent en
opposition de phase, nous permettant de rester éveillé et alerte au cours de la période d’éveil bien
que la pression de sommeil se fasse de plus en plus grande. De la même manière, cette opposition
de phase maintient aussi le sommeil alors que la pression de sommeil se fait de moins en moins
grande au cours de la nuit (38).
21
Figure 3 : modélisation de la régulation des états de vigilance. a) le processus homéostatique, est
basé sur l’augmentation de la pression de sommeil au cours de la phase d’éveil (E) et la
diminution pendant le sommeil (S) ; b) le processus circadien présente un minimum matinal et un
maximum en fin de journée. Ces deux processus fonctionnent en opposition de phase, nous
permettant de rester éveillé et alerte au cours de la période d’éveil et maintient le sommeil
pendant la nuit ; c) certain modèle inclut un processus supplémentaire, dit ultradien expliquant les
variations intra-circadien et l’alternance du sommeil lent (SL) et sommeil paradoxal (SP). Modifié
d’après (39).
La puissance spectrale delta EEG au cours du sommeil lent (et particulièrement les très basses
fréquences de la bande delta (SWA : puissances spectrales EEG <1 Hz) a été proposée comme
reflet du processus homéostatique car elle est dépendante de la durée de l’éveil et du sommeil
(40, 41). D’autres variables physiologiques sont majoritairement sous dépendance circadienne
telles que la température corporelle (42) et la sécrétion de mélatonine (43).
Gallopin et al. 2005 (44) ont montré que les noyaux POVL contrôlant le sommeil lent
seraient activés par l’adénosine. Ainsi, l’accumulation d’adénosine mais aussi de sérotonine au
cours de la veille participerait à l’induction du sommeil. Plus la durée de la période de veille serait
longue, plus l’accumulation de ces neurotransmetteurs serait importante et plus la pression
homéostatique du sommeil serait forte. Ainsi l’éveil provoquerait sa propre inhibition selon un
processus homéostatique. D’autre part, les noyaux suprachiasmatiques (SCH) proches des noyaux
POVL peuvent présenter des activités synchronisées avec les noyaux POVL (45). Or ces noyaux
SCH sont considérés comme le générateur des rythmes circadiens. Les noyaux POVL seraient
22
donc sous modulation circadienne via les noyaux SCH (46, 47) et homéostatique par l’action de
l’adénosine et de la sérotonine. Ces données sont cohérentes avec la modélisation évoquée plus
haut et fournissent la base neurophysiologique de ce modèle.
Toutefois, parmi les nombreux modèles proposés, un modèle avec troisième processus, un
processus ultradien a été décrit afin d’expliquer les variations intra-circadien, celle des stades de
vigilance par exemple (39).
Conclusion
L’activité du SNC s’organise à partir de ces différents états de vigilance qui s’enchaînent avec une
périodicité d’environ 24 heures et est réglée par un processus homéostatique et circadien afin de
permettre à l’activité du SNC d’être adaptée à la fois à son environnement et à ses besoins. Si la
compréhension des processus de contrôle des états de vigilance est avancée, les fonctions
physiologiques du sommeil sont toujours largement discutées.
L’organisation des états de vigilance au cours des 24 heures repose sur des réseaux de
neurones complexes (figure 4), situé dans de nombreuses structures sous-corticales - du tronc
cérébral à l’hypothalamus et au thalamus. Ces systèmes de contrôle des états de vigilance
présentent des activités dynamiques, redondantes et antagonistes (système sommeil/éveil – SPon/SP-off) afin de limiter les changements inappropriés d’état, ce qui permet, en somme de
générer des états de vigilance stables. Certains éléments de la microstructure du sommeil, tels que
les CAP seraient une expression de la modulation dynamique et antagoniste des systèmes d’éveil
et du sommeil qui oscillerait entre un état d’éveil (phase A) et de sommeil (phase B) au cours du
sommeil lent.
Si les activités EEG, EOG et EMG sont les paramètres les plus fiables pour établir les états
de vigilance, de nombreuses autres variables telle que l’activité autonomique cardio-vasculaire
sont modulées par les états de vigilance.
23
24
Figure 4 : Réseaux neuronaux responsables (a) de l’éveil (E), (b) du sommeil lent (SL) et (c) du
sommeil paradoxal (SP). 5HT : 5-hydroxytryptamine (sérotonine) ; Ach : acétylcholine ; ADA :
adénosine ; GABA : acide γ-aminobutyrique ; Gly : glycine ; Hcrt : Neurone à Hypocrétine
(oréxine) ; His : histamine ; HP : hypothalamus postérieur ; MB : mésencéphale basal ; LC : locus
ceruleus ; NA : noradrenaline ; NCH : neurone contenant de la mélatonine ; nDLL : noyau doral
sublatéral ; nPVL : noyau préoptique ventrolatérale ; nRGv : noyau réticulaire gigantocellulaire
ventral ; nRMp : noyau réticulaire mésencéphalique profond ; nRPGd : noyau réticulaire
paragigantocellulaire dorsal ; nRD : noyau du raphé dorsal ; nSC : noyau suprachiasmatique ;
nTD : noyau tegmental dorsolatéral ; nTM : noyau tuberomamillaire ; RT : noyau thalamique
réticulaire ; sGPAvl : substance grise periaqueductale ventrolatérale ; TPP : noyau tegmental
pedunculopontique. Modifié d’après (28).
25
Chapitre 2
26
Contrôle autonome cardiaque
Du cœur aux bronches en passant par le système digestif jusqu’aux muscles de la vessie, le
système nerveux autonome (SNA) innerve la quasi-totalité des organes et contribue activement à
de nombreuses fonctions physiologiques (sécrétion et motilité gastro-intestinales, contrôle cardiovasculaire, respiration et du tonus bronchique, métabolisme, etc…).
Au sein du SNA, on distingue des cellules nerveuses afférentes, ou viscéro-sensitives
véhiculant l’information sur l’état de l’organisme jusqu’au SNC ; et des cellules efférentes
(viscéro-motrices et sécrétrices) relayant les commandes du SNC jusqu’aux organes. A travers de
nombreux réflexes viscéraux mettant en jeu ces cellules nerveuses afférentes et efférentes, le
contrôle central autonomique assure le maintien de l’homéostasie cardiovasculaire et plus
largement celui du milieu intérieur en fonction des exigences environnementales.
Les cellules nerveuses viscéro-sensitives constituent le système nerveux autonome
« entérique ». Les cellules nerveuses viscéro-motrices et sécrétrices sont divisées en deux
systèmes : le système nerveux sympathique (SNS) et le système nerveux parasympathique (SNP).
La prédominance de l’activité du SNS assure par sa réactivité rapide la première réponse à un
stress, contrairement à d’autres systèmes plus lents, tel que le système hormonal. Le SNS permet
alors la mobilisation des ressources énergétiques, la mydriase des pupilles, la dilatation des
bronches, la sécrétion de sueur et l’augmentation de la pression artérielle. Par cette action, il est le
pré-requis nécessaire à tout comportement en réponse à un stress ou une situation d’urgence. Au
contraire, une prédominance de l’activité parasympathique favorise le métabolisme, la
régénérescence et la reconstitution des réserves énergétiques par le renforcement de la mobilité et
la sécrétion gastro-intestinale, la défécation et la miction, le myosis pupillaires et le ralentissement
de la fréquence cardiaque.
Le SNA adapte harmonieusement le fonctionnement des organes tout en respectant leur
indépendance. Si son action est interrompue, les organes survivent et continuent à fonctionner
mais leur activité n’est plus organisée dans l’homéostasie et dans la réactivité à un stress ou une
situation d’urgence.
27
Nous décrirons dans cette partie le système nerveux autonome périphérique, les centres de
contrôle autonomique et les structures du SNC pouvant influencer ces centres autonomiques.
Organisation anatomique du système nerveux autonome cardiaque
Le SNA innerve un grand nombre d’organe : le SNS couvre une étendue d’innervation très
grande, alors que le SNP innerve les viscères dont le cœur, les organes génitaux externes, les
glandes de la tête et des yeux (figure 5), à partir d’une organisation thoracolombaire et
crâniosacrée respectivement. Concernant les cellules nerveuses du système nerveux autonome
entérique, le corps cellulaire de ces cellules viscéro-sensitives se trouve dans les ganglions spinaux.
Ces cellules innervent les viscères telles que le cœur, l’estomac, le foie, la vésicule biliaire, le colon
et le caecum. Le SNA fonctionne à partir d’informations ascendantes et d’arcs réflexes. Il intègre
une quantité d’informations importantes de nature différente provenant de récepteurs du système
autonome entérique mais aussi du système nerveux somatique qui peuvent être dans les deux cas
des chémorécepteurs, thermorécepteurs, barorécepteurs, nocicepteurs, mécanorécepteurs,
osmorécepteurs, etc…
Figure 5. Organisation générale du système nerveux autonome. De nombreux organes sont sous
contrôle autonome. Modifié d’après (48).
28
Les SNS et SNP périphériques sont constitués de deux groupements de neurones : des
neurones pré-ganglionnaires et des neurones post-ganglionnaires. Les neurones préganglionnaires sont myélinisés (fibre B) et conduisent l’influx nerveux plus rapidement que les
neurones post-ganglionnaires qui sont amyéliniques (fibre C). Les neurones pré-ganglionnaires du
SNS sont courts et ont de nombreuses projections alors que ceux du SNP sont plus longs, le
ganglion du SNP étant plus près de l’organe ou du tissu innervé (figure 6A). L’influx nerveux se
propage à travers une synapse cholinergique entre ces deux groupements de neurones dont les
récepteurs post-synaptiques sont nicotiniques. Bien que toutes ces synapses soient principalement
cholinergiques, elles peuvent contenir d’autres neurotransmetteurs qui auraient un rôle de
neuromodulation tels que l’enképhaline, la somastatine, la neurotensine et la substance P ou
encore la NO-synthase (49). Les neurones post-ganglionnaires parasympathiques libèrent de
l’acétylcholine qui se fixe à des récepteurs muscariniques, alors que pour les neurones
sympathiques, le neurotransmetteur est la noradrénaline et les récepteurs adrénergiques (les
glandes surrénales libèrent à 90% de l’adrénaline). Les neurones post-ganglionnaires
sympathiques à destinée des glandes sudoripares font exception puisqu’ils libèrent de
l’acétylcholine qui se fixe sur des récepteurs muscariniques.
Les axones de neurones autonomes contrôlant le cœur prennent naissance à des niveaux
différents du système nerveux central : au niveau médullaire thoracique T1 à T4 pour le système
sympathique et au niveau du bulbe rachidien pour le système parasympathique. Ces axones
empruntent des voies différentes dans les deux cas, les nerfs sympathiques dans un cas et le nerf
vague dans l’autre (figure 6A).
29
Figure 6. Organisation des neurones parasympathiques (en vert) depuis le tronc cérébral et
sympathiques (en jaune) depuis la colonne inter-médio-latérale (CIML) de la corne latérale. Les
neurones cholinergique sont représentés en rouge et ceux adrénergiques en noir. Modifié d’après
(50).
Xème paire de nerf crânien : le nerf vague
Les axones parasympathiques à destinée cardiaque trouvent leur origine au sein des noyaux
moteurs du vague (NMV) et des noyaux ambigus (NA) situés au niveau du plancher du 4ème
ventricule. Ces axones empruntent le nerf vague depuis l’arrière de l’olive inférieure du bulbe
rachidien. Il quitte la boîte crânienne par le foramen jugulaire, forme les ganglions supérieur et
inférieur du nerf vague, descend dans le cou (conjointement à la veine jugulaire interne, l'artère
carotide interne et commune) et enfin traverse l’ouverture du thorax. Il donne plusieurs branches,
les rameaux pharyngiens, le nerf laryngé supérieur, le nerf laryngé récurrent mais surtout les
rameaux cardiaques cervicaux qui conduisent les axones parasympathiques à destinées cardiaques
(50). Ces axones se terminent dans le plexus cardiaque, près du cœur. Les neurones postganglionnaires se projettent sur le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire.
Les nerfs sympathiques
Le corps cellulaire du nerf pré-ganglionnaire sympathique se situe au sein de la colonne intermédio-latérale (IML) de la corne latérale des segments thoraciques de T1 à T4 (figures 5 et 6). La
plupart de ces axones émergent au niveau des racines ventrales et via les rameaux communicants
30
(myélinisés) puis rejoignent la chaîne sympathique para-vertébrale (figure 6B). Une partie des
axones de ces neurones se termine ici en effectuant la jonction avec les corps cellulaires des
neurones post-ganglionnaires qui eux-mêmes se projettent sur l’organe cible en empruntant les
rameaux communicants gris (amyélinique). Certains neurones pré-ganglionnaires traversent cette
chaîne para-vertébrale et finissent par faire synapse avec les neurones post-ganglionnaires dans
des ganglions pré-vertébraux (voire terminaux, au contact de l’organe cible). Concernant le cœur,
les axones cheminent à travers les ganglions para-vertébraux sans synapse, jusqu’aux ganglions
cervicaux supérieur, moyen ou le ganglion stellaire (ganglion cervical inférieur et premier ganglion
thoracique) pour faire synapse avec des neurones post-ganglionnaires sympathiques (voir figures
5, 6 et 7). Ces neurones, issus des ganglions cervicaux et thoraciques supérieurs se dirigent vers le
cœur et participent à la formation du plexus cardiaque avec les nerfs parasympathiques (50).
Enfin, la glande surrénale agit sur le cœur par la libération de neurotransmetteurs dans la
circulation sanguine. Cette dernière fait exception aux règles qui organisent le SNS, puisqu’elle est
innervée directement par des neurones pré-ganglionnaires sympathiques.
Figure 7. Tronc sympathique, segment cervical, et partie supérieure du thorax innervant le cœur.
Modifié d’après (50).
Terminaisons nerveuses autonomes
Les axones autonomes se ramifient en petites branches, caractéristisées par des varicosités
(renflements de 0,5 à 2 µm de diamètre et de 1 µm de longueur), remplis de vésicules riches en
31
neurotransmetteurs et en mitochondries. Ces varicosités sont réparties le long de l’axone et
forment ainsi une sorte de plexus. Ces terminaisons n’innervent pas individuellement chaque
cellule cardiaque mais se distribuent en faisceaux de fibres. Le contact s’effectue entre des fibres
dont les membranes plasmiques s’accolent dans des zones de jonction de faible résistance (« gap
junctions »). L’influx électrique entraîne une libération de neurotransmetteurs par les varicosités, ce
qui provoque une modification du potentiel membranaire postjonctionnel, excitateur en cas de
dépolarisation, inhibiteur en cas d’hyperpolarisation (51).
Propriétés fonctionnelles du système nerveux autonome cardiaque
Propriétés « pacemaker » du cœur
Un cœur perfusé et desinnervé continue à battre à une fréquence cardiaque d’environ 100
battements par minute chez l’homme (fréquence cardiaque intrinsèque). Cette capacité repose sur
l’activité de certaines cellules cardiaques qui sont des cellules polarisées, excitables et qui
présentent la propriété originale de s’auto-dépolariser (pacemaker). Cette dépolarisation se propage
aux oreillettes (la dépolarisation des oreillettes est marquée par l’onde P de l’enregistrement
électrocardiographique (ECG), voir figure 8). Cette dépolarisation est transmise aux ventricules
par le nœud auriculo-ventriculaire, distribuée par le faisceau de His jusqu’aux cellules de Purkinje
qui entraînent la dépolarisation des ventricules (la dépolarisation des ventricules est représentée
par le complexe QRS, sa repolarisation par l’onde T) (52).
Figure 8. Activité électrique cardiaque. L’onde P représente la dépolarisation des oreillettes.
L’onde QRS représente la dépolarisation des ventricules, et l’onde T la repolarisation de ces
derniers. La fréquence cardiaque (FC, en battement par minute, batt/min) correspond alors au
nombre de dépolarisation des ventricules ou de contraction du myocarde par minute. Une autre
manière de l’exprimer sont les intervalles RR (RR, en millisecondes, ms), c’est-à-dire le temps
entre deux complexes QRS consécutifs. Ces deux dénominations sont l’expression d’un même
paramètre, l’activité chronotrope cardiaque, et sont reliés par une relation inverse
(FC=60×(1/RR/1000)). Données personnelles.
32
Cette propriété pacemaker repose sur l'existence d'une dépolarisation spontanée du potentiel
de repos des cellules du nœud sinusal (dépolarisation diastolique spontanée) : le potentiel de ces
cellules, qui est au repos de -65 mV, se dépolarise progressivement jusqu’à atteindre le seuil de
déclenchement du potentiel d’action à environ -40 mV. Plus la pente de dépolarisation spontanée
est élevée, plus le seuil de déclenchement du potentiel d’action est atteint rapidement et plus la
fréquence cardiaque est élevée. Dans un cœur desinnervé, c’est le nœud sinusal qui entraîne le
reste des cellules cardiaques excitables. Toutefois, en absence de nœud sinusal, les cellules du
nœud auriculo-ventriculaire et du faisceau de His sont capables de générer elles aussi cette
impulsion cardiaque et donc une fréquence cardiaque intrinsèque (à un rythme inférieur au
rythme spontané des cellules du nœud sinusal).
Les phases du potentiel d'action d'une cellule nodale dépendent de plusieurs courants
ioniques dont les principaux sont : le courant potassique Ik+, les courants calciques, à composante
transitoire Ica2+(T), à composante lente Ica2+(L), un courant (sodique principalement) aux propriétés
inattendues nommé If (f pour « funny ») et enfin, un courant sodique nommé Ib (b
pour « background ») (53). L'existence de plusieurs courants responsables de l'activité spontanée
des cellules nodales servirait de mécanisme de sécurité, l’absence d'un de ces courants ne pouvant
compromettre la fonction essentielle de pacemaker. L'activité de ces divers courants ioniques peut
être modifiée par de nombreux facteurs tels que les ions calcium, la thyroxine, un pH sanguin
abaissé (acidémie) entre autres. Par son innervation riche sur les cellules excitables du coeur, le
SNA est le facteur essentiel du contrôle de l’activité électrique cardiaque.
Influence sympathique sur l’activité cardiaque
Les neurotransmetteurs cardiaques libérés par les neurones post-ganglionnaires sympathiques
sont de type catécholaminergique. Au niveau des synapses cardiaques, l’influx nerveux conduit
par les axones post-ganglionnaires induit la libération de noradrénaline contenue dans les
varicosités terminales. Les glandes surrénales, quant à elles, libèrent dans la circulation sanguine
l’adrénaline, qui atteint le coeur par les artères coronaires. Ces deux neurotransmetteurs se fixent
alors sur les récepteurs adrénergiques post-synaptiques de type bêta (70% sont de type bêta-1 et
30% de type bêta-2).
Au contraire du SNP, l’innervation sympathique cardiaque est riche sur le nœud sinusal et le
nœud auriculo-ventriculaire mais aussi sur les ventricules, ce qui permet au SNS d’exercer un
33
contrôle positif sur les fonctions chronotrope, dromotrope mais aussi inotrope (augmentation de
la fréquence cardiaque, de la conduction de l’influx nerveux vers les ventricules et de la force de
contraction des ventricules respectivement). La stimulation des récepteurs adrénergiques
augmente la pente de la dépolarisation diastolique spontanée principalement via une voie de
signalisation intracellulaire mettant en jeu une protéine G, une protéine kinase A et qui aboutit à
l’activation des courants calciques et d’autre nature (54, 55). Ce mécanisme est à l’origine des
effets chronotropes et dromotropes cardiaques positifs, en favorisant l’excitabilité des cellules
nerveuses des nœuds sinusal et auriculo-ventriculaire (figure 9).
Enfin, cette action est soumise à l’influence de certains neuromodulateurs qui peuvent
intervenir dans ces réponses cardiaques à l’influx sympathique. L’angiotensine 2 par exemple,
peut se fixer sur des récepteurs AT1 pré-synaptiques et augmenter la libération de noradrénaline.
D’autres facteurs ont un effet similaire tels que le neuropeptide Y, la dopamine, la prostaglandine
E2, certains opiacés, l’histamine, l’adénosine, l’ACTH, la neurokinine A, la bradykinine, etc…
Inversement, l’adénosine et le NO peuvent inhiber cette libération et l’activation de récepteur
alpha 2 pré-synaptique par les catécholamines elles mêmes permet une auto-inhibition de la
libération de noradrénaline.
Influence parasympathique sur l’activité cardiaque
L’innervation parasympathique cardiaque est riche sur les nœuds sinusaux et auriculoventriculaire mais faibles sur les ventricules. L’activité parasympathique a donc essentiellement
des effets chronotropes et dromotropes négatifs (ralentissement de la fréquence cardiaque et de la
conduction de l’influx nerveux vers les ventricules respectivement). L'acétylcholine, libérée par les
terminaisons nerveuses parasympathiques, se fixe sur les récepteurs muscariniques (de type M2).
La stimulation parasympathique active alors une protéine G inhibitrice, diminuant les courants
ioniques responsables de la dépolarisation spontanée (53). Ce mécanisme permet d’hyperpolariser
le potentiel membranaire de repos (diminution du potentiel membranaire de repos) et de
diminuer la pente de dépolarisation diastolique spontanée (figure 9). L’activité parasympathique
augmente alors le temps nécessaire pour atteindre le potentiel seuil à partir duquel se déclenche le
potentiel d'action et diminue l’excitabilité des cellules du nœud auriculo-ventriculaire, aboutissant
à une diminution de la fréquence cardiaque et de la vitesse de transmission de l’impulsion aux
ventricules. La stimulation vagale provoque également un déplacement de la zone « pacemaker » au
34
sein même du nœud sinusal. Cette fonction pacemaker semble plutôt se déplacer vers des cellules
qui se dépolarisent à une fréquence plus basse.
Figure 9. Potentiels de pacemaker normal (a), au cours d’une stimulation sympathique (b) et
parasympathique (c). On peut voir que l’effet sympathique accroît la pente de dépolarisation
spontanée alors que l’effet parasympathique diminue le potentiel de repos et la pente de
dépolaristion. D’après (56).
Interaction entre systèmes cholinergique et noradrénergique.
Les systèmes sympathique et parasympathique sont largement décrits comme « antagonistes et
complémentaires » (57). Cette notion repose essentiellement sur l’existence de l’interaction pré- et
post-jonctionnelle entre acétylcholine et noradrénaline. En effet, l’acétycholine peut inhiber l’effet
sympathique sur le cœur en inhibant les voies intra-cellulaires cardiaques et en diminuant la
quantité de noradrénaline libérée par la terminaison sympathique via des récepteurs
muscariniques pré-jonctonnels. Réciproquement, une stimulation sympathique peut diminuer
l’effet de l’acétycholine sur le cœur et inhiber la libération d’acétycholine par des récepteurs
adrénergiques alpha-1 sur les terminaisons vagales (58). Toutefois, les interactions entre
noradrénaline et acétycholine sont plus complexes, et dans certains cas, l’acétycholine ou la
noradrénaline peuvent potentialiser l’effet de l’autre neurotransmetteur (59, 60). De plus,
Koizumi et Kollai (61) ont montré que des stimulations du système nerveux central pouvaient
entraîner des patterns d’activité autonomique différents : certaines stimulations entraînent un
pattern antagoniste où l’activité de l’un deux systèmes autonomiques est augmentée et celle de
l’autre système diminuée, mais aussi un pattern de co-activation où l’activité des deux systèmes
diminue et un pattern de co-activation où celle des deux augmente.
35
Contrôle central du système nerveux autonome
Le contrôle autonomique de l’activité cardiaque dépend d’informations de nature
différente provenant de chémorécepteurs, thermorécepteurs, barorécepteurs, nocicepteurs,
mécanorécepteurs, osmorécepteurs, et de différents systèmes : respiratoire, cardio-vasculaire, de
thermorégulation et rénine-angiotensine (62). A partir de ces informations et aux moyens
d’inhibition et de stimulation depuis les systèmes sympathique et parasympathique, l’activité
cardiaque et plus largement cardio-vasculaire est adaptée aux nécessités du moment. Cette
réponse intégrative et complexe est élaborée au sein du système nerveux central et sollicite
différentes structures du névraxe.
Contrôle spinal
Guyenet (49) propose une classification des neurones pré-ganglionnaires sympathiques
originaires de la colonne IML de la moelle épinière, en trois groupes :
- les neurones barosensibles : ce groupe est constitué du plus grand nombre de neurones. Ces
efférences montrent une activité continue au repos qui est étroitement synchronisée avec la
pression artérielle et l’activité respiratoire. Ces efférences barosensibles contrôlent le cœur, les
reins, les cellules chromaffines surrénales et la constriction des artérioles de résistance, à
l’exception des artérioles cutanées. Ces neurones sont responsables des fluctuations à court terme
de la pression sanguine, et sont également impliqués dans le contrôle nerveux de la pression
sanguine au long cours via le contrôle de la sécrétion de rénine, la réabsorption sodique rénale et
le débit sanguin rénal.
- les neurones thermosensibles : ils comprennent principalement les efférences
sympathiques cutanées vasoconstrictrices activées par l’hypothermie ou des stimuli émotionnels.
En particulier, l’influence du système limbique, et donc des émotions sur l’activité de ces
neurones est forte (voir section contrôle cérébral page 44).
- les neurones glucosensibles : ils contrôlent la libération d’adrénaline par la medullo-surrénale et
sont activés par l’hyperglycémie et l’exercice physique.
36
Ces neurones reçoivent des influx nerveux de projections du bulbe rachidien et de
l’hypothalamus mais aussi d’inter-neurones médullaires des couches V à VII (49). Le rôle de ces
inter-neurones dans un système nerveux central intact n’est pas connu mais en présence d’une
lésion médullaire supérieure, la stimulation des racines dorsales inférieures entraîne une
augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle (49, 63).
En somme, les neurones sympathiques pré-ganglionnaires au sein de la colonne IML qui se
projettent sur le coeur sont contrôlés par des structures du bulbe rachidien (64) et de
l’hypothalamus (63). En cas de lésion médullaire, la substance grise de la moelle épinière
exercerait un contrôle sur le système cardio-vasculaire en fonction d’informations somatiques et
viscérales, avec un caractère intégratif inférieur à celui d’un système nerveux intègre.
Contrôle du tronc cérébral
Plusieurs groupements de neurones ventrolatéraux du bulbe rachidien sont essentiels au tonus
sympathique. Ils sont situés entre le noyau moteur facial et la jonction spino-bulbaire : les
neurones rostro-ventro-latéraux (RVL), inter-ventro-latéraux (IVL), caudo-ventro-latéraux (CVL)
et enfin les neurones rostro-ventro-médians (RVM).
Le tonus sympathique est généré à partir d’un réseau complexe de neurones dans le bulbe
rachidien, dont les neurones RVL sont considérés comme le point de convergence du contrôle
sympathique cardio-vasculaire dans le tronc cérébral (49). Les neurones de cette structure se
projettent par la suite sur les neurones de la colonne IML de la moelle épinière, essentiellement
sur les efférences sympathiques barosensibles et glucosensibles. Les efférences thermosensibles
sont sous contrôle prédominant des neurones RVM (65-67).
Les microstimulations de différents neurones RVL induisent une activité sympathique
différente selon le site de stimulation (68, 69). Ces observations suggèrent une organisation
organotopique des neurones RVL du bulbe rachidien (figure 10). De plus, les artères cutanées, les
artères des muscles squelettiques, les artères splanchniques ou encore les artères coronaires ou
rénales semblent être contrôlées par des groupes différents de neurones barosensibles, au sein de
la moelle épinière (70-73).
37
Concernant l’activité parasympathique, les neurones parasympathiques forment, au sein du
tronc cérébral, différents noyaux comme ceux d’Edinger-Westphal, les noyaux salivaires, ou
encore les noyaux ambigus et moteurs du vague. Ce sont les neurones, au sein des noyaux
ambigus (NA) et des noyaux moteurs du vague (NMV), qui contrôlent l’activité parasympathique
à destinée cardiaque (74).
Figure 10. Les neurones rostro-ventro-latéraux (RVL), contrôlant l’activité des neurones
sympathiques de la colonne intero-médio-latérale de la moelle épinière, présentent une certaine
organotopie. Certaines stimulations entraînent l’activité de tous ces neurones (influx nerveux
communs), d’autres entraînent des réponses de certains neurones uniquement (influx nerveux
spécifiques). NPrGS : neurones pré-ganglionnaires sympathiques, NPoGS : neurones postganglionnaires sympathiques. Modifié d’après(49).
De nombreux influx nerveux se projettent vers les centres de contrôle sympathique et
parasympathique cardiaque. Parmi eux, on peut noter les influx nerveux provenant de
l’hypothalamus et du système limbique (voir sections contrôle hypothalamique page 43 et contrôle
cérébral page 44), conduisant une information émotionnelle ainsi que les influx nerveux provenant
de l’activité respiratoire et pressionnelle, particulièrement importants (figure 10). A partir de
boucles réflexes, l’information baroréflexe et respiratoire est intégrée en continu par les centres
de contrôle autonomique cardiaque.
Influence baroréflexe
38
La régulation par le système nerveux central de la fréquence cardiaque est contrôlée par l’influx
nerveux afférent venant des barorécepteurs sensibles à l’étirement des parois du système
artérioveineux. L’information sur les modifications de l’état hémodynamique périphérique est
transmise au système nerveux central à partir de mécanorécepteurs (barorécepteurs), enchâssés
dans les parois vasculaires et veineuses à différents niveaux de l’arbre artérioveineux. Lorsque la
pression artérielle diminue, les barorécepteurs artériels situés dans la crosse de l’aorte et dans le
sinus carotidien, sensibles à la déformation appliquée sur les parois vasculaires, informent les
centres de contrôle dans le tronc cérébral via les nerfs glossopharyngien et vagal respectivement.
Ces barorécepteurs sont particulièrement sensibles à l’amplitude de la déformation de la paroi
par la pression, c’est-à-dire à la pression pulsée (ou différentielle) (75, 76). Les centres de
contrôle freinent alors l’augmentation de la pression artérielle en stimulant l’activité des
efférences sympathiques cardiaques et vasomotrices et en diminuant l’activité des efférences
vagales. Inversement, lorsque la pression augmente, les centres de contrôle stimulent les
afférences vagales et inhibent les efférences vasculaires et cardiaques (figure 10). Cette activité
baroréflexe détermine alors un rapport antagoniste entre les tonus sympathique et
parasympathique au niveau du cœur, autrement nommé balance sympathico-vagale.
Figure 11. Evolution de la fréquence cardiaque en fonction de la pression artérielle. (a) :
fréquence cardiaque (battements par minute), (b) pression artérielle en continue (mmHg). D’après
(77).
39
Il existe également des mécanorécepteurs au niveau des cavités cardiaques et des artères
pulmonaires (système basse pression) qui prennent part au contrôle autonomique
hémodynamique. Ces barorécepteurs « basse pression » de l’oreillette droite et du sinus veineux
dont la distension dépend directement de la pression veineuse centrale (PVC), permettent
l’évaluation du retour veineux et le degré de remplissage de l’oreillette (précharge cardiaque) par
les centres de contrôle. Comme les barorécepteurs artériels, ils envoient des influx nerveux au
tronc cérébral via le nerf vague, ce qui a pour effet une modulation de l’activité du SNA en
réponse aux variations de la PVC. Ceci augmente l’activité des efférences sympathiques
cardiaques et vasomotrices et en diminuant l’activité des efférences vagales lorsque la PVC
diminue (78) et inversement lorsque la PVC augmente (79). Il existe également des
barorécepteurs au niveau du ventricule gauche qui, lorsque le volume télédiastolique augmente,
induisent une bradycardie réflexe et une vasodilatation périphérique. La fonction de cette
réponse n’est pas claire mais elle pourrait assister le baroréflexe sino-aortique dans la régulation
de la pression artérielle.
Au sein du tronc cérébral, plusieurs structures sont impliquées dans ces réponses
baroréflexes. L’influx nerveux baroréflexe ascendant généré par ces récepteurs se projette
finalement vers les neurones du noyau du tractus solitaire (NTS), d’où il est relayé vers d’autres
régions bulbaires impliquées dans le contrôle hémodynamique cardio-vasculaire. Les neurones
glutamatergiques du NTS projettent à leur tour leur axone excitateur sur des neurones
GABAergiques du IVL et du CVL qui inhibent à leur tour les neurones RVL (figure 12) et
finalement l’activité sympathique. En parallèle, les neurones du NTS excitent directement les
neurones des NA et des NMV et entraînent le tonus vagal à destinée cardiaque (74).
40
Figure 12. Boucle de contrôle baroréflexe au niveau du tronc cérébral. Les axones des
barorécepteurs artérielles se projettent sur les neurones glutamatergiques du noyau du tractus
solitaire (NTS), et qui via des neurones GABA caudo-ventro-latéraux, inhibent les neurones
rostro-ventro-latéraux (RVL) qui assurent le tonus sympathique. Certaines projections, à partir de
l’hypothalamus ou des nocicepteurs périphériques, peuvent inhiber cette boucle de contrôle
baroréflexe par des neurones GABA du NTS. Ces influx nerveux peuvent activer directement le
tonus sympathique en se projetant sur les neurones du RVL. NPrGS : neurones préganglionnaires sympathiques, NPoGS : neurones post-ganglionnaires sympathiques. Modifié
d’après (49).
Influence de la respiration
L’influence respiratoire sur la fréquence cardiaque, ou arythmie sinusale respiratoire, consiste en
une augmentation de la fréquence cardiaque pendant l’inspiration, atteignant un maximum en fin
d’inspiration, suivie d’une diminution pendant l’expiration (figure 13) (80). L’activité
parasympathique augmente pendant l’expiration et entraîne le ralentissement de la fréquence
cardiaque, alors que l’influx nerveux sympathique augmente pendant l’inspiration (81). Si la
modulation de la fréquence cardiaque par la respiration est bien définie, l’origine de cette
modulation est encore vivement débattue (77). En effet, un grand nombre de mécanismes
périphériques peuvent être à l’origine de l’activité autonome : les changements de volume
pulmonaire, de pression thoracique (mécanorécepteurs pulmonaires), les fluctuations des
41
pressions partielles en oxygène (O2) ou en dioxyde de carbone (CO2) (chémorécepteurs), le flux
respiratoire (mécanorécepteurs pharyngés), ou encore les contractions des muscles respiratoires
(82). Ces projections afférentes atteignent les centres de contrôle sympathique et
parasympathique via le NTS. Toutefois, l’influence respiratoire sur le contrôle autonomique de la
fréquence cardiaque ne se fait pas uniquement par les afférences mais aussi par l’influx nerveux
provenant des motoneurones respiratoires. D’abord la proximité des centres respiratoires et
autonomique au sein du tronc cérébral laisse supposer une certaine influence centrale de la
respiration sur le SNA mais la synchronicité des décharges phréniques et sympathiques lors de
l’inspiration corrobore cette hypothèse (81). De plus, l’ablation chirurgicale des voies ascendantes
chez l’animal, ne supprime pas la modulation du SNA par la respiration : les fluctuations
autonomes semblent bien synchronisées aux décharges phréniques (83, 84).
Figure 13. Modulation de l’intervalle RR (a) par la respiration (b). On peut constater au repos,
que l’intervalle RR varie selon les cycles respiratoires. D’après (85).
Enfin, de nombreux neurotransmetteurs (substance P, vasopressine, oxytocine, facteur de
libération corticotrophique (corticotropin-releasing factor), etc…) au sein du tronc cérébral
peuvent influencer l’activité des centres autonomiques. Parmi eux, on peut retenir que les
systèmes neurochimiques impliqués dans le contrôle des états de vigilance tels que les systèmes
sérotoninergiques (86), histaminergiques (87) et cholinergiques (88) de la formation réticulée qui
ont un effet excitateur des neurones RVL en particulier. Le système à orexine-hypocrétine, situé
42
dans l’hypothalamus postérieur exerce aussi une influence excitatrice sur les neurones RVL et
inhibitrice sur les neurones du NMV et du NA (89). Ils constituent la base neurophysiologique de
la modulation de l’activité autonomique cardio-vasculaire par les états de vigilance.
Contrôle hypothalamique
Les neurones pré-ganglionnaires sympathiques de la colonne IML de la moelle épinière reçoivent
des influx nerveux de l’hypothalamus (90-93), du bulbe rachidien et de neurones spinaux (63, 94).
Au sein de l’hypothalamus, les neurones des noyaux paraventriculaires et dorsomédians de
l’hypothalamus, se projettent sur les neurones RVL, les neurones NMV et NA et d’autres
structures du tronc cérébral (95). Ces deux structures, bien qu’étant toutes deux impliquées dans
le contrôle circulatoire, ne semblent pas exercer les mêmes fonctions. En effet, les noyaux
paraventriculaires semblent être des acteurs importants de l’homéostasie (cardio-vasculaire,
régulation des fluides, métabolisme, thermorégulation, etc…), alors que les noyaux dorsomédians
contribuent essentiellement aux réponses cardio-vasculaires, respiratoires et hormonales
produites par un stress environnemental (49).
Afin d’assurer leurs fonctions homéostatiques, les noyaux paraventriculaires reçoivent de
nombreuses informations de nature différente : nerveuse, hormonale, osmolaire ou inflammatoire
(49, 96). Ces noyaux se projettent alors sur les centres de contrôle autonomique et le NTS,
structure impliquée dans les boucles de contrôle autonomique. Ainsi l’activité de ces neurones
hypothalamiques exerce une forte influence sur l’information afférente notamment baroréflexe et
chémoréflexe transitant par le NTS jusqu’aux neurones RVL, NMV et NA mais aussi
directement sur ces derniers. C’est l’un de ses principaux moyens pour jouer son rôle dans
l’homéostasie cardiovasculaire.
Les noyaux dorsomédians hypothalamiques se projettent vers ces mêmes structures, leur
permettant de moduler l’activité sympathique essentiellement et les réflexes autonomes
(baroréflexe par exemple) lors de situations le nécessitant. Ces neurones reçoivent des
informations de la moelle épinière et du cortex en particulier de structures formant le système
limbique (95).
43
Figure 14. Organisation du contrôle nerveux central des efférences sympathiques barosensibles.
Modifié d’après (49). On peut noter que les projections sur les neurones pré-ganglionnaires
sympathiques proviennent du tronc cérébral (neurones rostro-ventro-latéraux et d’une aire A5…)
ainsi que de l’hypothalamus (noyaux paraventriculaires et dorsomédians). Au sein du tronc
cérébral, les neurones rostro-ventro-latéraux reçoivent de nombreux influx nerveux provenant de
différentes structures dont le noyau du tractus solitaire et les neurones de la formation réticulée.
APC : aire pressive caudale ; CRV : centre respiratoire ventral ; CTL : champ tegmental latéral ;
CVL : neurones caudo-ventro-latéraux ; GABA : acide γ-aminobutyrique ; NTS : noyau du
tractus solitaire ; RVL : neurones rostro-ventro-latéraux ; RVM : neurones rostro-ventro-médian.
Modifié d’après (49).
Contrôle cérébral
L’influx hypothalamique vers les centres autonomes du bulbe rachidien est contrôlé à son tour
par des régions du système limbique en particulier l’amygdale (97), les cortex préfrontal
orbitomédial (95), insulaire et cingulaire (95, 98).
Des lésions du système limbique, en particulier de l’insula, peuvent être à l’origine de
dysfonctionnements autonomiques importants et de troubles cardiaques graves. Des observations
d’anomalies ECG et d’arythmies cardiaques fréquentes ont été faites chez des patients après
accident ischémique ou autres lésions cérébrales impliquant des structures du système limbique.
Ces observations montrent bien que des perturbations corticales, transmises par l’hypothalamus
44
ou le bulbe rachidien et en définitive, par l’innervation autonome du cœur, peuvent avoir une
profonde influence sur la fonction cardiaque. Cette influence peut être très importante puisque
un risque élevé de mort subite a été associé à des accidents ischémiques incluant l’insula, en
particulier droite (99). D’autre part, les études chez l’animal montrent que la stimulation de
certaines régions de l’insula induit des arythmies cardiaques (100). L’hémisphère gauche semble
être plutôt impliqué dans le contrôle parasympathique, le cortex droit dans le contrôle
sympathique (101-103). Enfin, ces résultats sont corroborés par les études de neuro-imagerie
chez l’Homme qui montrent une implication des cortex insulaire et cingulaire dans la modulation
cardio-vasculaire chez le sujet sain (98, 101, 102, 104-107).
Conclusion
L’influence du système nerveux central sur la fonction cardiaque et plus largement cardiovasculaire s'effectue à travers un certain nombre de centres dans le bulbe rachidien que nous
venons de décrire et sont la base des réflexes cardio-vasculaires. Le système nerveux central
détermine à la fois les tonus sympathique et parasympathique au niveau du cœur, mais aussi le
rapport entre ces deux activités c’est-à-dire la balance sympathico-vagale.
Les composantes afférentes et efférentes de ces réseaux de neurones reçoivent des
projections hypothalamiques. Par conséquent, bien que les systèmes régulant l’activité du système
cardio-vasculaire aient une autonomie reconnue, ils sont sensibles à l’influence hypothalamique et
indirectement à celle du cortex, en particulier le système limbique. C’est via cette connectivité,
que les centres autonomes pourraient établir les pré-requis cardio-vasculaires à tout
comportement dispendieux, et ceci, en prenant la mesure de diverses informations intéroceptives
et extéroceptives.
L’hypothalamus est sans doute le plus haut niveau d’intégration et de modulation de la
fonction autonome, sous le contrôle du cortex, en particulier du système limbique, impliquant un
plus haut degré d’intégration informationnelle, émotionnelle entre autres. L’ensemble de ces
structures gère en effet la régulation de l’expression émotionnelle, de la vie affective et du
comportement instinctif.
45
Chapitre 3
46
Exploration de l’activité autonome cardiaque : méthodes d’analyse de la
variabilité RR. Du domaine temporel à l’analyse temps- fréquence.
Dès 1733, Stephen Hales décrivit les fluctuations du pouls en relation avec la pression artérielle et
la fréquence respiratoire (Statical essays, dans : Haemastaticks, édité par Innings et Manby.
London: 1733, cité dans (108)). Il faudra attendra 1963 pour que les travaux de Hon et Lee (109)
montrent des altérations des variations de la fréquence cardiaque chez le fœtus au cours d’états de
souffrance fœtale.
Ces variations de fréquence cardiaque, autrement nommées variabilité des intervalles RR ou
variabilité RR ont par la suite été largement explorées (les RR correspondent à l’intervalle de
temps entre deux complexes cardiaques consécutifs sur l’électrocardiogramme (ECG) (voir
figures 8 et 15). Plusieurs études pharmacologiques chez l’animal et chez l’Homme ont eu pour
objectif d’identifier des rythmes physiologiques composant cette variabilité RR (110-113). Ainsi,
les relations entre variabilité RR et SNA ont alors pu être mises en évidence (112, 114-116).
Comme nous avons vu au chapitre précédent, l’activité cardiaque est sous contrôle d’une
double innervation autonomique, parasympathique et sympathique. Or l’évaluation du tonus
parasympathique vagal n’est pas directement accessible chez l’Homme. La quantification indirecte
de l’activité parasympathique par l’analyse des variations des paramètres cardiaques est donc
précieuse. De même, la modulation sympathique n’est pas toujours équivalente d’un organe à
l’autre. La méthode d’analyse de la variabilité RR présente donc un moyen d’accès à l’analyse de la
modulation autonomique cardiaque qui permet aujourd’hui d’étudier ces réponses dans de
nombreuses conditions telles que le sommeil.
Cette méthode d’analyse de la variabilité RR repose sur les constatations suivantes : la
modulation vagale du rythme cardiaque qui détermine des variations rapides (approximativement
0,25 secondes (117) provoque un freinage et donc un allongement du RR à court terme. En
revanche, la modulation sympathique cardiaque détermine des variations plus lentes (plusieurs
secondes (118)) avec un effet durable, se traduisant par des raccourcissements progressifs du RR.
Ce sont ces modifications de quelques secondes du contrôle autonomique cardiaque, ou réactivité
autonomique à une stimulation que nous nous proposons d’explorer.
47
Un certain nombre de méthodes mathématiques permettent d’étudier ces variations par une
évaluation non invasive de l’activité autonomique cardiaque à partir d’un enregistrement ECG :
ces méthodes appartiennent aux domaines d’analyse « temporel », « géométrique » ou
« fréquentiel ».
Figure 15. Exemple d’enregistrement ECG de quelques secondes et sa transformation en
intervalles RR. Modifié d’après (119).
Les systèmes biologiques sont de nature complexe et les méthodes linéaires ne sont pas les
plus adaptées à l’étude de ce type de système. Toutefois, l’utilisation de méthodes mathématiques
d’analyse linéaire dans le domaine d’étude de la variabilité RR est plus courante. Il faut toutefois
mentionner que ces méthodes non linéaires sont de plus en plus utilisées (graphique Poincaré
(120), analyse fractale (79)…). Dans notre approche expériementale, l’utilisation de ces méthodes
non linéaires pose un problème, puisqu’elle nécessite une quantité de RR analysés supérieure à
1000 (121), ce qui empêche toute évaluation de la réactivité autonomique cardiaque qui s’effectue
sur quelques secondes, soit quelques dizaines d’intervalles RR. Les méthodes linéaires tempsfréquence paraissent donc bien mieux adaptées à l’étude de la réactivité autonomique cardiaque.
Nous décrirons brièvement dans ce chapitre les méthodes temporelle et géométrique dont les
limites ont amené à développer l’utilisation des méthodes fréquentielles. Nous aborderons
l’ensemble de ces méthodes dans le cadre d’enregistrement de durées diverses puis nous nous
focaliserons sur les méthodes permettant d’étudier les modifications de la variabilité RR sur des
durées d’analyse courtes (quelques secondes), et donc la réactivité sympathique et
parasympathique. Nous approfondirons d’avantage les méthodes basées sur l’analyse
48
fréquentielle, en particulier la transformée de Fourier, considérée comme l’analyse de référence
d’étude de la variabilité RR, et les transformées en ondelettes temps-fréquence que nous avons
utilisées dans les travaux présentés.
Méthode d’analyse temporelle
Ces analyses proposent une description simple de la variabilité RR. En effet, ces indices sont
basés sur l’expression de la variabilité des intervalles RR par la moyenne ou l’écart-type (table 1
récapitulatif des différents indices). Ainsi, le SDNN est l’écart-type des intervalles RR sur
l’ensemble de l’enregistrement et renseigne sur la variabilité RR globale du sujet. A ce titre, il
informe surtout sur l’activité autonomique globale sans distinction sympathique –
parasympathique (122).
Concernant des enregistrements de longue durée, de plusieurs heures à 24 heures, deux
indices sont utilisés le SDANN et le SDNNIDX. Le SDANN correspond à l’écart-type de la
moyenne des RR sur des tranches successives de 5 minutes. Le SDNNIDX est la moyenne des
écart-types des intervalles RR sur ces tranches successives de 5 minutes. Sur des enregistrements
longs, ces indices représentent une variabilité RR très lente et donc sont influencée par des
rythmes biologiques très lents (123).
D’autres indices sont calculés à partir des différences entre intervalles RR et cycles
d’intervalles RR successifs. Ces mesures comprennent le rMSSD, le NN50 et le NN50 exprimé
communément en pourcentage (pNN50) ou encore le SDSD (table 1) (124-126). Ils constituent
de bons indices de la variabilité RR à court terme, battement après battement. Ces variables sont
indépendantes des variations lentes du RR et ne renseignent que sur le tonus parasympathique
sur la période analysée (122, 123).
49
Table 1. Récapitulatif des indices de l’analyse temporelle de la variabilité RR.
Variable
SDNN
SDANN
Unité
Ms
Ms
SDNNIDX
Ms
rMSSD
Ms
SDSD
Ms
NN50
Ms
pNN50
%
Description
Ecart-type de tous les RR sur l’ensemble de l’enregistrement.
Ecart-type de la moyenne des RR sur des tranches successives de
5 minutes sur l’ensemble de l’enregistrement.
Moyenne des écart-types des intervalles RR sur les tranches
successives de 5 minutes sur l’ensemble de l’enregistrement.
Racine carrée de la moyenne des différences des RR successifs
élevées au carré.
Ecart-type des différences entre les RR successifs sur une période
de 24 heures.
Nombre de RR normaux adjacents supérieurs à 50 msec, sur une
période de 24 heures.
Pourcentage des RR normaux adjacents dont la différence est
supérieure à 50 msec sur une période de 24 heures.
Méthode d’analyse géométrique
Comme son nom l’indique, elle repose sur deux types de graphiques, les histogrammes de
distribution des intervalles RR, et le graphique de Poincaré représentant la différence de chaque
intervalle RR en fonction de l’intervalle RR précédant. Ce travail concernant l’évaluation de la
réactivité autonome cardiaque, nous n’aborderons que la méthode basée sur le graphique de
Poincaré, les histogrammes des intervalles RR étant destinés aux enregistrements de plus longue
durée.
Le graphique Poincaré est une méthode d’analyse dynamique géométrique, appliquée à la
variabilité RR, qui représente l’intervalle RR en fonction de l’intervalle RR précédent (figure 16).
L’analyse de ce type de graphique peut être qualitative (visuelle), par l’évaluation de la forme de la
répartition, son degré de complexité (121), ou quantitative reposant sur trois indexes l’écart-type
1 (ET1), l’écart-type 2 (ET2), et le rapport ET1/ET2. ET1 correspond à la dispersion des points
perpendiculairement à l’axe de la répartition des points, représentant la variabilité à court terme.
ET2 correspond à la dispersion des points dans le sens de l’axe de la répartition et représente
donc une variabilité à plus long terme. Le rapport ET1/ET2 est utilisé comme rapport entre
variabilité RR à court et à long terme. Ainsi, ET 1 a été proposé comme indicateur de l’activité
parasympathique, alors que le rapport ET1/ET2 et l’ET2, bien que discutés, ont été proposés
comme indicateurs de l’activité sympathique (120).
50
Figure 16. Graphique de Poincaré d’une suite d’intervalles RR. L’écart-type 1 (ET1) correspond
à la dispersion des points perpendiculairement à l’axe de la répartition des points, représentant la
variabilité à court terme, et l’écart-type 2 (ET2) correspond à la dispersion des points dans le sens
de l’axe de la répartition et représente donc une variabilité à plus long terme. Le rapport
ET1/ET2 est utilisé comme rapport entre variabilité RR à court et à long terme. D’après (127).
En somme, ces deux méthodes, temporelle et géométrique, permettent une première approche de
la variabilité RR. Toutefois, elles proposent des indexes complexes qui ont montré une moins
bonne sensibilité que les indexes des méthodes d’analyse fréquentielle (127) et qui ont aussi
l’inconvénient de nécessiter un plus grand nombre de RR afin d’être utilisé. De plus, afin
d’exclure les contaminations des mouvements ou autres artéfacts, de petites sections cumulatives
sont parfois utilisées pour créer des sections de 5 minutes, essentielles à ce type de méthodes
temporelles en particulier. Ceci forme un facteur limitant important car ces méthodes perturbent
la linéarité des signaux, donnant une représentation interrompue des signaux et sous représente la
variabilité cardiaque dans des conditions avec mouvements corporels ou lors de sommeil instable
comme celui des douloureux chroniques par exemple. L’ensemble de ces limites proscrit
l’utilisation de ces méthodes dans le cadre de l’étude de la réactivité autonomique.
Méthode d’analyse fréquentielle
La transformée mathématique de Fourier permet de décomposer une fonction selon les
fréquences qu’elle contient. Cette méthode mathématique permet d’obtenir, à partir d’une suite
de valeurs dépendant du temps (exprimée en seconde), une autre suite de valeurs dépendant de la
fréquence, exprimée en Hertz (Hz). Pour une fonction temporelle f(t), la transformée de Fourier
est définie par :
51
Equation 1.
ou e2 iΠt représente le nombre complexe cos(2Πt) + i sin(2Πt).
Cette suite est représentée sous forme d’un spectre sur lequel est tracée la puissance du signal
en fonction des fréquences (figure 17).
Les premières études proposant une analyse fréquentielle de la variabilité RR ont été réalisées
au début des années 1980. Chez le chien, Akselrod et al. en 1981 (112) ont alors mis en évidence
que le spectre de Fourier de la variabilité RR était composé de plusieurs pics caractéristiques dont
l’amplitude et la localisation reflétaient des phénomènes physiologiques relativement bien
délimités de différentes natures, en particulier autonomique et hormonale. La première étude
réalisée chez l’Homme a été publiée en 1985 par Pomeranz et al. (116). Ils montrèrent les
modifications de l’évolution de la variabilité RR chez six sujets sous l’effet d’injections d’atropine
(bloqueur des récepteurs muscariniques de l’activité parasympathique), de propranolol (bloqueur
des récepteurs ß-sympathique) puis d’atropine et de propranolol simultanément.
En 1996, deux groupes de travail (Task Force de la Société Européenne de Cardiologie et la
Société Nord Américaine de Rythmologie et d’Electrophysiologie (128)) ont proposé une
standardisation des indices de façon à faciliter la comparaison et l’interprétation des résultats des
différentes études. Cette standardisation est toujours la référence actuelle.
Standardisation des différentes fréquences et interprétations physiologiques
On distingue plusieurs bandes d’activité au sein d’un spectre de Fourier de la variabilité RR
inférieure à 0,4 Hz : les ultra basses fréquences (UBF) : 0,0001 - 0,003 Hertz, les très basses
fréquences (TBF) : 0,003 - 0,04 Hertz, les basses fréquences (BF) : 0,04 - 0,15 Hertz et enfin les
hautes fréquences (HF) : 0,15 - 0,4 Hertz (figure 17). Chacun des pics est nommé par un indice
qui représente l’aire sous la courbe du spectre de Fourier située entre les bornes de fréquences
définies (table 2).
52
Table 2. Récapitulatif des indices de l’analyse fréquentielle de la variabilité RR.
Enregistrement de 24 heures
Variable
Initial
Unité
Puissances totales
Ptot
ms²
Puissance spectrale totale du signal RR
≤ 0,4
Ultra basses fréquences
UBF
ms²
Puissance spectrale dans la bande UBF
0,0001 – 0,003
Très basses fréquences
TBF
ms²
Puissance spectrale dans la bande TBF
0,003 – 0,04
Basses fréquences
BF
ms²
Puissance spectrale dans la bande BF
0,04 – 0,15
Hautes fréquences
HF
ms²
Puissance spectrale dans la bande HF
0,15 – 0,4
BFnu
%
Part relative BF dans les Ptot
Hautes fréquences normalisées HFnu
%
Part relative HF dans les Ptot
Basses fréquences normalisées
basses/hautes fréquences
BF/HF
Description
Fréquence (Hz)
Rapport entre BF et HF
La puissance spectrale totale
La puissance spectrale totale est calculée entre 0 et 0,4 Hz. Cet index apporte une indication de la
variabilité RR globale (index du tonus autonomique global). Sur des enregistrements de courtes
durées, il est essentiellement constitué des puissances basses et hautes fréquences. Sur des
enregistrements longs (nycthéméral, jour, nuit…), la part des ultras et très basses fréquences sont
grandissantes.
Les ultras basses fréquences et les très basses fréquences
Les TBF et les UBF représentent des variations lentes et périodiques du RR allant de 25 secondes
à 5 minutes et de 5 minutes à 24 heures respectivement. Elles nécessitent des périodes longues
d’enregistrement des intervalles RR, d’au moins plusieurs minutes en particulier pour les UBF.
Leur interprétation physiologique reste mal connue et plusieurs facteurs semblent intervenir dans
ces bandes de fréquences, tels que la régulation de la sécrétion de rénine (112, 129), ou encore
l’activité physique pendant la période diurne (130). La puissance spectrale des TBF est aussi sous
l’influence d’autres facteurs, tels que le parasympathique (112, 129) ou encore
la
thermorégulation (131). De plus, la puissance spectrale de ces deux bandes de fréquence, les UBF
et les TBF est altérée dans certaines pathologies cardiovasculaires (132, 133) et ces bandes de
fréquences semblent présenter un certain intérêt clinique, en particulier dans le domaine de la
cardiologie où ils constituent un indicateur pronostique de mortalité après infarctus du myocarde
(134). Toutefois, ces durées d’oscillation sont trop longues pour permettre d’étudier la réactivité
53
autonomique à des stimulations sensorielles et elle ne présente donc pas d’intérêt pour notre
approche expériementale.
Les basses fréquences
Les puissances spectrales des BF représentent les variations du RR de 5 à 25 secondes. Les
nombreuses études pharmacologiques ont montré qu’un blocage cholinergique muscarinique (par
atropine) ou un blocage ß-adrénergique (par ß-bloquant) entraînent une diminution de la
puissance spectrale des BF; cette baisse est renforcée par un double blocage (atropine et ßbloquant) (112, 116, 135, 136). Les activités des systèmes parasympathiques et sympathiques à
destinée cardiaque seraient donc toutes deux associées à la puissance du signal RR dans cette
bande de fréquence.
De plus, Saul et al. (137) et d’autres (138-140) ont mis en évidence une relation individuelle
entre la puissances spectrale des BF et l’activité sympathique périphérique à destinée musculaire
étudiée par microneurographie (MSNA : muscle sympathetic nerve activity). En particulier, cette
relation est significative lorsque l’activité sympathique est augmentée sous l’action du
nitroprussiate de sodium mais disparaît quand l’activité sympathique est abaissée. Ces résultats
confirment donc bien le reflet de l’activité sympathique dans la bande de fréquences BF.
De même, Nakata et al. (139) ont évalué les relations entre les causes et les effets de l’activité
sympathique périphérique, la respiration, la pression artérielle et le RR, après injection de
propranolol (ß-bloquant) et de phentolamine (alpha-bloquant). Ils retrouvent également un pic BF
dans le spectre des décharges sympathiques périphériques et leurs analyses permettent d’identifier
ce pic comme étant une composante de l’activité sympathique responsable de la régulation de la
pression artérielle, mais aussi de la modulation du RR. Il a été également montré lors d’un test
d’orthostatisme (141) qu’une augmentation de la puissance spectrale des basses fréquences est
associée à une activation sympathique. Le baroréflexe pourrait être à l’origine du contrôle
sympathique dans cette bande de fréquence. Toutefois, Cooley et al. (142) ont montré que lors de
la pose d’une assistance circulatoire ventriculaire gauche (assistance circulatoire ventriculaire
gauche : prothèse qui prend le sang dans le coeur gauche et qui l’envoie dans les artères; le coeur
est toujours innervé par le système nerveux sympathique mais la pression est assurée de manière
indépendante sans tenir compte des variations du RR), les sujets récupéraient un pic BF dans le
spectre du RR sans influence des variations de pression artérielle. L’absence de puissances
54
spectrales BF chez les patients tétraplégiques indique que la modulation dans la bande BF provient
des centres supérieurs (143). Cependant, après un certain temps, les centres spinaux sont capables
de générer les rythmes modulant l’activité cardiaque, avec une puissance spectrale toutefois plus
faible.
Globalement, on peut retenir que la modulation sympathique dans la bande de fréquence BF
est liée à la régulation baroréflexe, mais pas seulement. Elle peut être lié à un processus central
autre, mettant en jeu des structures supérieures du SNC comme lors de réponse à la douleur
(144).
Cependant, certains auteurs ont remis en cause l'utilisation de ces indices absolus dans
l'évaluation de l'activité du système nerveux autonome. Des études (145, 146), basées
essentiellement sur les effets de l'exercice physique, montrent des résultats contradictoires dans
les variations des indices de la variabilité RR : l'exercice induit une forte activité sympathique
musculaire périphérique, mais aucune augmentation significative de la puissance spectrale des BF,
voire une diminution. Ces résultats suggèrent qu’au cours de l'exercice, l’augmentation de l’effet
chronotrope alpha-adrénergique serait à l’origine d’un phénomène de saturation de la variabilité
RR et entraînerait une diminution de la puissance spectrale globale (147). Cette approche est
corroborée par les résultats de l’étude de Ahmed et al. (148) qui montrent que les injections à
haute doses d’isoproterenol (un agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques) n’augmentent pas la
puissance des BF, alors que les stimulations modérées (test d’orthostatisme (140, 141, 149), stress
mental (150)) ont un effet démontré sur les puissances des BF. Dans certain cas, l'utilisation de la
variabilité RR présente des limites d’interprétation qui ne permettent pas son utilisation. D’autre
part, dans certaines conditions pathologiques telles que le syndrome d’apnées du sommeil, la
quantité de noradrénaline circulante (151) et l’activité sympathique musculaire périphérique (152)
sont élevées alors que la variabilité RR diurne est très diminuée (153). Cette dissociation pourrait
provenir d’une désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques et/ou d’un dysfonctionnement
des voies intra-cellulaires qui accompagne l’augmentation des décharges sympathiques
périphériques, cardiaques et surrénaliennes (58).
En somme, la puissance spectrale des BF est généralement considérée comme un reflet de
l'activité sympathique cardiaque avec une composante parasympathique (voir figure 17). Bien que
dans certaines conditions, les puissances spectrales BF soient diminuées alors que l’activité
sympathique est augmentée, cette bande de fréquence reste un outil d’exploration non invasif
intéressant. De plus, afin d’optimiser son interprétation, l’évolution synchrone de la puissance des
55
HF doit être prise en compte. En effet, l’activité parasympathique influence toujours l’ensemble
du spectre (108). Des modifications de puissance spectrale des BF ne peuvent alors être
interprétées qu’en concordance avec d’autres indices, le rapport BF/HF et les BF et HF
normalisés, qui apportent des informations sur le rapport entre puissances spectrales BF et HF.
Les hautes fréquences
Les HF représentent des variations à court terme du RR (de 2 à 5 secondes). Plusieurs études ont
montré que l’injection d’atropine éliminait entièrement les puissances spectrales HF (112, 116,
136, 141). La bande HF est donc uniquement modulée par l’activité parasympathique.
Les bornes HF dans le spectre de la variabilité RR correspondent au pic spectral de fréquence
respiratoire, généralement comprise entre 0,18 et 0,40 Hz. Ces deux pics sont toujours
synchronisés chez le sujet sain. Cette modulation de l’activité parasympathique sur le nœud
sinusal correspond au phénomène d’arythmie sinusale respiratoire (58), et est, comme nous avons
vu auparavant, attribuable à des boucles réflexes mettant en jeu des récepteurs thoraciques et
pulmonaires mais aussi le contrôle central de la ventilation. En effet, l’amplitude du pic
respiratoire dans le spectre de variabilité RR change en fonction de certaines constantes
ventilatoires tels que le volume et la fréquence respiratoire (154-156). A noter que ce pic de
fréquence respiratoire disparaît lors d’administration d’atropine (112, 116, 136, 141) ou bien lors
de l’anesthésie (157) alors que les mouvements mécaniques ventilatoires et le contrôle central de
la respiration sont toujours présents. Ce rythme serait donc bien lié à l’activité vagale sur le nœud
sinusal. D’autre part, ce pic spectral HF est aussi modulé par des informations baroréflexes
provenant des récepteurs aortiques, carotidiens et cardio-pulmonaires, comme les autres bandes
de fréquence (158).
La bande de fréquence HF est donc exclusivement modulée par l’activité parasympathique
chez l’homme à partir d’un contrôle multifactoriel dont une part importante est liée à la
ventilation. Cette bande spectrale peut permettre de vérifier l’intégrité du contrôle vagal, sa mise
en jeu dans des situations particulières ou en réponse à des stimulations (voir figure 17).
Les valeurs normalisées
Les valeurs absolues des indices spectraux de la variabilité RR varient d’un sujet à l’autre et selon
les conditions de mesure (159), l’âge (160) et de nombreuses pathologies (153, 161). De ce fait, on
56
calcule souvent les valeurs relatives des HF et BF pour connaître leur influence respective dans le
spectre et avoir un meilleur aperçu de l’état de la balance sympathico-vagale. De plus, la partie du
spectre comprise entre 0,0001 et 0,003 Hz correspondant aux fréquences analysées les plus basses
(UBF, TBF) semble être modulée par d’autres systèmes. On exclut donc l’influence des UBF et
TBF sur les autres composantes spectrales. Les indices BF normalisées (BFnu) et les HF
normalisées (HFnu) sont alors calculés en unités normalisées :
Equation 2.
HFnu = HF / (Ptotale – (UBF + TBF)) × 100
Equation 3.
BFnu = BF / (Ptotale – (UBF + TBF)) × 100
Pagani et collaborateurs (141) ont décrit ces BFnu et HFnu (équations 2 et 3) comme
marqueurs de la balance sympathico-vagale. Ils ne sont pas quantitatifs mais ils donnent une
bonne estimation de l’influence relative parasympathique et sympathique dans l’équilibre
autonomique sur la période d’analyse considérée. Ces indexes normalisés doivent tout de même
être interprétés systématiquement en regard des puissances spectrales absolues (147, 162).
Le rapport BF/HF
Ce rapport exprime les changements relatifs entre l’activité des basses et hautes fréquences, et a
été proposé, lui aussi, comme un marqueur de la balance « sympathico-vagale ». Des valeurs
supérieures à 1 indiquent une prédominance sympathique, des valeurs inférieures à 1 indiquent
une prédominance parasympathique. Comme nous l’avons vu précédemment, les puissances
spectrales BF ne sont pas un marqueur exclusif de l’activité sympathique et le rapport BF/HF est
nécessaire à toute interprétation des modifications des puissances spectrales.
L’utilisation du rapport BF/HF permet de compléter l’interprétation des valeurs absolues de
la puissance de chacune de ces bandes, ce qui en fait un outil essentiel de l’analyse spectrale de la
variabilité RR.
57
Figure 17. Enregistrement de l’intervalle RR (ou de fréquence cardiaque (FC)) et sa
transformation spectrale en Fourier chez un sujet sain au repos allongé (à gauche) et debout (à
droite). La position du sujet est un facteur influençant les puissances spectrales : la modulation du
rythme cardiaque par le système sympathique est moins importante en position couchée (les BF
sont diminuées) par rapport à la position debout (les BF sont augmentées). Modifié d’après (58).
Intérêts et limites de l’analyse par transformée de Fourier
L’étude de variabilité RR au moyen de la transformée de Fourier est un moyen sensible et non
invasif d’étudier l’activité autonomique cardiaque, dans de nombreuses situations. D’autre part,
l’acquisition du signal ECG et sa transformation en RR sont simples. Ces indicateurs d’activité
autonomique reposant sur la transformée de Fourier ont montré de bonnes corrélations avec
l’activité autonome lors d’épreuves pharmacologiques (112, 116, 135, 136), de stimulations
physiologiques (140, 144) dans des situations pathologiques (153, 161) mais aussi avec les
mesures de l’activité sympathique périphérique par la microneurographie (137, 139). L’activité
autonomique étant marquée par différents facteurs inter-individuels tels que le niveau de
puissance maximale aérobie du sujet, l’index de masse corporelle, l’âge, la prise de médicaments
ou encore le sexe, la variabilité RR est influencée par ce type de facteurs individuels (119) et ils
doivent être pris en considération pour toutes analyses de la variabilité RR.
L’utilisation clinique de ces indicateurs autonomiques repose essentiellement sur la valeur
prédictive de la variabilité RR sur la morbidité cardiovasculaire et sur la mortalité (163-170). En
effet, la cohorte américaine Framingham Heart Study a permis de montrer que, dans une
population de 736 sujets âgé de 72 ± 6 ans, la diminution de la variabilité RR est le meilleur
marqueur pronostic de mortalité cardiovasculaire et de toutes causes (163).
58
Toutefois, la transformée de Fourier est limitée dans son interprétation par le fait qu’elle
masque certaines informations temporelles. Elle permet de reconnaître les fréquences contenues
dans le signal sur une période, mais n’indique rien sur l’évolution de ces différentes fréquences au
cours de cette période. Celles-ci sont d’ailleurs supposées a priori stables, puisque le signal analysé
doit être stationnaire (condition nécessaire au calcul). Ce critère n’est respecté uniquement que
dans certaines conditions réellement stables. Dans ce cas, l’analyse de Fourier permet une assez
bonne approximation des composantes fréquentielles sous contrôle autonomique. En revanche,
lorsque l’activité autonomique varie rapidement au cours du temps (stimulus extéroceptif), la
transformée de Fourier ne peut montrer l’évolution temporelle. L’analyse des signaux non
stationnaires, c’est-à-dire dont le spectre varie au cours du temps, nécessite l’utilisation d’autres
outils mathématiques « temps-fréquence » comme les transformées en ondelettes continues.
D’autres méthodes de décomposition du signal existent comme la décomposition fractale (79) ou
modale empirique (171), la transformée de Wigner Ville (172, 173) ou encore pour l’exemple les
modèles autorégressifs (174) mais les transformées en ondelettes continues permettent de
s’adapter au mieux au type de variation du signal considéré.
Transformée en ondelettes
Les aptitudes de cette méthode à représenter des signaux comprenant des ruptures et des
discontinuités en ont fait un outil intéressant et largement utilisé dans le traitement du signal
physiologique. L’intérêt qu’on lui porte dans le cadre de l’étude des signal ECG augmente comme
le montre le nombre croissant de travaux utilisant cette méthode [149, 171, 172, 175-191].
Concernant le traitement du signal ECG, l’utilisation de l’analyse en transformée en ondelettes est
multiple : de la détection des ondes R et la classification des complexes QRS, la détection des
arythmies cardiaques à l’analyse temps-fréquence du signal RR. Dans ce travail, nous
concentrerons notre propos sur l’analyse « temps-fréquence » en transformées en ondelettes du
signal RR.
Construction des ondelettes
Contrairement à la transformée de Fourier, les transformées en ondelettes en continu sont
destinées à l’analyse des signaux non-stationnaires et permettent de suivre précisément l’évolution
temporelle des fréquences contenues dans le signal. De même que Fourier, l’analyse en ondelettes
est une transformée intégrale. La décomposition d’un signal en ondelettes nécessite une fonction
59
Ψ régulière et définie, appelée fonction mère. La forme de l’ondelette Ψ est choisie selon qu’elle
correspond au signal analysé parmi plusieurs formes existantes (figure 18), ce qui permet une plus
grande sensibilité aux modifications du signal analysé, alors que l’analyse en transformée de
Fourier, requière l’utilisation d’une sinusoïdale quelque soit le signal analysé.
Figure 18. Exemple de fonctions mères : (a) Haar, (b) Daubechies 4, (c) coiflet 1, (d) Symlet 2,
(e) Meyer, (f) Morlet et (g) Mexican hat. C’est la fonction mère Daubechies 4 (b) que nous avons
utilisée dans ces travaux car la plus adaptée à la forme des oscillations du signal RR.
Partant de cette fonction Ψ, nous construisons une famille de fonctions par dilatation et
translation, qui constitue les ondelettes de base, définies ci-dessous :
Equation 4.
avec a∈ R*, b∈R.
La transformée en ondelettes d’un signal f est alors définie par :
Equation 5.
Wfa,b(x)= <f,Ψa,b>
avec a∈ R*, b∈R, ou < > représente le produit scalaire de f et Ψa,b dans
l’espace L² i.e. ∫f(x). Ψa,b (x ).dx.
Le calcul de ce produit scalaire constitue l’analyse de f par l’ondelette Ψ (équation 4 et 5).
Ceci permet une analyse locale de f et met en évidence la présence de chaque membre de la
famille, tous descendants de la fonction mère. Quantitativement la valeur de Wfa,b représente la
corrélation entre Ψa,b et f. L’analyse revient à faire glisser le long du signal des fenêtres de
différentes largeurs (correspondant aux différents niveaux d’ondelette) contenant la fonction
mère. La largeur de la fenêtre caractérise un membre de la famille avec un facteur de dilatation
60
particulier. Le calcul de Wfa,b donne une série de coefficients, appelés coefficients d’ondelettes, qui
représentent l’évolution de la corrélation entre le signal f et l’ondelette choisie, à différents
niveaux d’analyse (ou différentes fréquences) tout au long du signal f. Pour chaque niveau, plus
les valeurs absolues des coefficients d’ondelettes sont élevées, meilleure est la corrélation entre le
signal original analysé et l’ondelette analysante.
Figure 19. Représentation graphique (B) des transformées en ondelettes en continu d’un signal
(A). Chaque petite barre verticale (B) représente un coefficient d’ondelette obtenue avec
l’ondelette analysante dessinée à droite (C). Les ondelettes des niveaux 32 et 64 vont identifier les
oscillations dans les basses fréquences du signal alors que les niveaux 2, 4 et 8 vont identifier les
oscillations dans les hautes fréquences. Ainsi, l’évolution des coefficients aux différents niveaux
d’analyse (B) permet de connaître le moment de l’apparition et disparition des différentes
fréquences contenues dans le signal. Modifié d’après (175).
Un exemple d’analyse en ondelettes est présenté sur la Figure 19. Le signal analysé est
composé de trois parties: la première partie contient à la fois des oscillations de basses et hautes
fréquences, alors que les 2 dernières parties correspondent respectivement à des oscillations de
basses, puis de hautes fréquences. Ce signal est analysé en utilisant des ondelettes de base
construites à partir de l’ondelette mère appelée « Daubechies 4 » (voir figure 18 (b) et figure 19 à
droite). L’analyse en ondelettes de ce signal non stationnaire permet de suivre l’évolution de
chaque fréquence contenue dans le signal au cours du temps. Les premiers niveaux (2, 4, 8...)
correspondent à une analyse réalisée avec une faible valeur du facteur de dilatation. Ainsi, ils
représentent les variations des hautes fréquences du signal. Au contraire, les derniers niveaux
(...32, 64, 128) correspondent à une analyse réalisée avec une valeur importante du facteur de
61
dilatation, représentant donc les variations basses fréquences du signal. L’analyse en ondelettes de
ce signal non stationnaire permet de suivre l’évolution de chaque fréquence contenue dans le
signal au cours du temps.
Les coefficients d’ondelettes de chaque niveau sont élevés au carré afin d’obtenir des valeurs
représentant la puissance du signal. Pour analyser les plus courtes variations du signal, l’ondelette
de niveau le plus bas sur le graphique (niveau 2) va comparer des changements sur 21=2 RR
consécutifs (hautes fréquences). Au niveau suivant (niveau 4), l’ondelette analysante comparera
des variations sur 2²=4 RR consécutifs, la comparaison étant effectuée entre la forme de la
courbe sur quatre RR consécutifs et la forme de l’ondelette analysante d’une largeur de 4 points.
La fréquence analysée est alors égale à deux fois celle du niveau précédent. A chaque fois que
l’analyse monte d’un niveau, le nombre de RR consécutifs et la fréquence analysée sont multipliés
par deux. Le nombre de points maximum pouvant être analysés est le dernier nombre en 2n qui
peut contenir le nombre de RR dans la série.
Application à l’analyse de la variabilité RR
Les niveaux intéressants pour l’estimation de l’activité autonomique sont les niveaux allant de 2 à
128 et correspondant aux fréquences comprises entre 0 – 0,4 Hz du spectre de Fourier obtenu à
partir du signal RR. Ainsi, la somme des coefficients d’ondelettes des niveaux 2, 4, et 8, élevés au
carré, correspondent aux hautes fréquences (HF) standardisées dans la méthode de transformée
de Fourier soit des fréquences comprises entre 0,15 – 0,4 Hz. La somme des coefficients des
niveaux 16 et 32, élevés au carré, correspondent aux basses fréquences (BF), soit des fréquences
comprises entre 0,03 – 0,15 Hz. Les niveaux 64 et 128 correspondent aux très basses fréquences
(TBF : 0,004 – 0.03 Hz). On calcule aussi les autres indices classiques : le rapport BF/HF
(niveaux 16+32 / niveaux 2+4+8), ainsi que les valeurs normalisées HFnu et BFnu qui
donneront les indications complémentaires sur le rapport entre les puissances spectrales.
62
Figure 20. Evolution des ondelettes au cours des 24 heures chez un sujet sain. Chaque petite
barre verticale (en bas) représente un coefficient d’ondelette obtenue avec le niveau d’ondelette
correspondant. Modifié d’après (175).
L’analyse avec des méthodes temps-fréquence permet de suivre les évolutions temporelles
des indices de la variabilité RR (figure 20). Elle sera donc adaptée aux situations pour lesquelles
l’activité autonome d’un sujet présente des variations rapides. De plus, la forme de l’ondelette Ψ
est choisie selon qu’elle correspond au signal analysé. Pour l’analyse en transformée de Fourier, la
forme est sinusoïdale quelque soit le signal considéré. Nous avons choisi la fonction Daudechies 4
qui a montré des résultats plus sensibles aux modifications d’atropine et de β-bloquant (175).
Autres méthodes d’exploration du système nerveux autonome
Plusieurs aspects du contrôle autonomique peuvent être explorés. Parmi eux, la fonction sudorale
peut être étudiée par plusieurs méthodes. Parmi elles, l’enregistrement intraneural de l’activité
sympathique (enregistrement des décharges des fibres sympathiques à l’aide d’une microélectrode
de tungstène insérée dans un nerf) ou les réponses cutanées sympathiques (enregistrement du
potentiel électrique à partir d’électrodes placées sur la face dorsale et palmaire d’une main ou d’un
pied après un stimulus) sont les plus utilisées. Il existe aussi le test de thermorégulation sudorale
(le stimulus consiste ici à augmenter la température centrale en augmentant la température
63
cutanée, des indicateurs colorimétriques attestent alors de la production de sueur) ou encore le
test quantitatif du réflexe d’axone sudoromoteur (la stimulation des terminaisons sympathiques
postganglionnaires entraîne un stimulus antidromique qui, par un mécanisme de réflexe d’axone,
va entraîner la libération d’acétylcholine dans une autre terminaison nerveuse postganglionnaire et
provoquer l’excrétion sudorale). Toutefois, la principale fonction de ces projections sympathiques
cutanés est la thermorégulation et ces techniques, parfois complexes, ne permettent ni un accès
au contrôle parasympathique ni au contrôle cardiaque (51).
L’activité autonomique peut-être évaluée par la mesure des neuromédiateurs plasmatiques ou
urinaires. Cette technique est réservée aux catécholamines, l’acétylcholine étant hydrolysé
immédiatement au sein de la fente synaptique (48). Pour plusieurs raisons, ces techniques
permettent une approche globale de l’activité autonome. En effet, bien que la majorité de la
noradrénaline plasmatique provienne de la libération synaptique sympathique, une certaine part
de cette noradrénaline est libérée par les glandes surrénales. De plus, une partie seulement de
neurotransmetteurs est libéré dans la circulation, puisque une autre partie est métabolisée,
recaptée en zone pré-synatique ou diffuse vers d’autres tissus. La quantité de neurotransmetteurs
libérés dans la circulation est approximativement de 20% des catécholamines synaptiques,
proportion qui varie selon les conditions (176). Enfin, la proportion de catécholamines
circulantes et catécholamines libérées par les synapses varient selon l’activité des régions actives et
inactives telles que l’activité sympathique à destinée vasculaire (177). Il est donc impossible
d’étudier l’activité autonomique d’un seul tissu ou organe à partir de ces mesures. Toutefois,
parce que la libération d’adrénaline est spécifique à la glande surrénale, l’activité adrénergique
d’origine surrénalienne est plus accessible par cette technique que l’activité sympathique
cardiaque.
La scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) est un moyen peu invasif d’évaluation
des mécanismes présynaptiques de recapture de la noradrénaline. La MIBG est analogue à
guanéthidine, agent bloquant adrénergique. Elle partage les mécanismes de capture de la
noradrénaline, aussi bien au niveau de la membrane présynaptique qu’au niveau des vésicules de
stockage intraneuronal. Elle est sécrétée avec la noradrénaline mais ne se fixe pas sur les
récepteurs postsynaptiques et n’est pas métabolisée. La fixation myocardique de la MIBG est
donc diminuée lors des atteintes des neurones adrénergiques (178). Cette technique est utilisée
afin de connaître l’altération du recaptage noradrénergique dans la fente synaptique cardiaque
64
dans plusieurs conditions pathologiques telles que l’insuffisance cardiaque (178) ou l’apnée du
sommeil (179) mais ne renseigne pas sur l’activité ou la réactivité sympathique cardiaque.
Le développement de la technique de microneurographie a permis l’exploration de l’activité
sympathique périphérique à destinées musculaire et cutanée (180) chez l’Homme de manière peu
invasive. Cette technique, développée par Wallin et collaborateurs (118), permet d’explorer
l’activité et la réactivité sympathiques périphériques avec une très bonne définition temporelle
(144). Cependant, le contrôle sympathique périphérique à destinées musculaire, cutanée et
cardiaque n’est pas forcement équivalent au niveau de ces organes et si ces techniques apportent
des informations complémentaires sur le contrôle sympathique, l’étude des réponses cardiaques
restent nécessaires d’autant plus que le coeur est le seul de ces organes qui présente la double
innervation sympathique et parasympathique.
Conclusion
L’évaluation des réponses autonomes à des stimulations phasiques telles que les stimulations
nociceptives et les évènements respiratoires nécessite une méthodologie applicable sur des
périodes d’analyse très courtes. Dans ce cadre, la sensibilité des méthodes d’analyse
« temporelles » est moins fine que d’autres techniques de traitement du signal, dites
« fréquentielles », et ceci particulièrement pour l’étude de phénomène de court durée. Toutefois,
la transformée de Fourier qui est l’analyse fréquentielle de référence n’est adaptée ni à l’étude de
signaux non-stationnaires ni à l’étude de période de courte durée. En effet, elle nécessite 256
intervalles RR, soit entre 3 et 6 minutes d’enregistrement et elle ne livre pas d’information sur
l’évolution temporelle de ces fréquences au cours de ces 256 intervalles RR.
En revanche, les transformées en ondelettes rendent possible une analyse du contrôle
autonomique sur de très courtes périodes après des stimulations nociceptives provoquées ou des
évènements respiratoires spontanés pathologiques.
65
Chapitre 4
66
Contrôle autonome cardiaque et états de vigilance
Un certain nombre de modifications cardiovasculaires, respiratoires, hormonales et métaboliques
accompagnent le sommeil. Certaines d’entre elles, en particulier les adaptations cardio-vasculaires
et métaboliques, sont liées aux modifications autonomiques qui accompagnent le sommeil. En
effet, l’activité autonomique est influencée par les états de vigilance, par le rythme circadien mais
aussi par la microstructure du sommeil.
Veille
Comme nous avons vu précédemment, l’activité autonomique est dépendante de plusieurs
boucles réflexes à partir de structures du tronc cérébral mais est aussi soumise à un contrôle de
structures impliquées dans les états de vigilance (181). En effet, la veille est à l’origine d’un effet
tonique sur le système sympathique cardiaque et vasculaire (182) permettant le maintient d’un
niveau élevé d’activité sympathique périphérique à destinée vasculaire (183) ainsi qu’un niveau
élevé des puissances spectrales BF et du rapport BF/HF de la variabilité RR (184-192). Sur
l’activité parasympathique, l’éveil entraîne un effet inhibiteur (182), libéré par l’installation du
sommeil. Ces niveaux d’activité sympathique et parasympathique cardiaque sont modulés par
différents facteurs au cours de la veille tels que les activités motrice, cognitive et les changements
positionnelles (182).
Transition veille-sommeil
Le passage de l’état d’éveil à celui du sommeil est accompagné d’une diminution de la pression
artérielle, de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque d’environ 15% chez des sujets
normotendus (48, 193, 194). La diminution de la fréquence cardiaque est particulièrement
marquée lors de l’endormissement (figure 21) et lorsque le sujet entre dans un sommeil lent stable
c’est-à-dire sans micro-éveils (195). Ces changements cardio-vasculaires sont accompagnés d’une
augmentation des puissances spectrales HF de la variabilité RR et d’une diminution des
puissances BF de la variabilité RR et du rapport BF/HF (196) indiquant, dès l’endormissement
une diminution de l’activité sympathique cardiaque et une augmentation de l’activité
parasympathique caractéristique du sommeil (185, 196-199).
67
Figure 21. Diminution de la fréquence cardiaque à l’endormissement (temps 0). On peut
constater la diminution de la fréquence cardiaque (FC, bpm : battement par minute) et du rapport
BF/HF alors que les puissances spectrales hautes fréquences augmentent (HF) indiquant le
passage d’une prédominance sympathique à une prédominance parasympathique lors du passage
de l’état d’éveil à celui du sommeil. Modifiée d’après (196).
Sommeil lent
Le sommeil lent induit une diminution de la fréquence cardiaque et de la pressions artérielle (48,
193, 194). Les études de variabilité RR chez l’Homme au cours du sommeil lent montrent une
augmentation des puissances spectrales HF et une diminution des puissances BF et du rapport
BF/HF (figure 23). Ces changements spectraux indiquent un nouvel équilibre sympatho-vagal
pendant le sommeil, au cours duquel l’activité sympathique cardiaque diminue, l’activité
68
parasympathique augmente devenant prédominant (184-192, 200). La diminution du tonus
sympathique cardiaque étudiée par la variabilité RR est corroborée par les résultats d’autres index
sympathiques cardiaques tels que la période de pré-éjection cardiaque (201), l’intervalle QT (202),
ou encore avec l’activité sympathique à destinée musculaire (183) et avec la concentration de
catécholamines circulantes (203). Ces modifications autonomiques et cardiovasculaires sont plus
marquées en sommeil lent profond (189, 191, 200).
Les raisons de la diminution de la fréquence cardiaque à l’endormissement et pendant le
sommeil sont complexes et plusieurs mécanismes peuvent être évoqués. D’abord, l’activité
autonomique est fonction de la position du sujet, l’activité sympathique étant élevée en position
debout et réduite en position allongée et inversement pour l’activité parasympathique (204, 205).
Deuxièment, les activités musculaire et attentionnelle entraînent le tonus sympathique selon une
composante excitatrice tonique (181) et leur diminution lorsque le sujet s’apprête à s’endormir
pourrait se confondre avec l’effet propre de l’endormissement. Troisièmement, les modifications
cardio-vasculaires à l’endormissement sont accompagnées par une diminution de la ventilation
(diminution de la ventilation/minute) et du métabolisme par rapport à l’éveil (181) qui ellesmêmes peuvent influencer l’activité autonomique cardiaque. En effet, l’étude de Van de borne
(206) montre que le couplage cardio-pulmonaire lors du passage de l’éveil au sommeil explique 8
à 15% de l’augmentation du tonus parasympathique. Enfin, la régulation de la pression artérielle
diffère pendant le sommeil. Les études concernant la sensibilité baroréflexe montrent plusieurs
modifications pendant le sommeil lent : la sensibilité baroréflexe est augmentée, en particulier les
séquences baroréflexes qui diminuent la pression artérielle en comparaison avec l’éveil, alors que
celles qui augmentent la pression artérielle ne semblent pas modifiées (200). De plus, la pression
partielle en dioxyde de carbone (CO2) augmente et la pression artérielle diminue pendant le
sommeil. Ces changements sont de nature à déclencher des boucles réflexes durant la veille
mettant en jeu l’activité sympathique (207), ce qui n’est pas le cas au cours du sommeil lent. L’
absence de ces réponses à la diminution de la pression artérielle et à l’augmentation de la pression
partielle en CO2 suggèrent qu’un nouveau point d’équilibre baroréflexe et chémoréflexe est atteint
pendant le sommeil (200, 208, 209). Ce nouvel équilibre, à l’origine des changements de l’activité
autonome pendant le sommeil, nécessite un contrôle par une influence centrale.
Enfin, les études de cohérence entre les signaux EEG et la variabilité RR montrent une
cohérence positive entre les puissances spectrales de l’EEG, en particulier la puissance spectrale
69
delta, et l’index normalisée des HF (201, 210). Ces études suggèrent un effet direct du sommeil
sur le tonus vagal et sympathique cardiaque pendant le sommeil lent (figure 22).
Figure 22. Evolution des puissances spectrales EEG et de la variabilité RR au cours du sommeil.
Les puissances spectrales EEG delta (0,3-3 Hz), sigma (12-16 Hz) et bêta (20-28 Hz) sont
présentées ainsi que les basses fréquences (BF), les hautes fréquences (HF), le rapport BF/HF de
la variabilité RR. Modifiée d’après (191).
Ainsi, le sommeil lent a un effet indirect sur le contrôle autonomique cardiaque par les
modifications positionnelles, métaboliques, motrices, cognitives et respiratoires qu’il impose, mais
aussi en en modifiant directement l’équilibre autonomique et la sensibilité des réflexes à l’origine
du contrôle cardiaque. D’autre part, le sommeil semble avoir un effet direct sur l’activité
autonomique cardiaque en favorisant une prédominance parasympathique.
Sommeil paradoxal
Les études concernant la variabilité RR au cours du sommeil paradoxal montrent que,
contrairement au sommeil lent, ce stade est marqué par des puissances spectrales BF et un
70
rapport BF/HF élevés ainsi que des HF diminuées (184-192, 200). Les niveaux de puissances
spectrales BF et le rapport BF/HF au cours du sommeil sont équivalents à celui de la veille alors
que le niveau de fréquence cardiaque est généralement intermédiaire entre la veille et le sommeil
lent (figure 23). Ces données montrent donc que l’activité cardiaque sympathique est élevée et
prédominante alors que l’activité parasympathique cardiaque est diminuée. Ces modifications
sympathiques cardiaques sont identiques à celles de l’activité sympathique à destinée musculaire
(183) et à celle de l’évolution de la concentration de catécholamines circulantes (203).
Cependant, ces modifications de l’activité autonomique au cours du sommeil paradoxal sont
surtout marquées pendant les périodes phasiques de sommeil paradoxal aussi bien concernant la
fréquence cardiaque (211, 212) que l’activité sympathique périphérique à destinée vasculaire (213).
Ces décharges d’activités autonomiques tendent à coïncider avec les mouvements oculaires mais
aussi avec d’autres évènements phasiques spécifiques du sommeil paradoxal tels que décharges
musculaires et les décharges d’activité thêta au cours de cette phase de sommeil (209). Certains
phénomènes phasiques autonomiques sont documentés pendant le sommeil paradoxal : Verrier
et al. (214) montrent la présence de bradycardies isolées en sommeil paradoxal liées à des
décharges vagales.
De manière concomitante, l’équilibre et la sensibilité des réflexes à l’origine du contrôle
cardiaque en sommeil paradoxal seraient équivalents à ceux du sommeil lent, tendant à maintenir
le niveau de pression artérielle diminué (200, 209, 215-217). Les évènements phasiques sont
responsables de l’augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Ainsi, le
baroréflexe tend à maintenir un certain point d’équilibre pressionnel équivalent à celui du
sommeil lent. En sommeil paradoxal, le contrôle de la fréquence cardiaque est donc partagé entre
une commande centrale liée aux événements caractéristiques du sommeil et une commande
baroréflexe qui tend à maintenir un certain niveau pressionnel comme à l’éveil.
71
Figure 23. Variabilité RR selon les stades de sommeil. Le sommeil conduit à une augmentation
de l’intervalle RR, marqué part une augmentation des puissances spectrales HF normalisées et
une diminution des puissances spectrale BF normalisées ainsi que du rapport BF/HF au cours du
sommeil lent. En sommeil paradoxal, les puissances spectrales LF dominent en lien avec l’activité
phasique de ce stade. Modifiée d’après (192).
Effet circadien
Si la diminution de la pression artérielle au cours du sommeil ne semble ne pas être influencée par
le processus circadien mais bien par le sommeil lui-même, la fréquence cardiaque présente elle
une rythmicité circadienne (194, 218-220). Certaines études en privation aigue de sommeil et
certaines concernant la relation entre fréquence cardiaque et cycle de sommeil ont montré une
relation étroite entre rythme circadien et fréquence cardiaque (194, 218-220). En effet, la
fréquence cardiaque diminue progressive au cours de l’alternance des cycles du sommeil, quelque
soit le stade de sommeil considéré (218). De plus, malgré la privation aigue de sommeil, la
fréquence cardiaque continue à présenter ce profil de diminution lors du sommeil (220). Les
modifications de la fréquence cardiaque pendant le sommeil normal semblent donc dépendre non
seulement de l’effet propre du sommeil mais aussi du processus circadien.
72
Conclusion
Le sommeil entraîne une modulation dynamique de l’activité autonome cardiaque : l’activité
autonomique évolue au cours du sommeil, selon les stades, selon des évènements phasiques et
selon le processus circadien.
Cette modulation se fait à la fois par un effet indirect via les modifications positionnelles,
métaboliques, motrices, cognitives et respiratoires, mais aussi en en modifiant l’équilibre et la
sensibilité des réflexes à l’origine du contrôle cardiaque. L’activité autonomique cardiaque au
cours du sommeil résulte de l’intégration de réflexes cardio-vasculaires et d’une commande
centrale spécifique au sommeil concernant l’activité autonome phasique et tonique (209). En
effet, les réactivités corticale et autonomique aux évènements perturbateurs du sommeil illustrent
aussi l’étroite relation qu’entretiennent les états de vigilance, leur contrôle et l’activité
autonomique cardiaque. Cet aspect sera développé dans les chapitres suivants.
73
Chapitre 5
74
Etude 1 : réactivité autonomique aux stimulations douloureuses pendant le
sommeil chez le sujet sain
Ce chapitre correspond à un article sous-presse dans la revue European Journal of Pain (voir annexes).
Introduction
La douleur est reconnue pour perturber le sommeil chez les patients avec une douleur chronique
(221, 222) mais également chez des sujets sains lors d’une douleur expérimentale (223-226). En
effet, chez les sujets sains, des stimulations nociceptives délivrées au cours du sommeil induisent
des réactions d’éveil dans 27 à 48 pourcents des cas, selon certains facteurs tels que la profondeur
du sommeil et la nature des stimulations nociceptives utilisées (laser, thermode, injection
intramusculaire, etc…) (223, 225).
Ces réactions d’éveil sont caractérisées par un changement rapide de l’activité du système
nerveux central enregistrable sur l’EEG, associé à des changements respiratoires (227) et
autonomiques appréciable sur la fréquence cardiaque (186), la pression artérielle (228) et les
résistances vasculaires (229). Certains auteurs ont précédemment montré l’existence d’une
relation étroite entre réactivité corticale et cardiaque, que ces réactions d’éveil soient spontanées
(186, 230), liées à des mouvements périodiques (231, 232), ou encore déclenchées par des
stimulations extéroceptives sonores (233-235) ; dans tous ces cas, la fréquence cardiaque
augmente en relation avec la réactivité corticale (232, 236). Si cette réactivité autonomique semble
bien être dépendante de l’activité sympathique, la participation de l’activité parasympathique à
cette réactivité pourrait dépendre des stades de sommeil. En effet, les travaux de Bonnet et Arand
(186) ont montré que si, en sommeil paradoxal, la réactivité autonomique concomitante aux
réactions d’éveil spontanées met en jeu uniquement l’activité sympathique, cette réactivité
s’accompagne également d’une diminution de l’activité parasympathique en stade 2 de sommeil.
Des changements de fréquence cardiaque ont été aussi rapportés en réaction à des
stimulations nociceptives thermiques au cours du sommeil (237). Ces résultats suggèrent que le
système nerveux autonome reste réactif à la douleur pendant tous les stades de sommeil sans que
l’amplitude des réactions autonomes ne soit différente en fonction de ces stades. Cependant, il
reste à savoir si cette réactivité cardiaque à la nociception pendant le sommeil est contingente de
75
la réaction d’éveil, ainsi que de comprendre la participation respective des systèmes sympathique
et parasympathique.
La caractérisation de ces réponses autonomes à la douleur est nécessaire à la compréhension
des mécanismes potentiels impliqués dans les syndromes douloureux chroniques avec troubles du
sommeil. Dans cette étude, nous avons évalué la réactivité autonomique à des stimulations
nociceptives au cours d’une nuit de sommeil chez des sujets sains, ainsi que les relations entre
réactivité autonomique et corticale, et l’influence des stades de sommeil sur cette réactivité. Nous
avons fait l’hypothèse que : 1) les stimulations nociceptives induisaient une réaction cardiaque
dépendant essentiellement de la réactivité sympathique ; 2) cette réactivité sympathique cardiaque
serait plus intense lorsque la stimulation nociceptive entraîne une réaction d’éveil cortical ; 3) et
enfin cette réactivité serait associée à une diminution du tonus parasympathique en stade 2 de
sommeil.
Nous avons choisi d’utiliser une analyse temps-fréquence du signal RR basée sur des
transformées en ondelettes car cette méthode est bien adaptée à l’étude de la réactivité
autonomique sur des périodes d’analyse courtes et sur un signal présentant des caractéristiques
non stationnaires (175, 238, 239). Cette technique temps-fréquence permet d’étudier précisément
la participation respective des systèmes nerveux sympathique et parasympathique (128, 240, 241).
Méthodes
Participants
Quatorze volontaires sains ont été inclus dans cette étude (4 femmes et 10 hommes; âge moyen :
32,8 ± 7,3 ans). Aucun ne présentait d’anomalies connues de type cardiaque, neurologique ou
psychiatrique, ne souffrait d’insomnie, de douleur chronique et ne prenait de psychotrope. Tous
ces participants avaient un score inférieur à 5 dans chacune des catégories du questionnaire
général de santé GHQ-28 (242) (traduit en français par W. Bettschart et M. Bolognini), indiquant
l’absence d’état anxieux ou dépressif. Les données analysées dans ce chapitre ont permis la
publication d’un article sur les réponses évoquées aux stimulations nociceptives au cours du
someil dans la revue pain (223). Cette étude a été approuvée par un comité d’éthique local
(CCPPRB Léon Bérard-Lyon) et soutenue par l’agence nationale pour la recherche médicale
76
(INSERM). Un consentement éclairé a pu être obtenu pour chaque volontaire selon les principes
de la déclaration d’Helsinki.
Stimulation laser
Des stimulations nociceptives à la chaleur ont été délivrées à l’aide d’un laser Nd:YAP
(Neodinium : Yttrium Aluminium Perovskite; Stimul 1340 El.En®; longue d’onde 1.34 µm;
durée de stimulation : 5 ms). Le faisceau laser était transmis du générateur au stimulateur via une
fibre optique de 10 mètres de long (550 µm avec un connecteur SMA-905), passant à l’aide d’un
trou dans le mur entre la pièce d’enregistrement et la chambre.
L’intensité de la stimulation a été déterminée pour chacun des participants deux jours avant
l’enregistrement polysomnographique et contrôlée en début de session d’enregistrement. Des
stimuli d’intensité croissante ont été délivrés sur le dos de la main gauche ou droite afin de
déterminer le seuil nociceptif, en utilisant une échelle de Likert allant de 0 (aucune sensation) à 10
(douleur insupportable), le niveau 4 étant défini comme “piquant, modérément douloureux”.
L’énergie de stimulation à ou légèrement au dessus de 4 a été utilisée pour l’expérimentation et
maintenue constante pendant toute la nuit (voir (223) pour plus de détails). La densité d’énergie a
été maintenue entre 50 et 79 mJ/mm², valeurs qui correspondent aux valeurs normales dans
notre laboratoire (243) ainsi qu’à celles de données expérimentales déjà publiées avec ce type de
laser (244, 245).
Protocole expérimental
Le protocole s’est déroulé dans une pièce isolée acoustiquement et électriquement au sein du
laboratoire. Afin d’augmenter la pression de sommeil, tous les participants ont été privé de 2 à 3
heures de sommeil la nuit précédant l’expérimentation. L’estimation des intensités de stimulation
et l’enregistrement des potentiels évoqués laser (PEL) au cours de l’éveil ont été réalisés dans une
pièce calme où le sujet était assis dans un fauteuil, tout près de la pièce d’enregistrement du
sommeil. Puis les volontaires étaient invités à s’allonger confortablement dans la pièce
d’enregistrement polysomnographique et s’endormir à leur horaire souhaité.
77
Un minimum de 20 minutes était requis entre les premiers signes électroencéphalographiques
de sommeil et l’envoi des premières stimulations nociceptives. L’identification des différents
stades de sommeil (stade 2 -S2-, sommeil lent profond -SLP- et sommeil paradoxal -SP) a été
faite en direct par un expert du sommeil (HB). Ceci afin de pouvoir stimuler chaque sujet au
cours de chaque stade de sommeil et interrompre les séquences de stimulation lorsque le sujet se
réveillait.
Un second investigateur (VL) entrait dans la pièce de manière intermittente afin de délivrer
les impulsions laser. Le volontaire endormi et l’investigateur étaient équipés de systèmes de
protection oculaire et l’examinateur portait un casque lui permettant d’entendre un son
annonçant l’impulsion laser. Les stimulations ont été délivrées à un intervalle moyen de 30
secondes, et si une stimulation réveillait le dormeur, la séquence était immédiatement
interrompue. Les sujets étaient réveillés à 7 heures du matin et une dernière séquence de
stimulations était réalisée à l’éveil.
Enregistrements électrophysiologiques
Les enregistrements électrophysiologiques ont été réalisés avec des amplificateurs Neuroscan®
Scan 4.2 (Neuroscan, Charlotte, USA) et un montage de 32 électrodes Ag/AgCl montées sur un
casque élastique (Quickcap®, Neuromedical supplies, Charlotte, USA) conçu pour le système 1020 (246). Toutes les électrodes EEG ont été reliées avec une référence au nez.
Les saccades oculaires et les mouvements de paupières ont été enregistrés avec une électrode
électroculographique (EOG) placée sur le canthus droit supérieur latéral et le tonus musculaire
par un électromyogramme (EMG) composé de deux électrodes sur le muscle mentalis du
menton. Une électrode supplémentaire liée à la référence commune des électrodes EEG, a été
placée sur la peau de l’avant bras gauche, au niveau du muscle extenseur communis digitorum et
utilisée pour l’EMG et le signal électrocardiographique (EKG).
L’impédance des électrodes a été maintenue en dessous de 5 kOhm. Les signaux EEG ont
été échantillonnés à 500 Hz, amplifiés 30000 fois et filtrés analogiquement (-3dB/oct 0.1-70 Hz)
pendant l’acquisition. Simultanément à chaque impulsion laser, un déclic digital a été envoyé au
système d’enregistrement EEG et stocké avec les données EEG afin de déterminer a posteriori le
78
moment exact de la stimulation. L’enregistrement électrophysiologique à été réalisé en continu de
11 heures du soir à 7 heures du matin et stocké pour l’analyse a posteriori.
79
Analyse des données
Analyse du sommeil
Les stades du sommeil ont été identifiés visuellement, après l’enregistrement sur des périodes
d’analyse de 30 secondes et selon les critères de Rechtschaffen et Kales (247). La survenue d’une
réaction d’éveil a été contrôlée après chaque stimulation. Selon les critères ASDA (17), les
réactions d’éveil ont été définies comme des décharges d’activité corticale d’éveil d’une durée
comprise en 3 et 15 secondes et considérées comme reliées à la stimulation si elles survenaient au
sein des 15 secondes suivant cette stimulation. Un éveil complet a été déterminé quand la
réaction d’éveil survenant au sein des 15 secondes après la stimulation et dont la durée était
supérieure à 15 secondes. Un exemple est présenté dans la figure 24.
80
Figure 24. Exemple de réaction corticale aux stimulations laser. Les traces du haut
correspondent aux signaux EEG et les trois du bas aux signaux EMG du menton, EOG et EKG.
La ligne en pointillé indique le début de la stimulation (d’une durée de 5 ms). (A) sommeil lent
profond sans réaction d’éveil et (B) stade 2 avec réaction d’éveil.
Analyse de l’évolution des intervalles RR
Une analyse pic R à pic R de EKG a été réalisée afin de détecter l’onde R du complexe QRS dans
Matlab® (MathWoks, Naticks, MA, USA). Une première sélection visuelle a été réalisée
directement sur les données EKG. Tous les complexes QRS non détectés, les battements
81
ectopiques ou les artéfacts ont été corrigés ou éliminés si la correction n’a pas été possible. Les
données EKG ont aussi été éliminées de l’analyse quand une autre stimulation était présente dans
un intervalle de 5 battements cardiaques avant et 8 battements après. Les comparaisons
statistiques ont porté sur la moyenne des trois RR les plus courts entre les 2ème et 7ème battements
après la stimulation par rapport à la moyenne des 5 RR avant la stimulation (RR moyen).
Analyse spectrale des intervalles RR
Afin d’étudier l’évolution spectrale des intervalles RR, une analyse en transformées en ondelettes
appliquée sur le signal RR a été réalisée, comme développée dans la section transformée en ondelettes
du chapitre 3 (page 61). L’analyse en ondelettes permet de suivre l’évolution temporelle de
chaque fréquence contenue dans le signal RR. Débutant de la fonction mère Daubechies 4, une
famille de fonctions est construite par dilatation et translocation qui constituent le corps de
chaque niveau d’ondelette. Une série de listes de coefficients appelés coefficients d’ondelette
représente l’évolution des corrélations entre le signal et le coefficient d’ondelette à différents
niveaux d’ondelettes (ou différentes fréquences) au cours du signal. Les premiers niveaux de
dilatation (2, 4, 8) de l’analyse en transformées d’ondelettes appliqués à 2, 4 et 8 RR
respectivement correspondent aux variations dites de hautes fréquences du signal RR. Les
niveaux de dilatation suivants (16, 32, 64) appliqués à 16, 32 et 64 RR respectivement
correspondent aux variations dites de basses fréquences du signal RR.
Les carrés des coefficients d’ondelettes aux niveaux 2, 4, 8 représentent la puissance spectrale
des hautes fréquences (HFWV) et sont utilisés pour évaluer l’activité parasympathique (128), alors
que ceux des coefficients 16 et 32 représentent la puissance spectrale des basses fréquences
(BFWV) (175, 248). Dans cette étude, nous avons utilisé uniquement le coefficient 16 pour
l’analyse de la puissance spectrale des basses fréquences afin d’éviter le chevauchement entre les
stimulations dont l’intervalle de temps inter-stimulations était court. Le rapport BFWV/HFWV a été
calculé par le rapport entre le carré du coefficient 16 et la somme des carrés des coefficients
d’ondelette de niveaux 2, 4, 8 afin d’obtenir un marqueur de l’équilibre sympatho-vagal. A ce titre,
nous avons complété l’exploration de la balance sympathique-parasympathique en présentant les
index basses fréquences normalisés (BFWV%, égale à BFWV/( BFWV + HFWV) × 100) et hautes
fréquences normalisés (HFWV%, égale à HFWV/( BFWV + HFWV) × 100). Cette analyse a été
réalisée sur 16 RR avant et après chaque stimulation. Un exemple est donné dans la figure 25.
82
83
Figure 25. Exemple représentatif (A) des intervalles RR, (B) des basses fréquences (BFWV), (C)
des hautes fréquences (HFWV) et (D) du rapport basses fréquences/hautes fréquences
(BFWV/HFWV ) avant et après chaque stimulation nociceptive chez un sujet au cours du stade 2 de
sommeil. L’analyse spectrale a été réalisée sur 16 RR avant et après chaque stimulation, comme
présenté dans l’encadré (E).
Analyse statistique
Les données ont été analysées avec le logiciel statistique PASW (SPSS Inc®, Chicago, USA). Les
valeurs du RR moyen, des HFWV, des BFWV, le rapport BFWV/HFWV et les indices normalisés
BFWV% et HFWV% ont été soumis à deux analyses de variance (ANOVA) à mesures répétées
différentes, chacune d’elle avec 2 facteurs intra-sujets et une correction des degrés de liberté de
Greenhouse-Geisser si nécessaire. Le premier facteur était le temps (pré – post stimulation) dans
les deux analyses et le second était : (a) les états de vigilance (éveil -E-, stade 2 -S2-, sommeil lent
profond -SLP- et sommeil paradoxal -SP) et (b) la présence d’une réaction d’éveil (avec et sans
réaction d’éveil). Un test post-hoc de Newman-Keul a été utilisé si les résultats de l’ANOVA
étaient significatifs (lorsque le degré de liberté était supérieur à 1).
Enfin, nous avons testé par une régression simple pour variables continues l’association entre
la durée d’éveil cortical et chacune des variables (RR moyen, des HFWV, des BFWV, le rapport
BFWV/HFWV et les indices normalisées BFWV% et HFWV%) qui présentait une variation
significative dans l’analyse de variance.
Les différences ont été considérées comme significatives lorsque p<0,05 et les valeurs ont été
présentées en moyenne ± erreur standard.
Résultats
Trois des 14 sujets ont été exclus de l’analyse car deux présentaient trop peu de temps de
sommeil (moins de 2 heures et 12 minutes) et un sujet du fait de données EKG manquantes lors
de l’acquisition. Les sujets restants présentaient un temps total de sommeil moyen de 397,9 ±
60,3 minutes (table 3). Chez ces 11 sujets, sur les 909 stimulations laser délivrées, 881 ont été
incluses dans l’analyse et 28 exclues à cause d’intervalles entre les stimulations trop courts,
d’artéfacts non corrigeables ou de battements ectopiques. Ainsi, 80,1 ± 30,6 stimulations par sujet
84
ont été analysées, dont 20,1 ± 20,2 à l’éveil, 29,5 ± 9,3 en stade 2, 21,3 ± 14,3 en sommeil
paradoxal et 9,3 ± 10,3 en sommeil lent profond. Les données exclues pour les raisons citées plus
haut ont amené à supprimer deux sujets des analyses en fonction des stades de sommeil. Les
analyses statistiques ont donc porté sur 8 sujets pour la comparaison entre les états de vigilance et
chez 11 sujets pour la comparaison entre présence et absence de réaction d’éveil.
Table 3. Caractéristiques et paramètres du sommeil des 11 volontaires (moyenne ± écart-type
(ET)).
Moyenne
ET
Ecart
Age
32,8
7,3
[18-47]
Temps total de sommeil (min)
397,9
60,3
[272-507]
2,8
0,5
[2,3-3,5]
GHQ-28
Nombre de stimulations analysées par sujet et par état de vigilance :
Eveil
20,1
20,2
[0-66]
Stade 2
29,5
9,3
[5-60]
Sommeil paradoxal
21,3
14,3
[4-40]
Sommeil lent profond
9,3
10,3
[0-33]
Nombre total
80,1
30,6
[44-143]
Pourcentage de réaction d’éveil après les stimulations par sujet et par stade de sommeil :
Stade 2
28,8
17,1
[2,4-61,1]
Sommeil paradoxal
21,3
27,0
[0-100]
Sommeil lent profond
GHQ-28, questionnaire général de santé de Golberg et Hillier.
14,2
19,1
[0-50]
Intervalles RR et analyse en ondelettes selon les états de vigilance
Analyse des intervalles RR
Le RR moyen varie en fonction du temps (F(3,7) = 27,78 ; p = 0,001), alors qu’il n’y a pas d’effet
selon les états de vigilance (F(3,7) = 1,29 ; p = 0,303) mais une interaction entre ces deux effets
(F(3,7) = 4,62 ; p = 0,024). Le RR moyen diminue donc significativement après les stimulations
en comparaison du RR de la période basale. Le RR avant la stimulation est significativement plus
85
élevé pendant les stades de sommeil en comparaison avec le RR à l’éveil. Ces résultats sont
illustrés par la figure 26A.
Analyse en ondelettes du signal RR
La puissance spectrale des BFWV est modifiée en fonction du temps (F(3,7) = 19,95 ; p = 0,003),
des états de vigilance (F(3,7) = 4,74 ; p = 0,033) et présente une interaction entre ces deux effets
(F(3,7) = 4,49 ; p = 0,040). La puissance spectrale des BFWV augmente donc significativement
après les stimulations en comparaison avec le niveau basal. Les tests post-hoc montrent que le
niveau des BFWV est plus bas pendant l’éveil que celui en stade 2 (Q = 4,56 ; p = 0,020) et en
sommeil paradoxal (Q = 4,42 ; p = 0,014) mais pas en sommeil lent profond (Q = 1,98 ; p =
0,180). Aucune différence n’apparaît entre les stades de sommeil (stade 2 vs sommeil lent
profond : Q = 1,8 ;, p = 0,083 ; stade 2 vs sommeil paradoxal : Q = 0,09 ;, p = 0,930 ; sommeil
paradoxal vs sommeil lent profond : Q = 1,73 ; p = 0,099) (voir figure 26B).
La puissance spectrale des HFWV ne présente pas de modification significative, ni en fonction
du temps (F(3,7) = 2,50 ; p = 0,142), ni en fonction des états de vigilance (F(3,7) = 0,37 ; p =
0,564) et ne présente pas non plus d’interaction (F(3,7) = 1,10 ; p = 0,361). La puissance spectrale
des HFWV n’est modifiée ni par les stimulations ni par les états de vigilance (voir figure 26C).
Le rapport BFWV/HFWV est modifié en fonction du temps (F(3,7) = 15,61 ; p = 0,006) mais
pas en fonction des états de vigilance (F(3,7) = 2,60 ; p = 0,097) et ne présente pas non plus
d’interaction (F(3,7) = 0,24 ; p = 0,782). Le rapport BFWV/HFWV est donc significativement
augmenté après la stimulation en comparaison avec le niveau basal sans modification en fonction
des états de vigilance (voir figure 26D).
Les BFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(3,7) = 16,60 ; p = 0,005) mais pas en
fonction des états de vigilance (F(3,7) = 2,42 ; p = 0,095) et ne présentent pas non plus
d’interaction (F(3,7) = 2,21 ; p = 0,1213). Les BFWV normalisées sont donc significativement
augmentées après la stimulation en comparaison avec le niveau basal sans modification en
fonction des états de vigilance (voir figure 28B).
Les HFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(3,7) = 16,60 ; p = 0,005) mais pas en
fonction des états de vigilance (F(3,7) = 2,42 ; p = 0,095) et ne présentent pas non plus
86
d’interaction (F(3,7) = 2,21 ; p = 0,1213). Les HFWV normalisées sont donc significativement
augmentées après la stimulation en comparaison avec le niveau basal sans modification en
fonction des états de vigilance (voir figure 28B).
87
88
Figure 26. Comparaisons entre les états de vigilance : (A) intervalles RR (RR), (B) puissances
spectrales des basses fréquences (BFWV), (C) puissances spectrales des hautes fréquences (HFWV)
et (D) rapport BFWV/HFWV avant et après les stimulations nociceptives (moyenne ± erreurs
standard). * p < 0,05 RR moyen dans l’ANOVA après les stimulations en comparaison avec les
valeurs pré-stimulation. Un effet global apparaît pour le RR moyen, la puissance spectrale des
BFWV et le rapport BFWV/HFWV entre avant et après les stimulations. Le niveau atteint par la
diminution du RR provoqué par les stimulations nociceptives est équivalent dans tous les états de
vigilance. Cette activation cardiaque est dépendante de la réactivité sympathique. E : éveil ; S2 :
stade 2 ; SLP : sommeil lent profond ; SP sommeil paradoxal.
Intervalles RR et analyse en ondelettes selon la présence d’une réaction d’éveil cortical
Analyse des intervalles RR
Le RR moyen est modifié en fonction du temps (F(1,10) = 59,39 ; p < 0,001) et de la présence
d’une réaction corticale (F(1,10) = 30,80 ; p < 0,001), avec une interaction entre ces deux effets
(F(1,10) = 8,20 ; p = 0,017). Le RR diminue significativement après les stimulations et cette
diminution du RR atteint un niveau plus bas lorsque la stimulation entraîne une réaction d’éveil
corticale. Ces résultats sont illustrés dans la figure 27A.
Analyse en ondelettes du signal RR
La puissance spectrale des BFWV ne varie pas selon la présence d’une réaction d’éveil (F(1,10) =
1,26 ; p = 0,288) alors qu’il y a un effet temps (F(1,10) = 8,656 ; p = 0,015) mais sans interaction
(F(1,10) = 2,44 ; p = 0,149). La puissance spectrale des BFWV augmente après les stimulations par
rapport au niveau basal mais n’est pas différente en fonction de la présence d’une réaction d’éveil
(figure 27B).
La puissance spectrale des HFWV ne varie ni selon la présence d’une réaction d’éveil (F(1,10)
= 3,58 ; p = 0.088) ni selon le temps (F(1,10) = 3,54 ; p = 0,089) et sans interaction (F(1,10) =
1,03 ; p = 0,334). La puissance spectrale des HFWV n’est modifiée ni par les stimulations
nociceptives ni par la présence d’une réaction d’éveil (figure 27C).
Le rapport BFWV/HFWV est modifié en fonction de la présence d’une réaction d’éveil (F(1,10)
= 3,38 ; p = 0,096) et du temps (F(1, 10) = 16,18 ; p = 0,002) mais sans interaction (F(1,10) =
4,53 ; p = 0,059). Le rapport BFWV/HFWV est donc significativement augmenté après la
stimulation en comparaison avec le niveau basal et est plus élevé lors de la présence d’une
réaction d’éveil (voir figure 27D).
89
Les BFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,10) = 12,91 ; p = 0,005) mais pas en
fonction de la présence d’une réaction d’éveil (F(1,10) = 2,35 ; p = 0,156) et ne présentent pas
non plus d’interaction (F(1,10) = 0,65 ; p = 0,440). Les BFWV normalisées sont donc
significativement augmentées après la stimulation en comparaison avec le niveau basal sans
modification en fonction de la présence d’une réaction d’éveil (voir figure 28A).
Les HFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,10) = 12,91 ; p = 0,005) mais pas en
fonction de la présence d’une réaction d’éveil (F(1,10) = 2,35 ; p = 0,156) et ne présentent pas
non plus d’interaction (F(1,10) = 0,65 ; p = 0,440). Les HFWV normalisées sont donc
significativement diminuées après la stimulation en comparaison avec le niveau basal sans
modification en fonction de la présence d’une réaction d’éveil (voir figure 28A).
90
91
Figure 27. Comparaisons selon la présence ou non d’une réaction d’éveil : (A) intervalles RR
(RR), (B) puissances spectrales des basses fréquences (BFWV), (C) puissances spectrales des hautes
fréquences (HFWV) et (D) rapport BFWV/HFWV avant et après les stimulations nociceptives
lorsque les stimulations ont provoqué des réactions d’éveil ou pas (moyenne ± erreurs standard).
* p < 0,05 RR moyen dans l’ANOVA après les stimulations en comparaison avec les valeurs préstimulation. Un effet global apparaît pour le RR moyen, la puissance spectrale des BFWV et le
rapport BFWV/HFWV entre avant et après les stimulations. Les stimulations nociceptives induisent
une diminution du RR plus importante lorsque les stimulations nociceptives entraînent une
réaction d’éveil. Cette activation cardiaque est dépendante de la réactivité sympathique. RE :
réaction d’éveil.
Figure 28. Basses fréquences normalisés (BFWV%) et hautes fréquences normalisées (HFWV%)
selon (A) la présence ou non d’une réaction d’éveil. Un effet global apparaît pour les BFWV% et
les HFWV% entre avant et après les stimulations. Ces stimulations conduisent une prédominance
de l’activité sympathique cardiaque. RE : réaction d’éveil, E : éveil, S2 : stade 2, SLP : sommeil
lent profond, SP : sommeil paradoxal.
Associations entre la durée des réactions d’éveil et les index d’activité autonomique pendant les réactions d’éveil
cortical
Les régressions simples ne montrent pas de relation entre la durée des réactions d’éveil et le RR
moyen (t = 0,28, p = 0,779 et r < 0,01), la puissance spectrale BFWV (t = -1,07, p = 0,280 et r =
0,009), le rapport BFWV/HFWV (t = 0,54, p = 0,593 et r < 0,01) et les index normalisés BFWV (t = 1,38, p =0,173 et r=0,031) et HFWV (t = 1,38, p = 0,173 et r = 0,031).
92
Discussion 1
Les stimulations nociceptives induisent une activation sympathique cardiaque qui n’est pas
modulée par les états de vigilance mais varie de manière contingente de la réaction d’éveil. En
effet, la réactivité cardiaque est plus importante lorsque la stimulation provoque une réaction
d’éveil cortical bien qu’elle soit préservée en l’absence de réaction d’éveil.
Activation autonomique cardiaque selon les stades de vigilance.
Comparant les valeurs de fréquence cardiaque avant et après des stimulations nociceptives
délivrées au cours du sommeil, Lavigne et collaborateurs (237) ont rapporté une augmentation de
la fréquence cardiaque (diminution des intervalles RR) au sein de chaque stade de sommeil sans
différence entre les stades, dont l’amplitude la réponse cardiaque varient entre 4 et 7 %. Notre
étude confirme que cette réactivité cardiaque, d’autre part bien définie à l’éveil (249, 250), est
préservée dans tous les stades sans différence entre eux. De plus, ces résultats montrent
l’évolution temporelle de la réactivité cardiaque à la nociception qui débute dans les 2 secondes
suivant la stimulation, atteint son maximum après environ 5 secondes et diminue jusqu’au niveau
pré-stimulation environ 10 secondes après (voir figure 26A). Les stimulations par thermode,
utilisées par Lavigne et collaborateurs (237) ayant une durée d’environ une dizaine de secondes,
on aurait pu penser que l’amplitude de la réactivité cardiaque serait inférieure dans notre étude
compte tenu que nos stimulations laser ont une durée d’application très courte (5 ms). Lorsqu’on
compare les modifications des intervalles RR en valeur relative dans notre étude, on constate que
nous avons obtenu des réponses dont l’amplitude est d’environ 9%. La différence entre la taille
des modifications des intervalles RR dans notre étude et dans celle de Lavigne et collaborateurs
(237) ne confirme pas cette hypothèse. Toutefois, nous ne pouvons pas exclure que la dynamique
des modifications cardiaques soit plus longue dans le cas de stimulation par thermode. Ce point
reste toutefois à déterminer.
Il est intéressant de noter que le niveau d’activation cardiaque atteint est le même pendant le
sommeil et pendant l’éveil, et ceci bien que le RR moyen pré-stimulation soit plus haut pendant le
sommeil que pendant l’éveil, comme cela est classiquement connu (184, 186-188, 218, 219). Ces
résultats suggèrent que, malgré le fait que l’activité basale du système nerveux autonome dépende
des états de vigilance, les stimulations nociceptives entraînent un même niveau d’activité
93
chronotrope cardiaque quelque soit l’état de vigilance, probablement en lien avec l’intensité de la
stimulation.
Cette réactivité cardiaque à la nociception est dépendante de l’augmentation de l’activité
sympathique qui est la même dans tous les stades de sommeil. En revanche, nos résultats ne
montrent pas de modification de l’activité parasympathique évaluée par la puissance spectrale des
HFWV (la diminution de l’index HFWV normalisé est explicable par l’augmentation de la part
relative des BFWV). Bien que l’activation sympathique en réaction à plusieurs types de stimuli soit
documentée, la participation parasympathique à ces stimuli pendant le sommeil reste
contradictoire. Elle semble absente en réaction à la douleur (notre étude voir figure 26C) et aux
mouvements périodiques (251), mais présente en réponses à des stimulations auditives (174) ou
lors de réactions d’éveil spontanées en stade 2 (186). La réactivité parasympathique semble être
caractérisée par une première réponse, qui consiste en une diminution de son activité puis une
une augmentation dans un second temps (236). Or dans notre étude, ce pattern d’activité
n’apparaît pas et pourrait donc participer de manière modeste dans les réponses autonomiques
cardiaques à ces stimulations nociceptives. Les différences entre les études citées pourraient
s’expliquer par les types de stimulation utilisés, mais plus probablement par des différences dans
l’approche méthodologique. La seconde partie de la réponse parasympathique qui consiste en une
augmentaion de son activité (236), repose sur une dynamique de réponse plus lente en réaction
aux stimulations, cette partie de la réponse parasympathique pourrait être masquées du fait des
intervalles inter-stimulations courts. Les stimulations de différentes origines induisent donc une
activation cardiaque impliquant essentiellement une réactivité sympathique, alors que la
participation parasympathique semble être moins claire et dépendante des paramètres de
stimulations.
Réactivité autonomique à la nociception et hiérarchie des réactions d’éveil pendant le sommeil.
La réactivité autonomique cardiaque est préservée en absence de réaction d’éveil, bien qu’elle soit
supérieure lorsqu’une réaction d’éveil se produit (voir figure 27). Dans notre étude, les réponses
autonomiques et corticales semblent se produire simultanément, environ 1 seconde après les
stimulations (voir figure 27A et (223)) ; cependant, il n’y a pas d’évidence dans ces études pour
suggérer que l’une induise l’autre.
94
Une étude récente réalisée dans notre laboratoire a montré que les stimulations nociceptives
sont intégrées par le cortex même en absence de réaction d’éveil (223) : une composante
cognitive environ 500 millisecondes après la stimulation est présente au sein des potentiels
évoqués laser (PEL) quand la stimulation produit une réaction d’éveil. Ces résultats suggèrent un
niveau de modulation de l’information nociceptive qui mène à la réaction d’éveil et à
l’interruption du sommeil. La hiérarchie des réactions d’éveil pendant le sommeil, précédemment
proposée (14, 236), consiste donc en un premier niveau de réponse avec une réactivité
sympathique cardiaque et une activation du cortex somatosensoriel nociceptif et une seconde,
plus sophistiquée, incluant un processus cognitif de la stimulation, une activation sympathique
plus importante et une réaction d’éveil cortical.
Les mécanismes à l’origine des réponses autonomique, corticale locale et de la réaction d’éveil
globale sont probablement complexes et interconnectées. Premièrement, il a été montré à l’éveil
que l’activité autonomique influence l’amplitude des PEL (252). Deuxièmement, les réponses
somatosensorielles corticales (223) et les réponses cardiaques autonomiques (186, 236, 253)
apparaissent avant la réponse de réaction d’éveil globale. Ceci amène à penser que les stimulations
nociceptives puissent induire en parallèle deux activations corticales, l’une par les voies
somatosensorielles nociceptives et l’autre par la voie autonomique, et nous ne pouvons pas
exclure que ces mécanismes puissent déterminer la réaction d’éveil cortical globale. De ce point
de vue, ces réactions d’éveil à la nociception peuvent être considérées comme la sommation des
réponses viscéro-somatosensorielles déclenchée lorsqu’un certain seuil est atteint. Quand ce
niveau est atteint, l’activation sympathique cardiaque semble ne plus avoir d’influence sur la
réaction corticale, puisque aucune association n’a été trouvée entre la durée de l’activation
corticale et les réponses autonomiques cardiaques dans cette étude.
Cependant, reste à savoir pourquoi des stimulations de même intensité peuvent induire
différents niveaux de réactivité pendant le sommeil. Un facteur extrinsèque ne peut être exclu,
comme par exemple des variations de l’intensité de stimulations. Bien que cette intensité ait été
maintenue constante au cours de l’expérimentation, des variations mineures de l’énergie reçue par
la main dues à de légers changements de la position du laser ou de petites variations de la
température cutanée pendant la nuit auraient pu intervenir. Il est aussi possible que les
fluctuations spontanées de l’état interne pendant le sommeil puissent influencer l’effet d’une
même stimulation appliquée à des périodes de réactivité différentes.
95
En dépit de ces facteurs, différents niveaux de réactivité ont été rapportés lors de stimulations
sensorielles à intensité constante pendant un même stade de sommeil (254), suggérant que ces
différents niveaux de réponse puissent être liés à des fluctuations intrinsèques de l’activité du
système nerveux central survenant au cours du sommeil. Le sommeil paradoxal présente des
périodes toniques et des périodes phasiques de même que des périodes de couplage ou de
découplage thalamo-cortical (22), alors que les fluctuations au sein du stade 2 ou du sommeil lent
profond sont liées à la survenue des complexes K, des fuseaux de sommeil et des patterns
d’alternatives cycliques (9). De plus, la présence de fluctuations de l’activité du système nerveux
central n’est pas un phénomène exclusif du sommeil puisque des fluctuations modulant la
perception somatosensorielle ont été récemment montrées à l’éveil (255).
Limitations
Ce travail présente certaines limitations techniques, la première concernant le nombre de
sujets. Bien que nos résultats soient clairement significatifs, la généralisation est limitée par la
taille de l’échantillon (données exploitables chez 11 des 14 sujets inclus). D’un point de vue
technique, notre analyse spectrale temps fréquence de l’intervalle RR a été utilisée sans les
coefficients d’ondelette BFWV les plus lents (puissance spectrale des coefficients d’ondelette de
niveau 32) afin de limiter le chevauchement entre deux stimulations dans l’analyse spectrale (175).
Ceci a pu atténuer l’augmentation de la puissance spectrale BFWV. Cependant, l’analyse de la
puissance spectrale BFWV était significative, en accord avec les changements de l’intervalles RR et
avec les résultats obtenus d’après les analyses spectrales de l’intervalles RR au cours de réactions
d’éveils spontanées (186), des mouvements périodiques (251) ou en réponses aux stimulations
auditives (174). Enfin, nous avons évoqué l’hypothèse dans cette discussion que les stimulations
nociceptives puissent induire en parallèle deux activations corticales, l’une par les voies
somatosensorielles nociceptives et l’autre par la voie autonomique qui pourrait alors déterminer la
réaction d’éveil cortical globale. Toutefois, nous pensons que les méthodes d’analyse dont nous
disposons aujourd’hui ne permettent pas de discrimer suffisamment les effets temporels, nous
empechant ainsi de répondre à cette hypothèse.
Implications cliniques
96
Dans les conditions de douleur chronique (256), ces réponses autonomiques itératives sont
associées avec la fragmentation du sommeil, ce qui implique une activité sympathique cardiaque
élevée persistante pendant le sommeil (257). Ce mécanisme, discuté (258), pourrait participer aux
dysfonctionnements autonomiques récemment documentés chez les patients fibromyalgiques
(259). L’analyse temps fréquence en ondelettes pourrait être appliquée à l’étude de patients
douloureux et apporter certaines informations sur l’activité sympathique cardiaque dans
différentes
conditions
de
douleurs
chroniques
(260).
Cependant,
l’implication
de
dysfonctionnements autonomiques liés à la fragmentation du sommeil reste à démontrer dans la
douleur chronique. Compte tenu que les résultats de l’analyse de variabilité RR sont marquées par
différents paramètres tels que le niveau de puissance maximale aérobie du sujet, l’index de masse
corporelle, l’âge, la prise de médicaments ou encore le sexe, la variabilité RR est influencée par ce
type de faceturs individuels (119), les comparaisons devront donc concerner des populations
appariées pour ces variables.
Conclusion
Cette étude suggère que l’activation sympathique cardiaque en réaction à la douleur est préservée
pendant tous les stades du sommeil et que cette réactivité cardiaque est supérieure lorsqu’elle est
concomitante d’une réaction d’éveil cortical. Cette réactivité autonomique pourrait être
considérée comme le premier mécanisme permettant une réponse comportement potentielle et
participer à la survenue des réactions d’éveil cortical. Son implication dans les altérations
autonomique et cardiaque dans la douleur chronique doit être confirmée par de futures études.
97
Chapitre 6
98
Etude 2 : réactivité autonomique aux évènements respiratoires pendant le
sommeil chez le sujet apnéique
Ce chapitre correspond à un article en préparation.
Introduction
Le syndrome d’apnée/hypopnée obstructif du sommeil (SAHOS) ou pathologie de l’apnéehypopnée est caractérisé par des épisodes répétés d’occlusion totales (apnées) ou partielles
(hypopnées) des voies aériennes supérieures conduisant à des fluctuations de pression intrathoracique, souvent associée à une désaturation artérielle en oxygène et, parfois une élévation de
la capnie (261). Finalement, ces évènements respiratoires amènent fréquemment à une réaction
d’éveil (262), supposée restaurer le tonus des muscles pharyngés vasodilatateurs et rétablir ainsi le
flux ventilatoire. Les apnées et les hypopnées provoquent d’autre part des oscillations de l’activité
sympathique et parasympathique qui affectent le rythme cardiaque, caractérisées par
l’augmentation des intervalles RR (RR) au cours de l’évènement respiratoire obstructif suivie par
une diminution du RR après ces évènements, lors de la reprise ventilatoire (173, 263, 264).
Les études épidémiologiques révèlent que le SAHOS est assez commun dans la population
générale (4% des adultes environ) (265-269) et est associé à une morbidité cardiovasculaire et une
mortalité élevée (270, 271). Plusieurs mécanismes sont proposés pour expliquer l’apparition de
ces pathologies cardio-vasculaires chez les patients apnéiques (pour revue voir (261)). Des
anomalies de régulation autonomique sont reconnues pour contribuer à la morbi-mortalité
cardiovasculaire observée chez les patients souffrant d’un SAHOS : une diminution de la
variabilité RR (272) et une activité sympathique cardio-vasculaire prédominante et persistante
pendant la veille (152). L’étude des mécanismes qui modulent la réactivité sympathique au cours
des évènements respiratoires pourrait permettre de mieux comprendre l’apparition des maladies
cardio-vasculaires chez ces patients.
La réactivité sympathique peut être étudiée par différents moyens. La microneurographie est
une méthode permettant l’étude de l’activité des projections sympathiques périphériques à
destinées vasculaires (nerf péroné) (152). Bien qu’informative, cette méthode, légèrement invasive
est difficile à utiliser chez un sujet endormi. L’analyse de variabilité RR, autre méthode d’étude de
l’activité autonomique à partir de l’électrocardiogramme, est plus adaptée aux études pendant le
99
sommeil. En utilisant de transformée de Fourrier du signal RR, certaines études (273, 274) ont
montré que l’activité sympathique prédomine lors de séquences d’évènements respiratoires
répétés. Les facteurs centraux de modulation de ce changement d’équilibre autonomique sont mal
connus. Si Guilleminault et al. 2005 (274) rapportent une réactivité cardiaque plus grande lorsque
l’évènement respiratoire entraîne une réaction d’éveil, l’étude de Dingli et al. 2003 (273) ne
confirment par ces résultats. Ces derniers auteurs (273) montrent que les hypopnées et les apnées
entraînent une activation sympathique identique alors que Guilleminault et al. 2005 (274)
montrent que l’augmentation de l’activité sympathique cardiaque est corrélée à la sévérité des
évènements respiratoires. Enfin, ces modifications autonomiques seraient moins marquées pour
les évènements survenant en sommeil paradoxal qu’en sommeil lent (274). Ces études utilisent
une méthode d’analyse spectrale basée sur une transformée de Fourier, qui nécessite des périodes
« stables » de plusieurs minutes d’analyse rarement rencontrées dans ces situations et ne
permettant pas l’accès aux modifications rapides et fines de la réactivité autonomique qui ne
durent que quelques secondes.
Spicuzza et al. 2003 (173) ont proposé l’utilisation d’une méthode d’analyse temps-fréquence
du signal RR, permettant un examen plus fin des modifications autonomiques au cours des
évènements respiratoires. Cette méthode permet de bien caractériser l’évolution de l’activité
autonomique au cours des évènements respiratoires, c'est-à-dire l’augmentation de l’activité
parasympathique au cours de l’obstruction des voies aériennes ainsi que la réactivité sympathique
à la fin des évènements respiratoires. Toutefois, cette étude ne permet pas de préciser les
phénomènes qui peuvent affecter la réactivité sympathique cardiaque. En effet, compte tenu d’un
nombre d’évènements analysés trop faible, cette étude n’a pu mettre en évidence de modification
de la réactivité sympathique cardiaque en fonction de la présence ou non d’une réaction d’éveil,
alors que l’existence d’une relation étroite entre réactivités corticale et cardiaque a été démontrée
après d’autres types de fragmentation du sommeil. En effet, la fréquence cardiaque augmente en
relation avec la réactivité corticale (232, 236), que ces réactions d’éveil soient spontanées (186,
230), liées à des mouvements périodiques (231, 232), ou encore déclenchées par des stimulations
extéroceptives sonores et nociceptives (233-235).
Finalement, si ces études montrent bien une réactivité sympathique consécutive à ces
évènements respiratoires, elles proposent des facteurs différents pouvant moduler cette réactivité
sympathique, probablement pour des raisons méthodologiques.
100
Afin de résoudre ces problèmes méthodologiques, nous nous sommes proposer d’étudier la
réactivité autonomique cardiaque à la fin des évènements respiratoires obstructifs pendant toute
une nuit de sommeil et d’évaluer les relations avec la réactivité corticale, les stades de sommeil
ainsi qu’avec le type d’évènement respiratoire (apnéique, hypopnéique), avec ou sans désaturation
artérielle en oxygène. Nous avons fait l’hypothèse que la réactivité sympathique cardiaque 1)
serait supérieure lorsque l’évènement respiratoire entraîne une réaction d’éveil ; 2) augmenterait
avec la sévérité des évènements respiratoires, en particulier lorsque les évènements respiratoires
entraîne une désaturation artérielle en oxygène ; 3) et serait identique quelque soit le stade de
sommeil dans le lequel cet évènement respiratoire se produit.
Méthodes
Participants
Quatorze patients avec un SAHOS non traité (3 femmes, âge moyen : 48,1 ± 10,9, indice de
masse corporelle moyen : 32,2 ± 11,5 km/m², index d’apnée/hypopnée obstructif moyen : 38,3 ±
22,3 évènements par heure (table 4)) ont été inclus dans l’étude de validation VistaO2 (identifiant
clinicaltrials.gov : NCT01135303) entre Juin 2009 et Mars 2010. Parmi les patients de cette étude,
nous avons sélectionné des patients qui ne présentaient pas d’anomalie cardiaque ou neurologique
connue, et qui ne prenaient pas de β-bloquant. Six patients étaient hypertendus (traitement suivi :
diurétiques et/ou inhibiteurs d’enzyme de conversion de l’angiotensine). Trois patients étaient
fumeurs (table 4). L’étude a été approuvée par un comité d’éthique local (CCP Sud Est 1) et un
consentement informé a été obtenu par tous les patients selon la déclaration d’Helsinski.
Enregistrement polysomnographique
Les enregistrements électrophysiologiques ont été réalisés avec un appareil Embla (Medcare,
Islande) selon les recommandations internationales AASM (1). Au total, trois dérivations EEG
(F3-F4; C3-C4; O1-O2), trois dérivations EMG (cou et jambes), deux dérivations EOG (E1-M2; E2M2) et une EKG ont été utilisées. Les dérivations EEG et EOG ont été collectées avec une
fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et la dérivation EKG avec une fréquence
d’échantillonnage de 200 Hz. La ventilation a été monitorée par canule nasale calibrée (200 Hz),
et deux ceintures piézoélectriques permettaient le suivi des efforts respiratoires, une était fixée
101
autour de la poitrine et l’autre autour de l’abdomen (10 Hz). Enfin un capteur saturométrique
(échantillonnage : 1 Hz) était placé au niveau d’un doigt. Les données électrophysiologiques et
respiratoires ont été enregistrées en continu entre 23h et 7h et stockées pour l’analyse a
posteriori.
Analyse des données
Analyse du sommeil et des paramètres respiratoires
Les stades du sommeil et les réactions d’éveil EEG ont été identifiés visuellement, sur des
périodes d’analyse de 30 secondes et selon les critères de l’AASM (1). Les stades de sommeil ont
été classés en : stade 2, sommeil lent profond et sommeil paradoxal (table 4). Les réactions d’éveil
EEG ont été définies comme des décharges d’activité d’éveil d’au moins 3 secondes et
considérées comme reliées à un évènement respiratoire si elles survenaient dans les 15 secondes
après la reprise ventilatoire.
Les apnées obstructives ont été définies comme la cessation complète (≥ 90%) du flux d’air
(sur la canule nasale) d’une durée supérieure à 10 secondes concomitante d’un effort respiratoire.
Lorsque l’effort respiratoire a cessé partiellement ou totalement au cours de l’évènement
respiratoire, ces évènements ont été classés en centraux ou mixtes, respectivement et ils ont été
éliminés. Les hypopnées ont été définies comme la cessation partielle (≥ 50%) du flux d’air (sur la
canule nasale) en comparaison des trois cycles respiratoires précédents et d’une durée supérieure à
10 secondes. Enfin, les désaturations en oxygène ont été définies comme une diminution de la
saturation artérielle en oxygène supérieure ou égale à 3% (table 4).
102
Table 4. Caractéristiques et paramètres du sommeil des 14 patients apnéiques (moyenne ± écarttype (ET)).
Moyenne ± ET
Ecart
Age (années)
48,1 ± 10,9
[25-62]
Indice de masse corporelle (kg/m²)
32,2 ± 11,5
[22,9-57,9]
13,4 ± 4,6
[7-20]
400,8 ± 24,2
[348,6-436,7]
Eveil après l’endormissement (min)
19,4 ± 8,4
[9,0-33,6]
Efficacité du sommeil (%)
92,4 ± 5,0
[80,2-97,8]
Stade 1 (%)
2,2 ± 1,3
[0,4-5,1]
Stade 2 (%)
52,8 ± 9,2
[35,9-66,9]
Sommeil lent profond (%)
18,3 ± 6,3
[7,1-33,2]
Sommeil paradoxal (%)
21,5 ± 8,5
[6,4-38,1]
Index de réaction d’éveil cortical (n/h)
54,7 ± 55,2
[28,1-244,4]
Index d’apnée/hypopnée obstructif (n/h)
38,3 ± 14,4
[22,3-61,9]
Index d’apnée obstructif (n/h)
12,2 ± 8,2
[4,4-33,4]
Index d’hypopnée (n/h)
26,1 ± 12,9
[9,2-52,4]
Index de désaturation artérielle en oxygène (n/h)
29,4 ± 13,0
[8,7-52,4]
Saturation artérielle en oxygène minimale (%)
78,4 ± 5,3
[69,0-88,0]
Score à l’échelle de somnolence d’Epworth (/24)
Temps total de sommeil (min)
Analyse de l’évolution des intervalles RR
Une analyse pic R à pic R de EKG a été réalisée afin de détecter l’onde R du complexe QRS dans
Matlab® (MathWoks, Naticks, MA, USA). Une première sélection visuelle a été réalisée
directement sur les données EKG. Tous les complexes QRS non détectés, les battements
ectopiques ou les artéfacts ont été corrigés ou éliminés si la correction n’a pas été possible. Puis,
les RR ont été analysés pour chaque évènement respiratoire sur 32 RR avant et après la reprise de
la ventilation à la fin des évènements respiratoires. Les comparaisons statistiques ont porté sur la
moyenne des trois RR les plus courts entre les 2ème et 9ème battements après la stimulation par
rapport à la moyenne des 10 RR avant la stimulation (RR moyen).
103
Analyse spectrale des intervalles RR
Afin d’observer l’évolution spectrale des intervalles RR, une analyse en transformées en
ondelettes appliquée sur le signal RR a été réalisée. L’analyse en ondelettes permet de suivre
l’évolution temporelle de chaque fréquence contenue dans le signal RR. Débutant de la fonction
mère Daubechies 4, une famille de fonction est construite par dilatation et translocation qui
constituent le corps de chaque niveau d’ondelette. Une série de listes de coefficients appelés
coefficients d’ondelette représente l’évolution des corrélations entre le signal et le coefficient
d’ondelette à différents niveaux d’ondelettes (ou différentes fréquences) au cours du signal. Les
premiers niveaux de dilatation (2, 4, 8) de l’analyse en transformées d’ondelettes appliqués à 2, 4
et 8 RR respectivement correspondent aux variations dites de hautes fréquences du signal RR.
Les niveaux de dilatation suivants (16, 32, 64) appliqués à 16, 32 et 64 RR respectivement
correspondent aux variations dites de basses fréquences du signal RR.
Les carrés des coefficients d’ondelettes aux niveaux 2, 4, 8 représentent la puissance spectrale
des hautes fréquences (HFWV) et sont utilisés pour évaluer l’activité parasympathique (128), alors
que ceux des coefficients 16 et 32 représentent la puissance spectrale des basses fréquences
(BFWV) (175, 248). Le rapport BFWV/HFWV a été calculé à partir du rapport entre la somme des
carrés des coefficients 16 et 32 et la somme des carrés des coefficients d’ondelette de niveaux 2,
4, 8 afin d’obtenir un marqueur de l’équilibre sympatho-vagal. A ce titre, nous avons complété
l’exploration de la balance sympathique-parasympathique en présentant les index basses
fréquences normalisés (BFWV%, égale à BFWV/( BFWV + HFWV) × 100) et hautes fréquences
normalisés (HFWV%, égale à HFWV/( BFWV + HFWV) × 100). Cette analyse a été réalisée sur 32
RR avant et après chaque reprise de la ventilation à la fin de l’évènement respiratoire. Un exemple
est donné dans la figure 29.
104
105
Figure 29. Exemples représentatifs de l’activité EEG (voie C4-M1), du flux ventilatoire canule
nasale), de l’effort respiratoire (ceinture thoracique), de la saturation artérielle en oxygène ainsi
que des intervalles RR, des basses fréquences (BFWV), des hautes fréquences (HFWV) et du rapport
basses fréquences/hautes fréquences (BFWV/HFWV) au cours d’évènements respiratoires chez un
patient apnéique. L’analyse spectrale a été réalisée sur 32 RR avant et après chaque fin
d’évènement respiratoire.
Analyse statistique
Les données ont été analysées avec le logiciel statistique superANOVA (Abacus Concepts, Inc®,
Berkeley, CA, USA).
La proportion de survenue des réactions d’éveil dans chaque stade de sommeil (stade 2 -S2-,
sommeil lent profond -SLP- et sommeil paradoxal -SP) et selon les évènements respiratoires
(apnées obstructives, hypopnées avec et sans désaturation artérielle oxygène) ont été soumis à un
test de Friedman.
Les valeurs du RR moyen, des HFWV, des BFWV, le rapport BFWV/HFWV et les indices
normalisés BFWV% et HFWV% ont été soumis à trois analyses de variance (ANOVA) à mesures
répétées différentes, chacune d’elles avec 2 facteurs intra-sujets et une correction des degrés de
liberté de Greenhouse-Geisser si nécessaire. Le premier facteur était le temps (pendant et après
l’évènement respiratoire) dans les trois analyses et le second était : (a) la présence d’une réaction
d’éveil (avec et sans réaction d’éveil), (b) les stades du sommeil (stade 2 -S2-, sommeil lent
profond -SLP- et sommeil paradoxal -SP) et (c) le type d’évènements respiratoires (apnées
obstructives, hypopnées avec et sans désaturation en oxygène). Un test post-hoc de NewmanKeul a été utilisé si les résultats de l’ANOVA étaient significatifs (lorsque le degré de liberté était
supérieur à 1).
Enfin, nous avons testé par une régression simple pour variables continues l’association entre
la durée d’éveil cortical et chacune des variables (RR moyen, des HFWV, des BFWV, le rapport
BFWV/HFWV et les indices normalisés BFWV% et HFWV%) qui présentaient une variation
significative dans l’analyse de variance.
Les différences ont été considérées comme significatives pour p<0,05 et les valeurs ont été
présentées en moyenne ± erreur standard.
106
Résultats
Ces sujets présentaient un temps total de sommeil moyen de 397,9 ± 60,3 minutes avec une
efficacité du sommeil de 92,4 ± 5,0 (table 5). Sur les 3134 évènements respiratoires détectés au
cours du sommeil, 2924 ont été inclus dans l’analyse et 210 exclus du fait d’artéfacts ou de
battements ectopiques (extrasystoles). Ainsi, 209 ± 54 évènements respiratoires par sujet ont été
analysés, dont 141 ± 48 en stade 2, 22 ± 17 en sommeil lent profond et 46 ± 16 en sommeil
paradoxal (voir détails dans le table 5). En raison du trop faible nombre d’évènements
respiratoires en sommeil lent profond les analyses en fonction des stades de sommeil n’ont été
possibles que chez 8 sujets. Les analyses statistiques ont donc porté sur ces 8 sujets pour la
comparaison entre les stades de sommeil, et chez 14 sujets pour les comparaisons entre
présence/absence de réaction d’éveil ainsi qu’en fonction du type d’évènements respiratoires.
107
Table 5. Nombre d’évènements respiratoires analysés par sujets, par stages de sommeil et en
fonction de la présence d’une réaction d’éveil (moyenne ± écart-type (ET)).
moyenne ± ET
Ecart
Stade 2
140,6 ± 47,9
[50-221]
Sommeil lent profond
22,0 ± 17,0
[0-55]
Sommeil paradoxal
46,2 ± 15,8
[21-71]
Nombre total
208,9 ± 53,6
[86-265]
Stade 2
106,0 ± 40,2
[37-184]
Sommeil lent profond
16,6 ± 13,2
[0-42]
Sommeil paradoxal
33,3 ± 15,0
[18-68]
Nombre total
155,9 ± 48,2
[78-244]
34,6 ± 23,6
[5-92]
Sommeil lent profond
5,4 ± 8,2
[0-23]
Sommeil paradoxal
12,9 ± 9,0
[3-32]
Nombre total
53,0 ± 32,9
[8-124]
27,8 ± 14,3
[5-57]
Sommeil lent profond
4,0 ± 4,9
[0-17]
Sommeil paradoxal
11,9 ± 6,8
[0-22]
Nombre total
43,6 ± 16,7
[24-75]
Stade 2
112,9 ± 39,9
[45-181]
Sommeil lent profond
18,0 ± 14,9
[0-51]
Sommeil paradoxal
34,4 ± 14,1
[11-62]
Nombre total
165,2 ± 47,3
[62-223]
Nombre d’évènements respiratoires analysés :
Nombre d’hypopnée analysées :
Nombre d’apnées analysées :
Stade 2
Nombre d’évènements respiratoires analysés sans réaction d’éveil :
Stade 2
Nombre d’évènements respiratoires analysés avec réaction d’éveil :
108
Réaction d’éveil, intervalles RR et analyse en ondelettes à a fin des évènements respiratoires.
Analyse des intervalles RR en fonction d’une réaction d’éveil.
Le RR moyen est modifié en fonction du temps (F(1,13) = 25,71 ; p < 0,001) et de la présence
d’une réaction corticale (F(1,13) = 11,76 ; p = 0,005), avec une interaction entre ces deux effets
(F(1,13) = 33,04 ; p < 0,001). Le RR diminue significativement après les évènements respiratoires
et cette diminution du RR atteint un niveau plus bas lorsque l’évènement respiratoire entraîne une
réaction d’éveil corticale. Ces résultats sont illustrés dans la figure 30A.
Analyse en ondelettes en fonction des réactions d’éveil.
La puissance spectrale des BFWV ne varie pas selon la présence d’une réaction d’éveil (F(1,13) =
3,27 ; p = 0,094) alors qu’il y a un effet temps (F(1,13) = 10,81 ; p = 0,006) mais sans interaction
(F(1,13) = 0,01 ; p = 0,981). La puissance spectrale des BFWV augmente après les évènements
respiratoires par rapport au niveau pendant les évènements mais n’est pas différente en fonction
de la présence d’une réaction d’éveil (figure 30B).
La puissance spectrale des HFWV ne varie pas selon la présence d’une réaction d’éveil (F(1,13)
= 1,38 ; p = 0,262) mais selon le temps (F(1,13) = 5,66 ; p = 0,033) et sans interaction (F(1,13) =
0,17 ; p = 0,688). La puissance spectrale des HFWV diminue après l’évènement respiratoire mais
n’est pas modifiée par la présence d’une réaction d’éveil (figure 30C).
Le rapport BFWV/HFWV est modifié en fonction de la présence d’une réaction d’éveil (F(1,13)
= 9,88 ; p = 0,008) et du temps (F(1,13) = 16,61 ; p = 0,001) mais sans interaction (F(1,13) = 2,97
; p = 0,109). Le rapport BFWV/HFWV est donc significativement augmenté après les évènements
respiratoires selon la présence d’une réaction d’éveil (voir figure 30D).
Les BFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,13) = 35,37 ; p < 0,001) et en fonction
de la présence d’une réaction d’éveil (F(1,13) = 9,10 ; p = 0,010) mais ces deux effets ne
présentent pas d’interaction (F(1,13) = 0,65 ; p = 0,440). Les BFWV normalisées sont donc
significativement augmentées après l’évènement respiratoire en comparaison avec leur niveau au
cours des évènements respiratoires et elles sont plus élevées lors de la présence d’une réaction
d’éveil (voir figure 33A).
109
Les HFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,13) = 35,37 ; p < 0,001) et en fonction
de la présence d’une réaction d’éveil (F(1,13) = 9,10 ; p = 0,010) mais ces deux effets ne
présentent pas d’interaction (F(1,13) = 0,65 ; p = 0,440). Les HFWV normalisées sont donc
significativement diminuées après l’évènement respiratoire en comparaison avec le niveau au
cours des évènements respiratoires et elles sont plus basses lors de la présence d’une réaction
d’éveil (voir figure 33A).
Réactions corticales selon les stades de sommeil et le type d’évènements respiratoires.
Environ trois quart des évènements respiratoires ont entraîné une réaction d’éveil (76,3 ± 7,3%).
Ces réactions d’éveil sont distribuées uniformément à travers les stades de sommeil sans
différence significative entre les stades (stade 2 : 80,5 ± 7,7%, sommeil lent profond : 73,2 ±
32,6% et sommeil paradoxal : 73,4 ± 13,7% ; Friedman’s X(2) = 0,45; p = 0,798). Cependant, un
effet significatif apparaît selon le type d’évènements respiratoires (hypopnée sans désaturation en
oxygène : 71,8 ± 10,5%, hypopnée avec désaturation en oxygène : 79,2 ± 8,5% et apnée 85,1 ±
5,0% ; Friedman’s X(2) = 12,11; p = 0,003). Le pourcentage de réaction d’éveil augmente avec la
sévérité des évènements respiratoires.
Associations entre la durée des réactions corticales et les index autonomiques.
L’analyse en régression simple ne montre aucune association significative entre la durée des
réactions d’éveil et le RR moyen (t = 0,87, p = 0,340 et r = 0,06), les puissances spectrale BFWV (t
= -1,09, p = 0,288 et r = 0,04) et HFWV (t = -1,46, p = 0,250 et r = 0,08), le rapport BFWV/HFWV (t
= -0,25, p = 0,805 et r < 0,01) et les indexes normalisés BFWV (t = 1,13, p = 0,267 et r = 0,03) et
HFWV (t = -1,13, p = 0,267 et r = 0,03) après la fin des évènements respiratoires.
110
111
Figure 30. Comparaisons selon la présence ou non d’une réaction d’éveil : (A) intervalles RR
(RR), (B) puissances spectrales des basses fréquences (BFWV), (C) puissances spectrales des hautes
fréquences (HFWV) et (D) rapport BFWV/HFWV avant et après la fin des évènements respiratoires
lorsque ces derniers ont provoqué des réactions d’éveil ou pas (moyenne ± erreurs standard). * p
< 0,05 : RR moyen dans l’ANOVA après les évènements respiratoires en comparaison avec les
valeurs au cours des évènements. Un effet global apparaît pour le RR moyen, la puissance
spectrale des BFWV et le rapport BFWV/HFWV ainsi que la puissance spectrale HFWV avant et après
la fin des évènements respiratoires. Les évènements respiratoires induisent une diminution du RR
plus importante lorsqu’ils conduisent à une réaction d’éveil. Cette activation cardiaque est
essentiellement dépendante de la réactivité sympathique.
Intervalles RR et analyse en ondelettes à la fin des évènements respiratoires selon les stades de sommeil.
Analyse des intervalles RR.
Le RR moyen est modifié en fonction du temps (F(1,7) = 19,82 ; p = 0,003) et selon les stades de
sommeil (F(1,7) = 4,82 ; p = 0,026), avec une interaction entre ces deux effets (F(1,7) = 5,64 ; p =
0.016). Les analyses post-hoc montrent que le RR moyen est plus élevé en sommeil paradoxal
qu’en sommeil de stade 2 (Q = 3,12 ; p = 0,044) et qu’en sommeil lent profond (Q = 4,23 ; p =
0,025) sans différence entre sommeil de stade 2 et sommeil lent profond (Q = 1,11 ; p=0,450). Le
RR est donc plus élevé au cours des évènements respiratoires en sommeil paradoxal en
comparaison avec les autres stades, mais augmente pour atteindre un niveau équivalent après les
évènements respiratoires. Ces résultats sont illustrés dans la figure 31A.
Analyse en ondelettes.
La puissance spectrale des BFWV évolue significativement en fonction du temps (F(1,7) = 8,84 ; p
=0,020) mais pas selon les stades de sommeil (F(1,7) = 2,92 ; p = 0,121) et sans interaction (F(1,7)
= 0,34 ; p = 0,717). L’augmentation de la puissance spectrale BFWV après les évènements
respiratoires n’est pas modifiée selon les stades de sommeil (figure 31B).
La puissance spectrale des HFWV ne varie ni en fonction du temps (F(1,7) = 4,92 ; p = 0,062)
ni en fonction des stades de sommeil (F(1,7) = 0,32 ; p = 0,646) et sans interaction (F(1,7) = 1,06
; p = 0,369) (figure 33C).
Le rapport BFWV/ HFWV est modifié en fonction du temps (F(1,7) = 7,62 ; p = 0,028) mais
pas en fonction des stades de sommeil (F(1,7) = 1,87 ; p = 0,202) et sans interaction (F(1,7) =
112
1,50 ; p = 0,261). L’augmentation du rapport BFWV/ HFWV après les évènements respiratoires
n’est donc pas différente en fonction des stades de sommeil (figure 31D).
Les BFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,7) = 29,96 ; p < 0,001) mais pas en
fonction des stades de sommeil (F(1,7) = 1,91 ; p = 0,200) et sans interaction (F(1,7) = 1,33 ; p =
0,297). L’augmentation des BFWV% après les évènements respiratoires n’est donc pas modifiée en
fonction des stades de sommeil (figure 33B).
Les HFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,7) = 29,96 ; p < 0,001) mais pas en
fonction des stades de sommeil (F(1,7) = 1,91 ; p = 0,200) et sans interaction (F(1,7) = 1,33 ; p =
0,297). La diminution des HFWV% après les évènements respiratoires n’est donc pas modifiée en
fonction des stades de sommeil (figure 33B).
113
114
Figure 31. Comparaison entre les stades de sommeil : (A) intervalles RR (RR), (B) puissances
spectrales des basses fréquences (BFWV), (C) puissances spectrales des hautes fréquences (HFWV)
et (D) rapport BFWV/HFWV avant et après la fin des évènements respiratoires (moyenne ± erreur
standard). * p < 0,05 : RR moyen dans l’ANOVA après la fin des évènements respiratoires en
comparaison avec les valeurs pendant les évènements. Un effet global apparaît pour le RR
moyen, la puissance spectrale des BFWV et le rapport BFWV/HFWV entre avant et après la fin des
évènements respiratoires. Le niveau atteint par la diminution du RR provoqué par les évènements
respiratoires est équivalent dans tous les stades de sommeil. Cette activation cardiaque est
essentiellement dépendante de la réactivité sympathique.
Type d’évènements respiratoires, intervalles RR et analyse en ondelettes à la fin des évènements respiratoires.
Analyse des intervalles RR selon du type d’évènements respiratoires.
Le RR moyen est modifié en fonction du temps (F(1,13) = 31,29 ; p < 0,001) mais pas selon les
évènements respiratoires (F(1,13) = 2,56 ; p = 0,107), sans interaction entre ces deux effets
(F(1,13) = 3,44 ; p = 0,069). L’augmentation du RR moyen n’est donc pas modifiée selon les
évènements respiratoires. Ces résultats sont illustrés dans la figure 32A.
Analyse en ondelettes selon le type d’évènements respiratoires.
La puissance spectrale des BFWV est modifiée significativement en fonction du temps (F(1,13) =
20,44 ; p < 0,001) mais pas selon les évènements respiratoires (F(1,13) = 1,67 ; p = 0,2162) et sans
interaction (F(1,7) = 0,34 ; p = 0,717). L’augmentation de la puissance spectrale BFWV après les
évènements respiratoires n’est pas modifiée selon la sévérité des évènements respiratoires (figure
32B).
La puissance spectrale des HFWV varie en fonction du temps (F(1,13) = 7,20 ; p = 0,019) mais
pas en fonction des évènements respiratoires (F(1,13) = 0,20 ; p = 0,681) et sans interaction
(F(1,13) = 0,64 ; p = 0,471) (figure 32C).
Le rapport BFWV/HFWV est modifié en fonction du temps (F(1,13) = 12,93 ; p = 0,003) mais
pas en fonction des évènements respiratoires (F(1,13) = 0,10 ; p = 0,842) et sans interaction
(F(1,13) = 0,95 ; p = 0,919). L’augmentation du rapport BFWV/HFWV après les évènements
respiratoires n’est donc pas modifiée pas la sévérité des évènements respiratoires (figure 32D).
115
Les BFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,13) = 99,43 ; p < 0,001) mais pas en
fonction des évènements respiratoires (F(1,13) = 0,86 ; p = 0,409) et sans interaction (F(1,13) =
0,303 ; p = 0,741). L’augmentation des BFWV% après les évènements respiratoires n’est donc pas
modifiée en fonction de la nature des évènements respiratoires (figure 33C).
Les HFWV% sont modifiées en fonction du temps (F(1,13) = 99,43 ; p < 0,001) mais pas en
fonction des évènements respiratoires (F(1,13) = 0,86 ; p = 0,409) et sans interaction (F(1,13) =
0,303 ; p = 0,741). La diminution des HFWV% après les évènements respiratoires n’est donc pas
modifiée en fonction de la nature des évènements respiratoires (figure 33C).
116
117
Figure 32. Comparaisons en fonctions de la nature des évènements respiratoires : (A) intervalles
RR (RR), (B) puissances spectrales des basses fréquences (BFWV), (C) puissances spectrales des
hautes fréquences (HFWV) et (D) rapport BFWV/HFWV avant et après la fin des évènements
respiratoires (moyenne ± erreurs standard). * p < 0,05 RR moyen dans l’ANOVA après la fin des
évènements respiratoires en comparaison avec les valeurs pendant les évènements. Un effet
global apparaît pour le RR moyen, la puissance spectrale des BFWV et le rapport BFWV/HFWV mais
aussi pour la puissance spectrale HFWV entre avant et après la fin des évènements respiratoires. Le
niveau atteint par la diminution du RR provoqué par les évènements respiratoires est équivalent
pour tous les évènements respiratoires. Cette activation cardiaque est essentiellement dépendante
de la réactivité sympathique. Hypo sans désat : hypopnée sans désaturation artérielle en oxygène,
Hypo avec désat : hypopnée avec désaturation artérielle en oxygène, Apnée : apnée obstructive.
Figure 33. Basses fréquences normalisés (BFWV%) et hautes fréquences normalisées (HFWV%)
selon (A) la présence ou non d’une réaction d’éveil, (B) les stades de sommeil et (C) le type
d’évènements respiratoires. Un effet global apparaît pour les BFWV% et les HFWV% entre avant et
après la fin des évènements respiratoires. Ces évènements conduisent une prédominance de
l’activité sympathique cardiaque. RE : réaction d’éveil, E : éveil, S2 : stade 2, SLP : sommeil lent
profond, SP : sommeil paradoxal, Hypo sans désat : hypopnée sans désaturation artérielle en
oxygène, Hypo avec désat : hypopnée avec désaturation artérielle en oxygène, Apnée : apnée
obstructive.
118
Discussion 2
Les résultats de ce travail montre que la réactivité sympathique en réponse aux évènements
respiratoires est modulée par le processus de réaction d’éveil plutôt que par les stades de sommeil
ou par la sévérité de ces évènements respiratoires (en terme oxymétrique ou degré d’obstruction).
La survenue d’une réaction d’éveil cortical est concomitante d’une réactivité sympathique
cardiaque plus élevée que lorsque l’évènement respiratoire ne conduit pas à une réaction d’éveil.
Activation autonomique cardiaque au cours des évènements respiratoires.
Spicuzza et al. 2003 (173) ont montré, en utilisant une analyse temps-fréquence, que l’activité
sympathique et parasympathique oscillent au cours des périodes d’apnée/hypopnée et de
restauration de la ventilation. Ces changements sont caractérisés par une augmentation de
l’activité parasympathique et des intervalles RR au cours des évènements respiratoires obstructifs
et par une augmentation de l’activité sympathique et un raccourcissement des intervalles RR après
les évènements.
Notre étude confirme, en utilisant une analyse temps-fréquence similaire, que le
raccourcissement des intervalles RR est bien lié à une réactivité sympathique intense associée à
une diminution de l’activité parasympathique. Il semble donc que les évènements respiratoires
conduisent à une activation cardiaque réflexe impliquant essentiellement la réactivité sympathique
alors que l’activation parasympathique est concomitante de l’évènement respiratoire (173, 263,
275). En effet, la diminution du tonus parasympathique à la fin des évènements respiratoires
pourrait être liée à la levée de l’obstruction ventilatoire, mais nous ne pouvons pas exclure que le
processus de réaction d’éveil à la fin de ces évènements participe à la diminution du tonus
parasympathique comme documenté dans d’autres modalités sensorielles (174, 236). D’autre part,
ces résultats montrent l’évolution temporelle de la réactivité sympathique cardiaque qui débute
dès la restauration de la ventilation, atteint son maximum après environ 5 secondes puis diminue
(voir figures 30A-31A-32A). Nous avons concentré notre analyse sur la fin des évènements
respiratoires afin d’évaluer plusieurs phénomènes qui potentiellement modulent cette réactivité
sympathique tels que les stades du sommeil, le type d’évènements respiratoires et la présence
d’une réaction corticale.
Réactivité sympathique cardiaque selon les stades de vigilance.
119
Pendant les évènements respiratoires, le RR moyen est supérieur en sommeil paradoxal par
rapport au stade 2 et au sommeil lent profond (figure 31A). Ces changements de l’intervalle RR,
concordant avec les données d’études antérieures (275, 276), semblent être reliés à une
désaturation en oxygène plus marquée en sommeil paradoxal.
De plus, au cours du sommeil normal, l’activité autonomique basale évolue en fonction des
stades de sommeil, l’activité parasympathique domine au cours du sommeil lent alors que
l’activité sympathique est augmentée au cours du sommeil paradoxal (184, 186, 188, 218, 219).
Malgré ces changements de l’activité autonomique liés aux évènements respiratoires et aux
stades de sommeil, le RR et les indices de variabilité RR sympathique après les évènements
respiratoires atteignent le même niveau quelque soit le stade de sommeil (figure 31). Cela suggère
que quelques soit le stade de sommeil, les évènements respiratoires conduisent au même niveau
de réactivité sympathique cardiaque. Ces résultats sont concordants avec des études précédentes
qui ont montré que des stimulations nociceptives (277) ou des réactions d’éveil spontanées (236)
chez des sujets sains, ainsi que des mouvements périodiques (231) conduisent à un même niveau
de réactivité sympathique cardiaque quelque soit les stades de sommeil.
Enfin, même si les réactions d’éveil entraînées par les évènements respiratoires ne varient pas
selon les stades de sommeil dans notre étude, Dingli et al. 2002 (262) ont montré un niveau de
réactivité corticale diminué en sommeil lent profond. D’après ces données et les résultats des
études, il est possible que les stades de sommeil n’aient pas un effet direct sur la réactivité
sympathique cardiaque chez des sujets apnéiques, mais plutôt indirecte en modulant la survenue
d’une réaction d’éveil.
Réactivité sympathique cardiaque selon la sévérité des évènements respiratoires.
Dans l’étude présentée, nous avons divisé les évènements respiratoires en apnée, hypopnée avec
et sans désaturation en oxygène, afin d’évaluer si la sévérité des évènements respiratoires et si la
présence d’une désaturation artérielle en oxygène influencent la réactivité autonomique à la fin
des évènement respiratoires.
120
Pendant les évènements respiratoires, l’augmentation du RR moyen tend à être plus marquée
pour les évènements respiratoires sévères (p = 0,069) (figure 32A). Toutefois, après les
évènements respiratoires, le RR et les indices de variabilité RR sympathique atteignent le même
niveau quelque soit le type d’évènements (figure 34). Cela suggère donc que, quelque soit le type
d’évènement respiratoire, cet évènement conduit au même niveau de réactivité sympathique
cardiaque.
Ces résultats sont en accord avec ceux de Dingli et al. 2002 (273) qui ont montré en utilisant
une transformation en Fourier, qu’il y a pas de différence entre la réactivité autonomique entre les
apnées et les hypopnées. De plus, Catcheside et al. 2001 (278) ont rapporté que la réactivité
cardiaque à des stimulations auditives en environnement normoxique et hypoxique n’est pas
différente, bien que l’activité autonomique de base soit marquée par une fréquence cardiaque plus
élevée en hypoxie. Cependant, Spicuzza et al. 2003 (173) rapportent une corrélation entre la
réactivité sympathique cardiaque après les évènements respiratoires et les index de désaturation.
Dans notre étude, l’augmentation progressive du pourcentage de réaction cortical avec la sévérité
des évènements respiratoires (hypopnée sans désaturation en oxygène : 71,8 ± 10,5% ; hypopnée
avec désaturation en oxygène : 79,2 ± 8,5% et apnée : 85,1 ± 5,0%) est franche. La relation entre
désaturation en oxygène et index de variabilité pourrait être médié par la survenue des réactions
d’éveil.
Ainsi, nous pouvons émettre l’hypothèse que la sévérité des évènements respiratoires et la
désaturation en oxygène n’ont pas d’effet direct sur la réactivité sympathique cardiaque après les
évènements respiratoires mais agissent indirectement, comme les stades de sommeil, par
l’intermédiaire la modulation de la survenue de réactions d’éveil.
Réactivité sympathique cardiaque aux évènements respiratoires et hiérarchie des réactions d’éveil pendant le
sommeil.
Une hiérarchie du processus d’éveil a été précédemment proposée d’après des résultats obtenus
dans différentes conditions de fragmentation comme lors d’éveils spontanés (236), en réponse
aux mouvements périodiques (232) aux stimulations auditives (174) ou nociceptives (277).
Cependant, reste à savoir si cette hiérarchie des processus d’éveil s’applique aux évènements
respiratoires des patients souffrant de SAHOS et qui présentent non seulement des occlusions
récurrentes et très fréquentes des voies respiratoires, mais également dysfonctions autonomiques
121
chroniques (272) et des troubles des réponses autonomiques au stress (147). Les études
précédemment publiées apportent des résultats discordants : la réactivité corticale peut avoir un
effet sur la réactivité sympathique cardiaque (274) ou pas (173, 273). Cependant, ces discordances
peuvent être attribuées à des approches méthodologiques différentes. En particulier, l’utilisation
de la transformée de Fourier apparaît moins adaptée à l’étude des variations rapides du signal RR
que les méthodes d’analyse temps-fréquence (273). D’autre part, le nombre d’évènements
respiratoires utilisé est parfois limité (173, 273). Dans notre étude, nous avons utilisé une analyse
temps-fréquence sur 2924 évènements respiratoires chez 14 sujets présentant un SAHOS et les
résultats montrent que le RR moyen, le rapport LFWV/HFWV et les LFWV% sont modifiés par la
présence d’une réaction d’éveil. La réactivité sympathique cardiaque est présente sans réaction
d’éveil mais est significativement plus élevée en présente d’une réaction d’éveil. Le processus
d’éveil apparaît donc comme un modulateur majeur de la réactivité sympathique.
Ceci étant, la question de savoir pourquoi certains évènements respiratoires provoquent des
niveaux de réactivité plus élevés que d’autres, reste en suspend. Plusieurs mécanismes pourraient
participer au processus de réaction d’éveil incluant l’hypoxie, l’hypercapnie (279), ou encore
l’intensité de l’effort respiratoire (280).
En dépit de ces facteurs, différents niveaux de réactivité ont été rapportés lors de stimulations
sensorielles à intensité constante pendant un même stade de sommeil (254) ou aux évènements
respiratoires en fonction du processus homéostatique et circadien du contrôle du sommeil (254),
suggérant que ces différents niveaux de réponse puissent être liés à des fluctuations intrinsèques
de l’activité du système nerveux central survenant au cours du sommeil. Le sommeil paradoxal
présente des périodes toniques et des périodes phasiques de même que des périodes de couplage
ou de découplage thalamo-cortical (22), alors que les fluctuations au sein du stade 2 ou du
sommeil lent profond sont liées à la survenue des complexes K, des fuseaux de sommeil et des
patterns d’alternatives cycliques (9). De plus, la présence de fluctuations de l’activité du système
nerveux central n’est pas un phénomène exclusif du sommeil, puisque des fluctuations modulant
la perception somatosensorielle ont été récemment montré à l’éveil (255).
Limitations
Ce travail présente certaines limitations techniques. La première concerne l’influence de la
respiration sur la variabilité RR. Nous ne pouvons pas exclure que l’hyperventilation à la
122
réouverture des voies aériennes supérieures ait un impact sur la variabilité RR. Toutefois, il a été
montré que les réactions d’éveil entraînent une augmentation transitoire de la ventilation (281).
Les changements ventilatoire et autonomique sont donc probablement influencés par le même
processus de réaction d’éveil. De plus, nous avons comparé les modifications autonomiques juste
avant et après la fin des évènements respiratoires, alors qu’il aurait été plus adapté d’utiliser des
périodes stables pendant chaque stade de sommeil comme niveau de base. Cependant, ceci est
impossible à obtenir chez ces sujets apnéiques dont le sommeil est périodiquement interrompu
par les évènements respiratoires.
Conclusion
Les apnées obstructives et les hypopnées au cours du sommeil conduisent à des oscillations de
l’activité parasympathique et sympathique cardiaque, caractérisées par une augmentation de
l’activité parasympathique pendant ces évènements respiratoires et une réactivité sympathique
après ceux-ci. Lors de la survenue d’une réaction d’éveil corticale, la réactivité sympathique
cardiaque est plus intense que lorsque l’évènement respiratoire ne conduit pas à ce type d’éveil.
Cette réactivité sympathique cardiaque semble donc être plutôt modulée par le processus de
réaction d’éveil que par les stades de sommeil, par la désaturation en oxygène ou par le caractère
complet ou non de l’occlusion des voies aériennes supérieures.
123
Chapitre 7
124
Etude 3 : impact de l’équilibre autonomique basale sur la réactivité corticale
aux évènements respiratoires et aux stimulations nociceptives au cours du
sommeil
Ce chapitre correspond à un article en préparation.
Introduction
Les centres autonomiques intègrent de nombreuses informations de différente nature, provenant
de récepteurs du système autonome entérique (282), du système nerveux somatique (283) mais
aussi de modulations provenant du système nerveux central (100). Le contrôle autonomique
cardio-vasculaire basal est donc influencé par de nombreux facteurs comme les états de vigilance
(184-192, 200), le processus circadien (194, 218-220), l’état viscéral à partir d’informations
baroréflexe (284), chémoréflexe (285, 286), respiratoire (287) et autres (282).
Au cours du sommeil, les réactions d’éveil, caractérisées par un changement rapide de
l’activité du système nerveux central enregistrable sur l’EEG sont accompagnées par des
changements autonomiques marqués essentiellement par l’augmentation du tonus sympathique et
de la fréquence cardiaque (186), de la pression artérielle (228) et des résistances vasculaires (229).
Ce phénomène a été retrouvé en réaction à de multiples modalités de stimulations sensorielles
telles que des stimulations douloureuses mais aussi en réponse à des perturbations respiratoires.
Certains auteurs ont précédemment montré d’une part, l’existence d’une relation étroite entre
réactivités corticale et réactivité cardiaque (186, 230-236), et d’autre part que les réponses
autonomiques cardiaques apparaissent avant les réponses de réaction d’éveil cortical (186, 236,
253). Ceci amène à penser que ces réactions d’éveil puissent être induites en parallèle par deux
activations, l’une par les voies somatosensorielles et l’autre par la voie autonomique. Cependant,
ces modifications étant concomitantes, il est difficile de connaître l’influence de chacune de ces
voies sur le processus complexe de réaction d’éveil.
Toutefois, certaines études ont montré que des changements à priori spontanés de l’activité
autonomique, en particulier sympathique, pouvaient contribuer à la survenue de phénomènes
d’activation divers au cours du sommeil, comme des épisodes de bruxisme (288, 289), ou de
simples réactions d’éveil chez l’animal (290, 291) et chez l’homme (292). Bien que ces résultats
indiquent une contribution du système nerveux autonome à la survenue des réactions d’éveil,
125
aucune étude, à notre connaissance, n’a permis de préciser la relation entre niveau d’activité
autonomique avant les réactions d’éveil et survenue de réactions d’éveil en réponse à des
stimulations nociceptives ou respiratoires.
L’objectif de ce travail a donc été d’étudier l’impact du niveau de l’activité autonomique
cardiaque de base avant stimulations et la survenue ultérieure des réactions d’éveil en réaction à
des stimulations douloureuses ou respiratoires. Nous avons fait l’hypothèse qu’une activité
sympathique (basale) élevée puisse favoriser la survenue de réactions d’éveil en réponse à ces
deux types de stimulations aversives.
Méthodes
Participants
Les 11 sujets sains qui ont été soumis à des stimulations nociceptives (4 femmes et 10 hommes;
âge moyen : 32,8 ± 7,3 ans) de la première étude et les 14 patients souffrant d’un SAHOS non
traité enregistrés (3 femmes, âge moyen : 48,1 ± 10,9, index de masse corporelle 32,2 ± 11,5
km/m², et un index d’apnée/hypopnée obstructif moyen de 38,3 ± 22,3 évènements par heure
(table 4)) de la deuxième étude ont été inclus dans ces analyses.
Analyse des données
Analyse du sommeil
Les stades du sommeil ont été identifiés visuellement, après l’enregistrement sur des périodes
d’analyse de 30 secondes et selon les critères internationaux (1, 17). La survenue d’une réaction
d’éveil a été contrôlée après chaque stimulation nociceptive ou chaque évènement respiratoire.
Les réactions d’éveil ont été définies comme des épisodes d’activation corticale d’éveil d’une
durée supérieure à 3 secondes et considérées comme reliées à la stimulation nociceptive ou
respiratoire si elles survenaient au sein des 15 secondes suivant cette stimulation.
126
Analyse de l’évolution du RR et analyse spectrale des intervalles RR
Les comparaisons statistiques ont porté sur les périodes considérées comme stable dans les deux
travaux précédents c’est-à-dire sur la moyenne des 5 RR avant la stimulation (RR moyen) dans le
cas des stimulations nociceptives et 10 RR avant la fin de l’évènement respiratoire.
Pour les stimulations nociceptives et pour les évènements respiratoires, les carrés des
coefficients d’ondelettes aux niveaux 2, 4, 8 représentent la puissance spectrale des hautes
fréquences (HFWV) et sont utilisés pour évaluer l’activité parasympathique (128), alors que ceux
des coefficients 16 et 32 représentent la puissance spectrale des basses fréquences (BFWV) (175,
248) pour l’évaluation de l’activité sympathique.
Dans cette étude, nous avons utilisé les coefficients 16 et 32 pour l’analyse de la puissance
spectrale des basses fréquences afin de ne pas diminuer la sensibilité de l’analyse spectrale. Pour
limiter l’effet des stimulations précédentes, l’intervalle inter-stimulations a systématiquement été
introduit comme covariable dans les analyses statistiques. Le rapport BFWV/HFWV a été calculé de
même que le rapport entre la somme des carrés des coefficients 16 et 32 et la somme des carrés
des coefficients d’ondelette de niveaux 2, 4, 8 afin d’obtenir un marqueur de l’équilibre sympathovagal. A ce titre, nous avons complété l’exploration de la balance sympathique-parasympathique
en présentant les index basses fréquences normalisés (BFWV%, égale à BFWV/( BFWV + HFWV) ×
100) et hautes fréquences normalisés (HFWV%, égale à HFWV/( BFWV + HFWV) × 100).
Analyse statistique
Les données ont été analysées avec le logiciel statistique StatView 5,0 (SAS Institute Inc® Cary,
NC, USA).
Afin de déterminer la relation entre les réactions d’éveil cortical et les index autonomiques
(RR, HFWV, LFWV et rapport LF/HFWV) pendant les évènements respiratoires ou dans la période
précédant les stimulations nociceptives, une analyse logistique multivariée a été réalisée. Les
variables autonomiques ont été présentées en tertiles et les résultats en rapport de côte (RC) et
intervalles de confiance à 95% (IC 95%), brut et ajusté pour les variables susceptibles d’influencer
la survenue des réactions d’éveil. Les ajustements ont donc été réalisés et présentés d’abord pour
127
les effet sujet et pour les intervalles de temps entre les évènements respiratoires ou entre les
stimulations nociceptives, afin d’éviter l’implication de différences inter-individuelles dans ces
résultats et l’implication des évènements précédents dans ces résultats. Ensuite, un ajustement
pour les stades de sommeil a été présenté. Bien que les résultats des études 1 et 2 (chapitre 5 et 6)
ne montrent pas de différence significative quant à la survenue des réactions d’éveil en fonction
des stades de sommeil, nous avons pu constaté des différences inter-individuelles importantes
dans le nombre de réactions d’éveil entre les stades de sommeil. Pour les évènements
respiratoires, nous avons ensuite ajusté ces variations pour le niveau de saturation en oxygène
maximale et minimale et enfin pour le type d’évènement respiratoire afin de contrôler l’effet de la
sévérité des évènements respiratoires sur la survenue des réactions d’éveil.
Puis, afin de déterminer lequel de ces paramètres est le plus corrélé à la survenue ultérieure de
la réaction corticale, nous avons utilisé une analyse par régression pas à pas en valeur continue.
Les différences ont été considérées comme significatives lorsque p < 0,05.
Résultats
Relation entre l’activité autonomique basale et les réactions d’éveil en réponse aux stimulations nociceptives.
L’analyse logistique montre que seul le tertile haut de la puissance spectrale des BFWV avant les
stimulations nociceptives est significativement corrélé à la présence d’une réaction d’éveil
(rapport de côte : 2,05 ; intervalle de confiance à 95% : 1,31-2,32; p = 0,002). Cette relation
persiste après ajustement pour les effets sujet, intervalle inter-stimuli et stade de sommeil (rapport
de côtes : 2,55, intervalle de confiance à 95% : 1,31-4,98 ; p = 0,006). Les autres paramètres de la
variabilité RR ne montrent pas de relation significative avec la survenue ultérieure des réactions
d’éveil (voir table 6).
L’analyse en régression pas à pas en valeur continue montre elle aussi que seule, la puissance
spectrale BFWV est significativement associée à la survenue d’une réaction d’éveil cortical (F =
6,18 ; p = 0,013 ; r = 10,1) alors que ni les autres index autonomiques (RR moyen : F = 2,18 ;
HFWV: F = 0,36 ; rapport BFWV/HFWV: F = 0,71 ; BFWV% : F = 2,02 ; HFWV% : F = 2,02) ni
même l’intervalle de temps inter-stimulations (F = 0,20) ne change cette relation.
128
La puissance spectrale BFWV est donc le seul index autonomique significativement corrélé à la
survenue d’une réaction d’éveil ultérieure : pour une puissance spectrale BFWV élevée avant une
stimulation nociceptive au cours du sommeil de volontaires sains, le risque que cette stimulation
entraîne une réaction d’éveil cortical est élevé.
129
Table 6. Rapport de côte (RC) et intervalle de confiance à 95% (IC 95%) des index
autonomiques avant les stimulations nociceptives expliquant le risque d’apparition d’une réaction
d’éveil cortical en réponse aux stimuli. Les rapports de côte sont présentés bruts (colonne de
gauche) et ajustés (colonne de droite) pour les effets sujets, stades et intervalles inter-stimulations.
RC (IC 95%)
Variables
RR moyen
BFWV
non ajusté
1er tertile
1
p
–
RC (IC 95%)
ajusté (1)
1
p
–
RC (IC 95%)
ajusté (2)
1
p
–
2ème tertile 1,10 (0,69 – 1,75) 0,702 1,10 (0,66-1,83)
0,717 1,16 (0,69 – 1,97) 0,570
3ème tertile 1,49 (0,95 – 2,34) 0,083 0,58 (0,27-1,24)
0,163 0,62 (0,29 – 1,35) 0,233
1er tertile
1
–
1
–
1
–
2ème tertile 1,06 (0,65 – 1,72) 0,822 1,37 (0,77-2,43) 0,281 1,27 (0,70 – 2,32) 0,437
3ème tertile 2,05 (1,31 – 3,23) 0,002 2,97 (1,58-5,59) <0,001 2,55 (1,31 – 4,98) 0,006
HFWV
1er tertile
HFWV %
–
1
–
1
–
2ème tertile 1,46 (0,92 – 2,31) 0,105 1,74 (0,86-3,52)
0,121 1,75 (0,85 – 3,59) 0,130
3ème tertile 1,31 (0,83 – 2,09) 0,250 1,43 (0,64-3,16)
0,382 1,45 (0,65 – 3,27) 0,367
Rapport BFWV/HFWV 1er tertile
BFWV %
1
1
–
1
–
1
–
2ème tertile 1,44 (0,92 – 2,28) 0,114 1,62 (0,97-2,69)
0,064 1,52 (0,90 – 2,56) 0,113
3ème tertile 1,22 (0,76 – 1,94) 0,408 1,56 (0,91-2,68)
0,109 1,47 (0,84 – 2,56) 0,175
1er tertile
1
–
1
–
1
–
2ème tertile 1,44 (0,92 – 2,28) 0,114 1,62 (0,97-2,69)
0,064 1,52 (0,90 – 2,56) 0,113
3ème tertile 1,22 (0,76 – 1,94) 0,408 1,56 (0,91-2,68)
0,109 1,47 (0,84 – 2,56) 0,175
1er tertile
1
–
1
–
1
–
2ème tertile 1,19 (0,76 – 1,85) 0,448 1,04 (0,64-1,67) 0,878 1,04 (0,64 – 1,69) 0,883
3ème tertile 0,82 (0,52 – 1,31) 0,408 0,64 (0,37-1,10)
0,109 0,68 (0,39 – 1,19) 0,175
(1) ajustement pour les effets sujet et intervalle inter-stimulations, (2) ajustement pour les effets
sujet, intervalle inter-stimulations et stade de sommeil.
130
Relation entre l’activité autonomique au cours des évènements respiratoires et les réactions d’éveil ultérieures.
L’analyse logistique montre que les tertiles moyen et haut des puissances spectrales BFWV, des
BFWV% et des HFWV% et du rapport BFWV/HFWV sont significativement corrélés à la présence
d’une réaction d’éveil même après ajustement des effets : sujet, intervalle inter-évènements,
saturation en oxygène moyenne et minimale, type de réaction d’éveil et stade de sommeil (voir
table 7). Concernant le RR moyen, seul le tertile haut est corrélé à une protection vis-à-vis de la
survenue des réactions d’éveil après ajustement, alors que la puissance spectrale HFWV montre
une relation significative uniquement sans ajustement (table 7).
Parmi les variables au cours des évènements respiratoires pouvant être associés à la survenue
ultérieure des réactions d’éveil, l’analyse en régression pas à pas en valeur continue montre que la
puissance spectrale BFWV% est la variable la plus associée (F= 32,35 ; p < 0,001 ; r = 0,105),
suivie du RR moyen (F = 16,67 ; p < 0,001 r = 12,9). Ni les autres index autonomiques (LFWV : F
= 3,87 ; HFWV : F = 0,39 ; rapport BFWV/HFWV : F = 0,44 ; HFWV% : F = 0,00) ni même
l’intervalle de temps entre les évènements respiratoires (F= 1,62) ou les index de saturation
artérielle en oxygène (SaO2 moyenne : F = 0,46 et SaO2 minimale : F = 0,33) n’améliorent pas
cette relation.
L’ensemble des index sympathiques BFWV, BFWV% et rapport BFWV/HFWV ainsi que le RR
moyen sont significativement corrélés à la survenue d’une réaction d’éveil ultérieure. Parmi ces
index, la puissance spectrale normalisée BFWV% est la mieux corrélée à la survenue d’une réaction
d’éveil cortical après les évènements respiratoires. Plus la BFWV% est élevée au cours des
évènements respiratoires, plus le risque que ces évènements respiratoires entraînent une réaction
d’éveil cortical est grand.
131
Table 7. Rapport de côte (RC) et intervalle de confiance à 95% (IC 95%) des index
autonomiques pendant les évènements respiratoires expliquant le risque d’apparition d’une
réaction d’éveil cortical en réponse aux évènements respiratoires. Les rapports de côte sont
présentés en valeurs brutes (colonne de gauche) et ajustés (colonne de droite) pour les effets
sujets, stades, type d’évènement respiratoire, intervalles inter-évènements, saturation en oxygène
moyenne et minimale.
RC (IC 95%)
Variables
RR moyen
BFWV
HFWV
Rapport BFWV/HFWV
BFWV %
HFWV %
non ajusté
p
RC (IC 95%)
ajusté (1)
p
RC (IC 95%)
ajusté (2)
p
RC (IC 95%)
ajusté (3)
p
RC (IC 95%)
ajusté (4)
p
1er tertile
1
–
1
–
1
–
1
–
1
–
2ème tertile
1,13 (0,91 – 1,39)
0,272
0,79 (0,61-1,04)
0,092
0,80 (0,61-1,05)
0,107
0,81 (0,61-1,06)
0,121
0,77 (0,59 – 1,02)
0,067
3ème tertile
1,49 (1,20 – 1,86)
<0,001
0,72 (0,48-1,08)
0,110
0,73 (0,48-1,10)
0,129
0,73 (0,48-1,10)
0,129
0,66 (0,43 – 0,99)
0,047
1er tertile
1
–
1
–
1
–
1
–
1
–
2ème tertile
1,35 (1,09 – 1,66)
0,006
1,32 (1,06-1,64)
0,012
1,32 (1,07-1,65)
0,011
1,30 (1,05-1,62)
0,018
1,30 (1,04 – 1,62)
0,021
3ème tertile
1,85 (1,48 – 2,31)
<0,001
1,75 (1,35-2,28)
<0,001
1,74 (1,34-2,26)
<0,001
1,73 (1,33-2,25)
<0,001
1,73 (1,32 – 2,25)
<0,001
1er tertile
1
–
1
–
1
–
1
–
1
–
2ème tertile
0,80 (0,65 – 1,00)
0,045
0,80 (0,62-1,03)
0,086
0,79 (0,61-1,28)
0,061
0,80 (0,62-1,04)
0,091
0,84 (0,65 – 1,08)
0,171
3ème tertile
1,07 (0,86 – 1,34)
0,550
0,95 (0,68-1,31)
0,737
0,93 (0,67-1,01)
0,643
0,95 (0,69-1,32)
0,761
0,97 (0,70 – 1,35)
0,862
1er tertile
1
–
1
–
1
–
1
–
1
–
2ème tertile
1,40 (1,14 – 2,73)
0,002
1,45 (1,16-1,81)
<0,001
1,45 (1,16-1,81)
0,001
1,44 (1,15-1,79)
0,001
1,44 (1,15 – 1,81)
0,001
3ème tertile
1,90 (1,52 – 2,38)
<0,001
1,95 (1,51-2,50)
<0,001
1,96 (1,52-2,52)
<0,001
1,92 (1,49-2,47)
<0,001
1,98 (1,53 – 2,56)
<0,001
1er tertile
1
–
1
–
1
–
1
–
1
–
2ème tertile
1,40 (1,13 – 1,73)
0,002
1,45 (1,17-1,81)
<0,001
1,45 (1,16-1,81)
0,001
1,44 (1,15-1,80)
0,001
1,44 (1,15 – 1,81)
0,001
3ème tertile
1,90 (1,52 – 2,37)
<0,001
1,94 (1,51-2,49)
<0,001
1,95 (1,52-2,51)
<0,001
1,92 (1,49-2,47)
<0,001
1,97 (1,53 – 2,55)
<0,001
1er tertile
1
–
1
–
1
–
1
–
1
–
2ème tertile
0,74 (0,59 – 0,93)
0,011
0,75 (0,59-0,96)
0,022
0,74 (0,58-0,95)
0,019
0,75 (0,59-0,96)
0,023
0,73 (0,57 – 0,94)
0,015
3ème tertile
0,53 (0,42 – 0,66)
<0,001
0,51 (0,40-0,66)
<0,001
0,51 (0,40-0,66)
<0,001
0,52 (0,40-0,67)
<0,001
0,51 (0,39 – 0,65)
<0,001
Les rapport de côte présentés ont été ajustés pour (1) les effets sujet et intervalle interstimulations, (2) plus l’ajustement pour l’effet stade de sommeil, (3) plus l’ajustement pour la
saturation moyenne et minimale en O2 et enfin (4) plus l’ajustement pour la nature des
évènements respiratoires.
132
Discussion 3
Ces résultats suggèrent qu’une activité sympathique cardiaque de base élevée, se reflétant par des
puissances spectrales BFWV hautes, pourrait favoriser l’apparition de réactions d’éveil en réponse à
des stimulations nociceptives ou respiratoires.
Des résultats analogues été rapportés avec d’autres types d’évènements comme les
mouvements spontanés (293), ou encore les épisodes de bruxisme (289), les réactions d’éveil
associées étant précédées d’un niveau de fréquence cardiaque élevé (186). De plus,
l’administration d’un agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques, la clonidine, en diminuant le
tonus sympathique au cours du sommeil provoquerait, pour ces mêmes auteurs, une diminution
considérablement du nombre d’épisodes de bruxisme. Tous ces résultats convergent pour
considérer l’importance de l’implication du tonus sympathique et des réseaux neuronaux à
l’origine du contrôle autonomique dans la genèse des épisodes phasiques interrompant le
sommeil.
Cependant, les mécanismes impliqués dans la relation entre activité sympathique cardiaque et
évènements phasiques du sommeil restent mal connus. Dans notre étude, les stimulations
nociceptives précédées par une activité sympathique cardiaque élevée, caractérisée par un haut
niveau de puissances spectrales BFWV, ont entraîné plus facilement des réactions d’éveil. Compte
tenu que cette relation semble indépendante de l’intervalle inter-stimulations, et que, dans chaque
série de stimulations, ces réactions d’éveil surviennent de manière non systématique (30% de
réaction d’éveil), l’effet direct des stimulations précédentes sur les suivantes est probablement
négligeable. Des variations spontanées de l’activité autonomique pourraient être donc être
primordiales.
Au cours du sommeil, différentes oscillations caractérisent l’activité du système nerveux
central tels que les fuseaux de sommeil (294) ou les patterns cycliques alternants (Cyclic
Alternating Pattern ou CAP) (9, 14-16). On sait, d’autre part, que certains de ces rythmes
spontanés affectent aussi l’activité autonomique. Par exemple, Massimini et al. 2000 (295) ont
décrit une activité rythmique très lente dans les noyaux thalamiques corrélée aux variations basse
et haute fréquences de la variabilité RR. De plus, les CAP affectent aussi bien les activités EEG,
motrices et autonomiques, et ces évènements sont marqués par une plus grande activité
sympathique au cours des phases A des CAP (14, 18, 19). Or, les phases A des CAP sont
133
considérées comme représentant un allégement transitoire du sommeil, indépendamment de
stimuli afférents. Ce phénomène périodique est lié au rapport entre les structures régulant le
sommeil et celles régulant l’éveil, traduisant l’expression d’une instabilité du sommeil. En somme,
les fluctuations spontanées de l’activité autonomique pourraient, au moins en partie, être
déterminées par l’évolution spontanée de l’activité des structures régulant l’éveil et le sommeil, et
ainsi refléter une plus grande perméabilité aux stimulations extéroceptives.
Des travaux récents réalisés dans notre laboratoire montrent que les potentiels évoqués en
réponse à ces stimulations nociceptives seraient de plus grande amplitude en phase A des CAP,
qui pourrait donc faciliter la perméabilité de l’axe thalamo-cortical dans le transfert des
informations nociceptives. Néanmoins, ni ces CAP ni les puissances spectrales EEG au cours de
la seconde précédant ces stimulations ne sont corrélées avec la survenue ultérieure de réaction
d’éveil (296). Malgré l’existence d’une relation étroite entre CAP et activité autonomique, il
semble que ces évènements, et donc les fluctuations spontanées des structures régulant l’éveil,
n’expliquent pas complètement cette relation entre activité sympathique et survenue ultérieure de
réaction d’éveil. Ainsi, d’autres phénomènes non encore identifiés pourraient intervenir dans cette
relation.
Les évènements respiratoires sont connus pour activer le tonus parasympathique et
augmenter les intervalles RR (173, 263, 264), en lien avec différents stimuli tels que l’hypoxie et
l’hypercapnie (275), les fluctuations de pression intra-thoracique (276), la stimulation des voies
aériennes supérieures (48), ou encore le contrôle baroréflexe (292). Toutefois, Bonsignore et al.
1997 (276) ont rapporté une certaine variabilité de la dynamique des intervalles RR au cours des
évènements respiratoires qui peuvent progressivement présenter une augmentation, ou une
diminution. Ces données suggèrent que le contrôle autonomique au cours des évènements
respiratoires est le résultat d’une intégration de multiples informations variant au cours des
évènements pouvant favoriser l’installation progressive de l’activité sympathique. D’autre part,
certains stimuli concomitants des évènements respiratoires tel que l’hypoxie et l’hypercapnie
(275), les fluctuations de pression intra-thoracique (276), la stimulation des voies aériennes
supérieures (48), ou encore les modifications induites de pression artérielle (292), lorsqu’ils sont
appliqués expérimentalement de manière isolée chez le sujet sain, peuvent entraîner des réactions
d’éveil cortical. Cependant, on ne peut exclure l’implication des fluctuations spontanées du
système nerveux central dans le cas des évènements respiratoires, d’autant plus que, quelque soit
la nature des évènements respiratoires, ceux-ci conduisent pour environ trois quarts d’entre eux
134
(76,3%) à une réaction d’éveil. Ainsi, les modifications de ces nombreux paramètres
physiologiques respiratoires peuvent amener à activer les structures régulant l’activité
autonomique et celles régulant les états de vigilance, menant de manière concomitante à la
réaction d’éveil, selon l’activité du système nerveux central.
Ceci étant, à partir de nos résultats, nous ne pouvons pas exclure qu’une hyperexcitabilité du
système contrôlant l’activité sympathique peut réciproquement interagir avec les structures
impliquées dans la gestion de l’éveil. En effet, Edwards et al. 2008 (252) ont montré que
l’amplitude des potentiels évoqués somatosensoriels évolue en fonction du cycle cardiaque, qui
lui-même est connu pour moduler l’activité autonomique par le contrôle baroréflexe. D’autre
part, Gray et al. 2009 (98) ont montré que la réactivité autonomique à la douleur à l’éveil est, elle
aussi, affectée par le cycle cardiaque. Ceci amène à penser que ces réactions d’éveil peuvent être
induites en parallèle par deux activations, l’une par les voies somatosensorielles et l’autre par la
voie autonomique. Cette hypothèse demande à être confirmée dans de futurs travaux.
Limitations
Ce travail présente certaines limitations techniques. La première concerne l’influence des
stimulations précédant la période pré-stimulation dans le cas des stimulations nociceptives. En
effet, nous avons effectué l’analyse spectrale sur 32 battements RR avant chaque stimulation. Or,
l’intervalle inter-stimulations moyen étant de 30 secondes, le ‘niveau de base’ d’un certain nombre
des stimulations pourraient avoir été influencé par l’effet résiduel des stimulations précédentes.
Néanmoins, l’intervalle de temps inter-stimulations a été introduit en covariable dans chaque
analyse par régression logistique multiple, et les résultats étaient significatifs en tenant compte de
cet ajustement. De plus, pour les évènements respiratoires, la comparaison a portée sur les
périodes situées avant la fin de l’obstruction ventilatoire (considérée comme la fin de l’évènement
respiratoire) et on pourrait se demander si certaines réactions d’éveil cortical auraient pu
apparaître avant la réouverture des voies aériennes supérieures. Toutefois, étant donné que les
réactions d’éveil cortical (1,5 secondes) et cardiaque (entre 1 et 2 secondes) en réponse aux
stimulations nociceptives ont des latences similaires et que la réactivité cardiaque est simultanée à
la réouverture des voies aériennes supérieures (figure 30A-31A-32A), il est probable que la
réactivité corticale soit concomitante de ces modifications ventilatoire et cardiaque.
135
Conclusion
Un niveau élevée de puissances spectrales BFWV avant les réactions d’éveil, reflétant le tonus
sympathique cardiaque, pourrait favoriser les réactions d’éveil en réponse à des stimulations
nociceptives ou à des évènements respiratoires, respectivement chez des sujets sains et chez des
patients apnéiques. Cette relation pourrait refléter un niveau fluctuant de perméabilité du système
nerveux aux stimulations extéro- ou interoceptives, qui serait dépendant de l’activité intrinsèque
du système nerveux central et d’informations somato-viscérales.
136
Chapitre 8
137
Discussion générale
L’objectif de l’ensemble de notre travail de thèse a été d’étudier la réactivité autonome à des
stimulations aversives pendant le sommeil, qui mettent en jeu les réponses biologiques au
« stress ». Nous avons utilisé, pour ce faire, deux types de stimuli, l’un nociceptif chez des sujets
sains et l’autre respiratoire chez des patients apnéiques. Nous avons étudié plus particulièrement
les facteurs qui pouvaient affecter la réactivité autonomique à ces deux types de stimulation, mais
également l’impact de l’équilibre basal autonomique sur la réactivité corticale à ces stimuli
aversifs.
Les résultats de nos études indiquent que : 1) la réactivité autonome à des stimulations
aversives au cours du sommeil serait essentiellement liée à la réactivité sympathique, la
participation de l’activité parasympathique restant minime ; 2) parmi les phénomènes pouvant
moduler cette réactivité sympathique cardiaque, le processus de réaction d’éveil semble essentiel
alors que les stades de sommeil et la sévérité des évènements respiratoires auraient une influence
plus modeste ; enfin, 3) l’équilibre autonomique en faveur d’une activité sympathique au cours
des évènements respiratoires et avant les stimulations nociceptives paraît être un facteur
important d’influence des processus cérébraux qui mènent à la réaction d’éveil cortical.
Bien que les réponses à ces deux types de stimulations, respiratoires et nociceptives,
présentent des similitudes, elles diffèrent sur certains aspects. Parmi ces différences, la première
correspond à la réponse autonomique qui se manifeste au cours de évènements respiratoires et
qui est caractérisée par une prédominance du contrôle vagal sur l’activité cardiaque, part ailleurs
bien caractérisée par les méthodes d’analyse temps-fréquence de la variabilité RR (173, 297, 298).
Cette première réponse vagale au cours de évènements respiratoires est en rapport avec
l’obstruction des voies aériennes supérieures, la modification des gaz du sang, et l’installation
progressive de l’effort respiratoire. Ces modifications répondent probablement à l’ensemble de
ces stimuli afin de protéger les organes les plus sensibles. Ainsi, la redistribution du volume
sanguin des parties périphériques vers les parties centrales par la vasoconstriction artérielle
périphérique, ainsi que la diminution de l’activité chronotrope et inotrope cardiaque préservent
les débits cérébral et myocardique (299). Malgré cela, l’obstruction des voies aériennes n’est levée
que lorsqu’un point critique est atteint, en lien probablement avec la modification des gaz du sang
et l’effort inspiratoire (48), qui entraîne une réaction d’éveil. Les perturbations de cette fonction
138
vitale qu’est la respiration requièrent donc la participation de structures impliquées dans les
fonctions de préservation de l’organisme, et ce « stress » ne met en jeu les réponses sympathiques
que dans un second temps.
D’autre part, les caractéristiques cliniques de ces deux populations sont différentes. En effet,
contrairement aux sujets témoins de la première étude, les patients apnéiques, en l’absence de
traitement, sont soumis au cours de chaque période de sommeil à des évènements obstructifs
récurrents, qui peuvent mener à de graves dysfonctions inflammatoires, métaboliques,
neuropsychologiques et autonomiques (261, 300, 301). Ces altérations autonomiques sont
marquées par des dysfonctions diurnes des réflexes autonomiques (272) tels que les réponses
baroréflexes et chémoréflexes, mais aussi à des troubles de la réponse autonomique au stress
(147, 302). L’activité autonomique de base chez ces patients est marquée par une prédominance
sympathique, quelque soit l’état de vigilance considéré, et par une dysfonction du système vagal,
se manifestant par une diminution globale de la variabilité RR et une augmentation du rapport
BF/HF (153). Malgré la récurrence des évènements respiratoires au cours de leur sommeil, ces
patients conservent des réponses sympathiques cardiaques aux évènements respiratoires
nocturnes. Bien que, pour des raisons méthodologiques, une partie seulement de la bande
spectrale BF ait pu être analysée chez nos témoins et que nous n’ayons pas réalisé d’analyse
statistique comparative, nos résultats semblent indiquer que les patients apnéiques montrent une
moindre mise en jeu des puissances spectrales BF et HF. Cependant le rapport BF/HF ne semble
pas être particulièrement élevé chez ces mêmes patients au cours des évènements respiratoires
dans nos travaux.
Enfin, notre échantillon de patients apnéiques représente une population relativement
préservée des dysfonctions métaboliques et cardiaque. S’ils présentaient fréquemment une
hypertension artérielle, aucun d’entre eux ne présentait de diabète de type 1, ou de pathologie
cardio-vasculaire déclarée dont la prévalence est habituellement grande dans cette population.
Effectivement, chez l’apnéique, l’incidence de l’infarctus (303) et d’insuffisance cardiaque
chronique (304) est élevée. Ce même travail chez des patients avec des altérations cardiovasculaires sévères pourrait donner des résultats différents.
Malgré ces divergences, les perturbations du sommeil par ces deux types de stimulations
aversives conduisent à une réponse sympathique cardiaque qui ne semble pas modulée par les
états de vigilance, et dans le cas des évènements respiratoires, par la sévérité de ces derniers.
139
Pourtant, les activités des systèmes nerveux central et autonomes sont très différentes selon
les états de vigilance. L’activité cérébrale au cours du sommeil lent est caractérisée par une activité
EEG lente et ample, de type thêta et delta, associée à une diminution du tonus musculaire et une
prédominance de l’activité vagale. Le sommeil paradoxal est, lui, caractérisé par le retour d’une
activité EEG d’amplitude plus faible mais de fréquences rapides, proche de celle observée à
l’éveil, associée à une abolition du tonus musculaire, à l’apparition de mouvements oculaires
rapides et globalement, à une prédominance de l’activité sympathique. Les réseaux de neurones
qui assurent cette activité sont divers et complexes, et situés dans de nombreuses structures souscorticales - du tronc cérébral à l’hypothalamus. Or, les résultats de nos travaux montrent que la
réactivité sympathique aux stimulations aversives n’est pas modifiée par les stades de sommeil,
mais au contraire, que ces stimuli soient nociceptifs ou respiratoires, ils mènent à un même
niveau de réactivité autonomique cardiaque dans tous les états de vigilance. Ces résultats
suggèrent que ces stimulations mettent en jeu des réseaux de neurones d’alerte, contrôlant l’éveil,
qu’ils soient sérotoninergiques (86), cholinergiques (88), histaminergiques (87) ou encore
hypocrétinergiques (305). Ces neurones sont aussi connus pour leur influence sur les centres
autonomiques et donc sur l’activité autonomique cardiaque, indépendamment des réseaux
neuronaux participant aux processus de régulation du sommeil lent et du sommeil paradoxal.
D’autre part, la sévérité des évènements respiratoires ne semble pas, d’après nos travaux,
affecter cette réactivité sympathique cardiaque, que ces évènements respiratoires soient
désaturants ou non, ou qu’ils conduisent à une obstruction complète ou incomplète des voies
aériennes supérieures. On aurait pu penser, compte tenu de la relation étroite entre activités
autonomique, ventilatoire et gaz du sang (64, 80, 207), que la réactivité sympathique cardiaque
aux évènements respiratoires puisse être fonction de ces paramètres. D’autre part, parmi les
altérations présentées par les patients apnéiques, les dysfonctions diurnes de la boucle
autonomique chemoréflexe sont normalisées par l’inspiration de mélange gazeux riche en
oxygène (306). Ceci suggère que les dysfonctions autonomiques sont, en partie, liées à la
récurrence de l’hypoxie/hypercapnie au cours du sommeil. Toutefois, nous résultats et certaines
données (278) de la littérature vont dans le sens d’une influence mineure de la désaturation en
oxygène sur la réactivité sympathique cardiaque aux évènements respiratoires. En tenant compte
de ces résultats, on peut penser, premièrement, que les conséquences de l’hypoxie sur l’activité
autonomique sont plus indirectes que la simple activation répétée du système sympathique.
Effectivement, l’hypoxie est connue pour sensibiliser les chémorécepteurs carotidiens, à partir de
140
plusieurs voies, par la production de radicaux libres, l’angiotensine II ou encore l’endothéline-1
(307). L’hypoxie semble aussi avoir un effet d’hyperexcitabilité sympathique sur les centres
autonomiques et les structures hypothalamiques et cérébrales impliquées dans le contrôle
autonomique par des voies inflammatoire et hormonale (49, 307). Deuxièmement, si le processus
de réaction d’éveil est bien un élément déterminant de la réactivité sympathique au cours du
sommeil des patients apnéiques, les conséquences autonomiques diurnes de la fragmentation du
sommeil peuvent être un élément sous-estimé dans la plupart des études.
Le processus de réaction d’éveil, quant à lui, semble être un modulateur important des
réponses sympathiques cardiaques. Lorsque la stimulation, respiratoire ou nociceptive, entraîne
une réaction d’éveil, la réactivité sympathique est plus marquée que lorsque la stimulation
n’entraîne pas de réaction d’éveil. Toutefois, ces réactions corticale et sympathique cardiaque
étant concomitantes, il est difficile d’établir, à partir de ces résultats, la relation qu’elles
entretiennent mutuellement. Il est intéressant de noter que les potentiels évoqués aux évènements
respiratoires (308) et aux stimulations nociceptives persistent pendant le sommeil (223), ce qui
reflète la préservation d’un traitement cortical de ces informations intero- ou extéroceptives dans
un délai inférieur à 250 ms après la stimulation. De plus, dans le cas des stimulations
nociceptives, une composante tardive P300, est présente lorsque la stimulation entraîne une
réaction d’éveil, marquant une prise de conscience du stimulus, non mémorisée par le sujet (223).
Le traitement cognitif de cette information nociceptive semble donc un facteur déterminant dans
la survenue de la réaction d’éveil et de la réaction sympathique cardiaque, même si l’on ne peut
exclure que les changements d’activité des neurones sympathiques et des réseaux corticaux
nociceptifs soient simultanés. Les réponses cardiaques enregistrées représentent l’activation de
neurones du système nerveux central qui pourrait se faire avec une certaine latence liée au temps
de conduction de l’influx nerveux vers le cœur ainsi qu’au temps nécessaire au changement de la
fréquence cardiaque. Cependant, Garcia-Larrea et al. 2010 ont récemment montré à l’éveil chez
un patient présentant une lésion insulaire que des stimulations laser controlatérales à la lésion
conduisait à des réponses cutanées sympathiques très diminuées en comparaison avec les
réponses du côté sain (309). Malgré que les voies de la douleur et du système contrôlant l’activité
autonomique puissent interagir à différents niveaux, depuis la moelle épinière jusqu’au cortex, ces
résultats pris dans leur ensemble, paraissent indiquer que le cortex participe bien à la réactivité
sympathique.
141
Dans nos travaux, les stimulations nociceptives au seuil douloureux ont entraîné environ 30%
de réactions d’éveil (223), alors que les évènements respiratoires en ont provoqué environ 75%.
Les stimulations nociceptives plus intenses sont connues pour provoquer un plus grand nombre
de réaction d’éveil (225). D’autres études ont montré que des stimulations auditives entraînent
moins de 5% de réactions d’éveil chez le sujet sain (310) et les mouvements périodiques environ
30% (253). L’ensemble de ces résultats suggère que le caractère aversif de stimulations délivrées
au cours du sommeil s’exprime par un plus grand nombre de réactions d’éveil, et donc un plus
grand nombre d’activations sympathiques cardiaque. Le sujet apnéique est, de ce point de vue,
soumis à des stimulations dont on peut considérer qu’elles sont très aversives. Il est d’ailleurs
étonnant que toutes ces stimulations n’entraînent pas systématiquement une réaction d’éveil, mais
il est possible que les patients apnéiques aient développé une certaine habituation à ces
évènements respiratoires. Nous ne savons d’ailleurs pas s’ils présentent ou non, comme dans le
cas des stimulations nociceptives (223), une composante tardive marquant une prise de
conscience du stimulus lorsqu’ils présentent une réaction d’éveil à la fin de l’événement
respiratoire.
La dernière partie de notre travail montre que la réactivité corticale peut aussi être influencée
par un niveau élevé d’activité autonomique : l’activité sympathique avant des stimulations
nociceptives et au cours d’évènements respiratoires favorise la survenue de réaction d’éveil, et
donc favorise le processus de réaction d’éveil. Plusieurs interprétations sont possibles. On peut
penser, compte tenu des projections des centres hypothalamiques et du tronc cérébral sur les
centres autonomiques, que les variations de l’activité sympathique puissent refléter un niveau
fluctuant de perméabilité du système nerveux aux stimulations extéroceptives, qui serait
dépendant de l’activité intrinsèque du système nerveux central et des informations somatoviscérales. La prédominance de l’activité sympathique au cours du sommeil, documentée dans de
nombreuses conditions pathologiques telles que les syndromes douloureux chroniques (257),
l’insomnie (311) ou l’hypertension artérielle (312), pourrait alors refléter un sommeil « fragilisé ».
Cependant, on ne pas exclure que les centres autonomiques ou certains facteurs à l’origine des
rythmes autonomiques puissent, eux-mêmes, influencer l’activité des neurones contrôlant l’éveil.
Par exemple, les neurones du tractus solitaire, bien connus pour être indispensables aux boucles
contrôles autonomiques baroréflexes et respiratoires, présentent des projections vers certaines
structures de la formation réticulée (313). De plus, Oakson et Steriade (1982) ont montré au sein
de la formation réticulée la présence de rythmes lents de fréquences similaires à celles de l’activité
autonomique (314). Quelque soient les mécanismes mises en jeu, ces travaux vont dans le sens
142
d’une étroite et complexe relation entre activité autonomique et réactivité corticale au cours du
sommeil, où la hiérarchie des réactions d’éveil dépend de l’intensité de la stimulation, mais aussi
des états viscéro-somatique et du système nerveux central du dormeur.
Ces travaux de thèse nous semblent ouvrir plusieurs perspectives. Tout d’abord, l’analyse
temps-fréquence de la variabilité RR, basée sur des transformées en ondelettes, est capable de
mettre en évidence les modifications autonomiques cardiaques au cours d’évènements
transitoires. Les évènements respiratoires montrent un pattern d’activité autonomique particulier,
où l’activité parasympathique prédomine dans un premier temps, avant que ne s’installe dans un
second temps, la réactivité sympathique. Au contraire, une fragmentation du sommeil non liée à
des évènements respiratoires semble exclusivement mettre en jeu des réponses sympathiques. A
partir de ce constat, pourrait être élaboré un algorithme permettant une analyse de la nature des
évènements fragmentant le sommeil ainsi qu’une quantification de ces évènements. Cet
algorithme reste à définir dans de futurs travaux.
Ensuite, bien que l’hypoxie soit un élément déterminant dans l’altération des fonctions
cardio-vasculaires chez les sujets apnéiques, les résultats de nos travaux suggèrent une
participation notable du processus de réaction d’éveil dans la récurrence des décharges
sympathiques cardiaques au cours du sommeil de ces patients. Ainsi, l’évaluation de l’impact
d’une fragmentation du sommeil sur la fonction cardio-vasculaire à partir d’index autonomiques
adaptés, nous semble nécessaire. De plus, dans le syndrome des jambes sans repos, autre
pathologie impliquant une réactivité sympathique cardiaque au cours du sommeil (253), quelques
études (315, 316) ont récemment montré un impact délétère sur la pression artérielle, caractérisé
par une pression artérielle diurne plus élevée dans cette population. On peut donc penser que les
réponses autonomiques à des perturbations récurrentes au cours du sommeil, quelles soient
respiratoires ou non, puissent avoir des conséquences autonomiques et cardio-vasculaires
importantes à long terme.
Enfin, les derniers résultats présentés dans ce travail nécessitent confirmation. L’utilisation de
la mesure en continue de la pression artérielle, de la fréquence respiratoire, de l’ECG et de l’EEG
simultanément au cours de stimulations aversives pendant le sommeil, permettraient de
confirmer la relation entre activité autonomique basale et réactivité corticale, et de mieux
caractériser l’origine des rythmes autonomiques qui pourrait affecter cette réactivité cérébrale.
Nous savons, que l’activité autonomique est fonction de plusieurs boucles contrôles, viscérales en
143
particulier, à partir d’influx nerveux renseignant sur l’activité ventilatoire et pressionnelle, qui sont
facilement exploitables.
144
Conclusion
Nos résultats montrent que la réactivité autonomique cardiaque, en réaction à des stimuli
nociceptifs chez des sujets sains et respiratoires chez des patients apnéiques, est dépendante
d’une activation sympathique cardiaque. Cette activation apparaît non dépendante des stades de
sommeil et de la sévérité des évènements respiratoires. Ces stimulations mènent alors l’activité
autonomique cardiaque à des niveaux relativement comparables.
D’autre part, cette réactivité sympathique cardiaque est présente même lorsque la stimulation
ne donne pas lieu à une réaction d’éveil, mais apparaît plus importante si la stimulation est suivie
d’une réaction d’éveil cortical. La hiérarchisation des réactions d’éveil précédemment démontrée
dans d’autres modalités sensorielles est donc maintenue en réaction à la nociception chez des
sujets sains et aux évènements respiratoires chez des patients apnéiques.
Enfin, ces résultats suggèrent qu’un niveau d’activité sympathique cardiaque élevé avant les
stimulations nociceptives ou pendant les évènements respiratoires obstructifs puisse favoriser ce
processus de réaction d’éveil. Ce résultat nous incite à considérer la relation étroite entre activité
autonomique et processus de réaction d’éveil, qui pourrait être un facteur d’influence de
l’altération du contrôle autonomique dans des populations souffrant de pathologies entraînant
une fragmentation du sommeil, et être utilisé comme un marqueur de l’instabilité du sommeil
chez certains patients. Ce dernier résultat reste à confirmer dans des études ultérieures.
145
Références
bibliographiques
146
1.
Iber C A-IS, Chesson AL, Quan SF, for the American Academy of Sleep Medicine. The
aasm manual for the scoring of sleep and associated events. Westchester, IL 2007.
2.
Halasz P. K-complex, a reactive eeg graphoelement of nrem sleep: An old chap in a new
garment. Sleep medicine reviews 2005;9:391-412.
3.
Anderer P, Klosch G, Gruber G, Trenker E, Pascual-Marqui RD, Zeitlhofer J, Barbanoj
MJ, Rappelsberger P, Saletu B. Low-resolution brain electromagnetic tomography revealed
simultaneously active frontal and parietal sleep spindle sources in the human cortex. Neuroscience
2001;103:581-592.
4.
Manshanden I, De Munck JC, Simon NR, Lopes da Silva FH. Source localization of meg
sleep spindles and the relation to sources of alpha band rhythms. Clin Neurophysiol 2002;113:19371947.
5.
Maquet P, Laureys S, Peigneux P, Fuchs S, Petiau C, Phillips C, Aerts J, Del Fiore G,
Degueldre C, Meulemans T, et al. Experience-dependent changes in cerebral activation during
human rem sleep. Nature neuroscience 2000;3:831-836.
6.
Loomis AL, Harvey N, GA H. Distribution of disturbance patterns in the human
electroencephalogram, with special reference to sleep. J Neurophysiol 1938;1:413-430.
7.
Roth M, Shaw J, Green J. The form voltage distribution and physiological significance of
the k-complex. Electroencephalography and clinical neurophysiology 1956;8:385-402.
8.
Ehrhart J, Ehrhart M, Muzet A, Schieber JP, Naitoh P. K-complexes and sleep spindles
before transient activation during sleep. Sleep 1981;4:400-407.
9.
Steriade M, McCormick DA, Sejnowski TJ. Thalamocortical oscillations in the sleeping
and aroused brain. Science (New York, NY 1993;262:679-685.
10.
Massimini M, Huber R, Ferrarelli F, Hill S, Tononi G. The sleep slow oscillation as a
traveling wave. J Neurosci 2004;24:6862-6870.
11.
Pereda E, Gamundi A, Nicolau MC, Rial R, Gonzalez J. Interhemispheric differences in
awake and sleep human eeg: A comparison between non-linear and spectral measures. Neuroscience
letters 1999;263:37-40.
12.
Kobayashi T, Madokoro S, Misaki K, Murayama J, Nakagawa H, Wada Y.
Interhemispheric differences of the correlation dimension in a human sleep
electroencephalogram. Psychiatry and clinical neurosciences 2002;56:265-266.
13.
Magnin M, Rey M, Bastuji H, Guillemant P, Mauguiere F, Garcia-Larrea L. Thalamic
deactivation at sleep onset precedes that of the cerebral cortex in humans. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America 2010;107:3829-3833.
14.
Halasz P, Terzano M, Parrino L, Bodizs R. The nature of arousal in sleep. Journal of sleep
research 2004;13:1-23.
15.
Terzano MG, Parrino L. Origin and significance of the cyclic alternating pattern (cap).
Review article. Sleep medicine reviews 2000;4:101-123.
16.
Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, Spaggiari MC, Piroli A. Morphologic and functional
features of cyclic alternating pattern (cap) sequences in normal nrem sleep. Functional neurology
1986;1:29-41.
17.
Eeg arousals: Scoring rules and examples: A preliminary report from the sleep disorders
atlas task force of the american sleep disorders association. Sleep 1992;15:173-184.
18.
Ferri R, Elia M, Musumeci SA, Pettinato S. The time course of high-frequency bands (1545 hz) in all-night spectral analysis of sleep eeg. Clin Neurophysiol 2000;111:1258-1265.
19.
Terzano MG, Parrino L, Smerieri A, Carli F, Nobili L, Donadio S, Ferrillo F. Cap and
arousals are involved in the homeostatic and ultradian sleep processes. Journal of sleep research
2005;14:359-368.
20.
Jouvet M, Michel F. [electromyographic correlations of sleep in the chronic decorticate &
mesencephalic cat.]. Comptes rendus des seances de la Societe de biologie et de ses filiales 1959;153:422-425.
21.
Jouvet M, Michel F, Courjon J. [electric activity of the rhinencephalon during sleep in
cats.]. Comptes rendus des seances de la Societe de biologie et de ses filiales 1959;153:101-105.
147
22.
Magnin M, Bastuji H, Garcia-Larrea L, Mauguiere F. Human thalamic medial pulvinar
nucleus is not activated during paradoxical sleep. Cereb Cortex 2004;14:858-862.
23.
Moruzzi G, Magoun HW. Brain stem reticular formation and activation of the eeg.
Electroencephalography and clinical neurophysiology 1949;1:455-473.
24.
Moruzzi G. The sleep-waking cycle. Ergebnisse der Physiologie, biologischen Chemie und
experimentellen Pharmakologie 1972;64:1-165.
25.
Fort P, Bassetti CL, Luppi PH. Alternating vigilance states: New insights regarding
neuronal networks and mechanisms. The European journal of neuroscience 2009;29:1741-1753.
26.
Consolazione A, Priestley JV, Cuello AC. Serotonin-containing projections to the
thalamus in the rat revealed by a horseradish peroxidase and peroxidase antiperoxidase doublestaining technique. Brain research 1984;322:233-243.
27.
Sherin JE, Shiromani PJ, McCarley RW, Saper CB. Activation of ventrolateral preoptic
neurons during sleep. Science (New York, NY 1996;271:216-219.
28.
Luppi PH. Neurochemical aspects of sleep regulation with specific focus on slow-wave
sleep. World J Biol Psychiatry 2010;11 Suppl 1:4-8.
29.
Szymusiak R, Alam N, Steininger TL, McGinty D. Sleep-waking discharge patterns of
ventrolateral preoptic/anterior hypothalamic neurons in rats. Brain research 1998;803:178-188.
30.
Sallanon M, Kitahama K, Denoyer M, Gay N, Jouvet M. [long-duration insomnia after
lesions of the perikaryons of the paramedian preoptic area in cats]. Comptes rendus de l'Academie des
sciences 1986;303:403-409.
31.
Lu J, Greco MA, Shiromani P, Saper CB. Effect of lesions of the ventrolateral preoptic
nucleus on nrem and rem sleep. J Neurosci 2000;20:3830-3842.
32.
Elton M, Winter O, Heslenfeld D, Loewy D, Campbell K, Kok A. Event-related
potentials to tones in the absence and presence of sleep spindles. Journal of sleep research 1997;6:7883.
33.
Suntsova N, Szymusiak R, Alam MN, Guzman-Marin R, McGinty D. Sleep-waking
discharge patterns of median preoptic nucleus neurons in rats. The Journal of physiology
2002;543:665-677.
34.
Gallopin T, Fort P, Eggermann E, Cauli B, Luppi PH, Rossier J, Audinat E, Muhlethaler
M, Serafin M. Identification of sleep-promoting neurons in vitro. Nature 2000;404:992-995.
35.
Aston-Jones G, Bloom FE. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus
neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle. J Neurosci 1981;1:876886.
36.
Borbely AA. A two process model of sleep regulation. Human neurobiology 1982;1:195-204.
37.
Daan S, Beersma DG, Borbely AA. Timing of human sleep: Recovery process gated by a
circadian pacemaker. The American journal of physiology 1984;246:R161-183.
38.
Franken P, Dijk DJ. Circadian clock genes and sleep homeostasis. The European journal of
neuroscience 2009;29:1820-1829.
39.
Dauvilliers Y, Billiard M. Aspects du sommeil normal. EMC-Neurologie 2004;1:458–480.
40.
Dijk DJ, Beersma DG, Daan S. Eeg power density during nap sleep: Reflection of an
hourglass measuring the duration of prior wakefulness. Journal of biological rhythms 1987;2:207-219.
41.
Werth E, Dijk DJ, Achermann P, Borbely AA. Dynamics of the sleep eeg after an early
evening nap: Experimental data and simulations. The American journal of physiology 1996;271:R501510.
42.
Krauchi K, Wirz-Justice A. Circadian rhythm of heat production, heart rate, and skin and
core temperature under unmasking conditions in men. The American journal of physiology
1994;267:R819-829.
43.
Weibel L, Follenius M, Spiegel K, Gronfier C, Brandenberger G. Growth hormone
secretion in night workers. Chronobiology international 1997;14:49-60.
148
44.
Gallopin T, Luppi PH, Cauli B, Urade Y, Rossier J, Hayaishi O, Lambolez B, Fort P. The
endogenous somnogen adenosine excites a subset of sleep-promoting neurons via a2a receptors
in the ventrolateral preoptic nucleus. Neuroscience 2005;134:1377-1390.
45.
Novak CM, Nunez AA. Daily rhythms in fos activity in the rat ventrolateral preoptic area
and midline thalamic nuclei. The American journal of physiology 1998;275:R1620-1626.
46.
Deurveilher S, Burns J, Semba K. Indirect projections from the suprachiasmatic nucleus
to the ventrolateral preoptic nucleus: A dual tract-tracing study in rat. The European journal of
neuroscience 2002;16:1195-1213.
47.
Saint-Mleux B, Bayer L, Eggermann E, Jones BE, Muhlethaler M, Serafin M.
Suprachiasmatic modulation of noradrenaline release in the ventrolateral preoptic nucleus. J
Neurosci 2007;27:6412-6416.
48.
Smith RP, Veale D, Pepin JL, Levy PA. Obstructive sleep apnoea and the autonomic
nervous system. Sleep medicine reviews 1998;2:69-92.
49.
Guyenet PG. The sympathetic control of blood pressure. Nature reviews 2006;7:335-346.
50.
Kahle W, Frotscher M. Atlas de poche d'anatomie : Tome 3, système nerveux et organes
des sens. 2007.
51.
Serratrice G, Verschueren A. Système nerveux autonome. EMC-Neurologie 2005;2:55–80.
52.
James AF, Choisy SC, Hancox JC. Recent advances in understanding sex differences in
cardiac repolarization. Progress in biophysics and molecular biology 2007;94:265-319.
53.
Opie L. Heart physiology - from cell to circulation. 2004.
54.
Maltsev VA, Vinogradova TM, Lakatta EG. The emergence of a general theory of the
initiation and strength of the heartbeat. Journal of pharmacological sciences 2006;100:338-369.
55.
Chen PS, Joung B, Shinohara T, Das M, Chen Z, Lin SF. The initiation of the heart beat.
Circ J;74:221-225.
56.
Widmaier EP, Raff H, Strang KT. Physiologie humaine , les mécanismes du
fonctionnement de l'organisme. 2009.
57.
Paton JF, Boscan P, Pickering AE, Nalivaiko E. The yin and yang of cardiac autonomic
control: Vago-sympathetic interactions revisited. Brain Res Brain Res Rev 2005;49:555-565.
58.
Elghozi JL, Julien C. Sympathetic control of short-term heart rate variability and its
pharmacological modulation. Fundamental & clinical pharmacology 2007;21:337-347.
59.
Levy MN. Sympathetic-parasympathetic interactions in the heart. Circulation research
1971;29:437-445.
60.
Kawada T, Ikeda Y, Sugimachi M, Shishido T, Kawaguchi O, Yamazaki T, Alexander J,
Jr., Sunagawa K. Bidirectional augmentation of heart rate regulation by autonomic nervous
system in rabbits. The American journal of physiology 1996;271:H288-295.
61.
Koizumi K, Kollai M. Control of reciprocal and non-reciprocal action of vagal and
sympathetic efferents: Study of centrally induced reactions. Journal of the autonomic nervous system
1981;3:483-501.
62.
Cooke WH, Cox JF, Diedrich AM, Taylor JA, Beightol LA, Ames JEt, Hoag JB, Seidel H,
Eckberg DL. Controlled breathing protocols probe human autonomic cardiovascular rhythms.
The American journal of physiology 1998;274:H709-718.
63.
Jansen AS, Nguyen XV, Karpitskiy V, Mettenleiter TC, Loewy AD. Central command
neurons of the sympathetic nervous system: Basis of the fight-or-flight response. Science (New
York, NY 1995;270:644-646.
64.
Spyer KM. Neural organisation and control of the baroreceptor reflex. Reviews of physiology,
biochemistry and pharmacology 1981;88:24-124.
65.
Blessing WW, Nalivaiko E. Cutaneous vascular bed is not involved in arterial pressure
changes elicited by increasing or decreasing the activity of inhibitory vasomotor neurons in caudal
ventrolateral medulla in rabbits. Neuroscience letters 2000;290:141-144.
149
66.
Blessing WW, Nalivaiko E. Regional blood flow and nociceptive stimuli in rabbits:
Patterning by medullary raphe, not ventrolateral medulla. The Journal of physiology 2000;524 Pt
1:279-292.
67.
Janig W, Habler HJ. Neurophysiological analysis of target-related sympathetic pathways-from animal to human: Similarities and differences. Acta physiologica Scandinavica 2003;177:255-274.
68.
Kishi E, Ootsuka Y, Terui N. Different cardiovascular neuron groups in the ventral
reticular formation of the rostral medulla in rabbits: Single neurone studies. Journal of the autonomic
nervous system 2000;79:74-83.
69.
Campos RR, McAllen RM. Cardiac sympathetic premotor neurons. The American journal of
physiology 1997;272:R615-620.
70.
Pyner S, Coote JH. Evidence that sympathetic preganglionic neurones are arranged in
target-specific columns in the thoracic spinal cord of the rat. The Journal of comparative neurology
1994;342:15-22.
71.
Pyner S, Coote JH. Rostroventrolateral medulla neurons preferentially project to targetspecified sympathetic preganglionic neurons. Neuroscience 1998;83:617-631.
72.
Coote JH, Yang Z, Pyner S, Deering J. Control of sympathetic outflows by the
hypothalamic paraventricular nucleus. Clinical and experimental pharmacology & physiology
1998;25:461-463.
73.
McAllen RM, Dampney RA. Vasomotor neurons in the rostral ventrolateral medulla are
organized topographically with respect to type of vascular bed but not body region. Neuroscience
letters 1990;110:91-96.
74.
Wang J, Irnaten M, Neff RA, Venkatesan P, Evans C, Loewy AD, Mettenleiter TC,
Mendelowitz D. Synaptic and neurotransmitter activation of cardiac vagal neurons in the nucleus
ambiguus. Annals of the New York Academy of Sciences 2001;940:237-246.
75.
Thrasher TN. Unloading arterial baroreceptors causes neurogenic hypertension. American
journal of physiology 2002;282:R1044-1053.
76.
Thrasher TN. Baroreceptors, baroreceptor unloading, and the long-term control of blood
pressure. American journal of physiology 2005;288:R819-827.
77.
Montano N, Furlan R, Guzzetti S, McAllen RM, Julien C. Analysis of sympathetic neural
discharge in rats and humans. Philosophical transactions 2009;367:1265-1282.
78.
Zoller RP, Mark AL, Abboud FM, Schmid PG, Heistad DD. The role of low pressure
baroreceptors in reflex vasoconstrictor responses in man. The Journal of clinical investigation
1972;51:2967-2972.
79.
Mourot L, Bouhaddi M, Gandelin E, Cappelle S, Nguyen NU, Wolf JP, Rouillon JD,
Hughson R, Regnard J. Conditions of autonomic reciprocal interplay versus autonomic coactivation: Effects on non-linear heart rate dynamics. Auton Neurosci 2007;137:27-36.
80.
Taha BH, Simon PM, Dempsey JA, Skatrud JB, Iber C. Respiratory sinus arrhythmia in
humans: An obligatory role for vagal feedback from the lungs. J Appl Physiol 1995;78:638-645.
81.
Spyer KM. Functional organization of cardiorespiratory control. 1991.
82.
Morgan. Sleep apnea. 2000.
83.
Haselton JR, Guyenet PG. Central respiratory modulation of medullary
sympathoexcitatory neurons in rat. The American journal of physiology 1989;256:R739-750.
84.
Millhorn DE, Eldridge FL. Role of ventrolateral medulla in regulation of respiratory and
cardiovascular systems. J Appl Physiol 1986;61:1249-1263.
85.
Khoo MC, Kim TS, Berry RB. Spectral indices of cardiac autonomic function in
obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:443-451.
86.
Jacobs BL, Fornal CA. Serotonin and motor activity. Current opinion in neurobiology
1997;7:820-825.
87.
Bealer SL. Central neuronal histamine contributes to cardiovascular regulation. News
Physiol Sci 1999;14:100-105.
150
88.
Sapru HN. Cholinergic mechanisms subserving cardiovascular function in the medulla
and spinal cord. Progress in brain research 1989;81:171-179.
89.
Dergacheva O, Wang X, Lovett-Barr MR, Jameson H, Mendelowitz D. The lateral
paragigantocellular nucleus modulates parasympathetic cardiac neurons: A mechanism for rapid
eye movement sleep-dependent changes in heart rate. J Neurophysiol 2010;104:685-694.
90.
Wang R, Koganezawa T, Terui N. Differential responses of sympathetic premotor
neurons in the rostral ventrolateral medulla to stimulation of the dorsomedial hypothalamus in
rabbits. Brain research 2010;1356:44-53.
91.
Grindstaff RR, Grindstaff RJ, Cunningham JT. Effects of right atrial distension on the
activity of magnocellular neurons in the supraoptic nucleus. American journal of physiology
2000;278:R1605-1615.
92.
Strack AM, Sawyer WB, Hughes JH, Platt KB, Loewy AD. A general pattern of cns
innervation of the sympathetic outflow demonstrated by transneuronal pseudorabies viral
infections. Brain research 1989;491:156-162.
93.
Strack AM, Sawyer WB, Platt KB, Loewy AD. Cns cell groups regulating the sympathetic
outflow to adrenal gland as revealed by transneuronal cell body labeling with pseudorabies virus.
Brain research 1989;491:274-296.
94.
Sved AF, Cano G, Card JP. Neuroanatomical specificity of the circuits controlling
sympathetic outflow to different targets. Clinical and experimental pharmacology & physiology
2001;28:115-119.
95.
Dampney RA, Horiuchi J, McDowall LM. Hypothalamic mechanisms coordinating
cardiorespiratory function during exercise and defensive behaviour. Auton Neurosci 2008;142:3-10.
96.
Ondicova K, Mravec B. Multilevel interactions between the sympathetic and
parasympathetic nervous systems: A minireview. Endocrine regulations;44:69-75.
97.
Gianaros PJ, Sheu LK, Matthews KA, Jennings JR, Manuck SB, Hariri AR. Individual
differences in stressor-evoked blood pressure reactivity vary with activation, volume, and
functional connectivity of the amygdala. J Neurosci 2008;28:990-999.
98.
Gray MA, Rylander K, Harrison NA, Wallin BG, Critchley HD. Following one's heart:
Cardiac rhythms gate central initiation of sympathetic reflexes. J Neurosci 2009;29:1817-1825.
99.
Nagai M, Hoshide S, Kario K. The insular cortex and cardiovascular system: A new
insight into the brain-heart axis. J Am Soc Hypertens 2010;4:174-182.
100. Oppenheimer SM, Wilson JX, Guiraudon C, Cechetto DF. Insular cortex stimulation
produces lethal cardiac arrhythmias: A mechanism of sudden death? Brain research 1991;550:115121.
101. Wittling W, Block A, Genzel S, Schweiger E. Hemisphere asymmetry in parasympathetic
control of the heart. Neuropsychologia 1998;36:461-468.
102. Wittling W, Block A, Schweiger E, Genzel S. Hemisphere asymmetry in sympathetic
control of the human myocardium. Brain and cognition 1998;38:17-35.
103. Zhang Z, Oppenheimer SM. Characterization, distribution and lateralization of
baroreceptor-related neurons in the rat insular cortex. Brain research 1997;760:243-250.
104. Critchley HD. Neural mechanisms of autonomic, affective, and cognitive integration. The
Journal of comparative neurology 2005;493:154-166.
105. Critchley HD, Taggart P, Sutton PM, Holdright DR, Batchvarov V, Hnatkova K, Malik
M, Dolan RJ. Mental stress and sudden cardiac death: Asymmetric midbrain activity as a linking
mechanism. Brain 2005;128:75-85.
106. Saad MA, Huerta F, Trancard J, Elghozi JL. Effects of middle cerebral artery occlusion
on baroreceptor reflex control of heart rate in the rat. Journal of the autonomic nervous system
1989;27:165-172.
107. Kimmerly DS, O'Leary DD, Menon RS, Gati JS, Shoemaker JK. Cortical regions
associated with autonomic cardiovascular regulation during lower body negative pressure in
humans. The Journal of physiology 2005;569:331-345.
151
108. Eckberg DL, Kuusela TA. Human vagal baroreflex sensitivity fluctuates widely and
rhythmically at very low frequencies. The Journal of physiology 2005;567:1011-1019.
109. Hon EH, Lee ST. The fetal electrocardiogram. 3. Display techniques. American journal of
obstetrics and gynecology 1965;91:56-60.
110. Sayers BM. Analysis of heart rate variability. Ergonomics 1973;16:17-32.
111. Hirsch JA, Bishop B. Respiratory sinus arrhythmia in humans: How breathing pattern
modulates heart rate. The American journal of physiology 1981;241:H620-629.
112. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Berger AC, Cohen RJ. Power spectrum
analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control.
Science (New York, NY 1981;213:220-222.
113. Wolf MM, Varigos GA, Hunt D, Sloman JG. Sinus arrhythmia in acute myocardial
infarction. The Medical journal of Australia 1978;2:52-53.
114. Eckberg DL. Human sinus arrhythmia as an index of vagal cardiac outflow. J Appl Physiol
1983;54:961-966.
115. Fouad FM, Tarazi RC, Ferrario CM, Fighaly S, Alicandri C. Assessment of
parasympathetic control of heart rate by a noninvasive method. The American journal of physiology
1984;246:H838-842.
116. Pomeranz B, Macaulay RJ, Caudill MA, Kutz I, Adam D, Gordon D, Kilborn KM,
Barger AC, Shannon DC, Cohen RJ, et al. Assessment of autonomic function in humans by heart
rate spectral analysis. The American journal of physiology 1985;248:H151-153.
117. Eckberg DL. Temporal response patterns of the human sinus node to brief carotid
baroreceptor stimuli. The Journal of physiology 1976;258:769-782.
118. Wallin BG, Nerhed C. Relationship between spontaneous variations of muscle
sympathetic activity and succeeding changes of blood pressure in man. Journal of the autonomic
nervous system 1982;6:293-302.
119. Pichot V. Investigation de l’activité du système nerveux autonome par la transformée en
ondelettes de la variabilité rr. Applications physiologiques. Saint-Etienne: Jean Monnet; 2000.
120. Tulppo MP, Makikallio TH, Takala TE, Seppanen T, Huikuri HV. Quantitative beat-tobeat analysis of heart rate dynamics during exercise. The American journal of physiology
1996;271:H244-252.
121. Vanderlei LC, Pastre CM, Hoshi RA, Carvalho TD, Godoy MF. Basic notions of heart
rate variability and its clinical applicability. Rev Bras Cir Cardiovasc 2009;24:205-217.
122. Kleiger R, Stein P. Time-domain measurements of heart rate variability. Heart rate
variability; 1995.
123. Bigger JT, Jr., Fleiss JL, Steinman RC, Rolnitzky LM, Kleiger RE, Rottman JN.
Correlations among time and frequency domain measures of heart period variability two weeks
after acute myocardial infarction. The American journal of cardiology 1992;69:891-898.
124. Heslegrave RJ, Ogilvie JC, Furedy JJ. Measuring baseline-treatment differences in heart
rate variability: Variance versus successive difference mean square and beats per minute versus
interbeat intervals. Psychophysiology 1979;16:151-157.
125. Kleiger RE, Bigger JT, Bosner MS, Chung MK, Cook JR, Rolnitzky LM, Steinman R,
Fleiss JL. Stability over time of variables measuring heart rate variability in normal subjects. The
American journal of cardiology 1991;68:626-630.
126. Ewing DJ, Neilson JM, Travis P. New method for assessing cardiac parasympathetic
activity using 24 hour electrocardiograms. British heart journal 1984;52:396-402.
127. Chouchou F, Pichot V, Garet M, Barthelemy JC, Roche F. Dominance in cardiac
parasympathetic activity during real recreational scuba diving. European journal of applied physiology
2009;106:345-352.
128. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation and clinical
use. Task force of the european society of cardiology and the north american society of pacing
and electrophysiology. Circulation 1996;93:1043-1065.
152
129. Taylor JA, Carr DL, Myers CW, Eckberg DL. Mechanisms underlying very-low-frequency
rr-interval oscillations in humans. Circulation 1998;98:547-555.
130. Serrador JM, Finlayson HC, Hughson RL. Physical activity is a major contributor to the
ultra low frequency components of heart rate variability. Heart (British Cardiac Society) 1999;82:e9.
131. Fleisher LA, Frank SM, Sessler DI, Cheng C, Matsukawa T, Vannier CA.
Thermoregulation and heart rate variability. Clin Sci (Lond) 1996;90:97-103.
132. Freed LA, Stein KM, Borer JS, Hochreiter C, Supino P, Devereux RB, Roman MJ,
Kligfield P. Relation of ultra-low frequency heart rate variability to the clinical course of chronic
aortic regurgitation. The American journal of cardiology 1997;79:1482-1487.
133. Suda Y, Otsuka K, Niinami H, Ichikawa S, Ban T, Higashita R, Takeuchi Y. Changes in
ultra-low and very low frequency heart rate variability after coronary artery bypass grafting.
Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 2001;55 Suppl 1:110s-114s.
134. Bigger JT, Jr., Steinman RC, Rolnitzky LM, Fleiss JL, Albrecht P, Cohen RJ. Power law
behavior of rr-interval variability in healthy middle-aged persons, patients with recent acute
myocardial infarction, and patients with heart transplants. Circulation 1996;93:2142-2151.
135. Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in
the frequency domain. Circulation 1991;84:482-492.
136. Akselrod S, Gordon D, Madwed JB, Snidman NC, Shannon DC, Cohen RJ.
Hemodynamic regulation: Investigation by spectral analysis. The American journal of physiology
1985;249:H867-875.
137. Saul JP, Rea RF, Eckberg DL, Berger RD, Cohen RJ. Heart rate and muscle sympathetic
nerve variability during reflex changes of autonomic activity. The American journal of physiology
1990;258:H713-721.
138. Pagani M, Montano N, Porta A, Malliani A, Abboud FM, Birkett C, Somers VK.
Relationship between spectral components of cardiovascular variabilities and direct measures of
muscle sympathetic nerve activity in humans. Circulation 1997;95:1441-1448.
139. Nakata A, Takata S, Yuasa T, Shimakura A, Maruyama M, Nagai H, Sakagami S,
Kobayashi K. Spectral analysis of heart rate, arterial pressure, and muscle sympathetic nerve
activity in normal humans. The American journal of physiology 1998;274:H1211-1217.
140. Furlan R, Porta A, Costa F, Tank J, Baker L, Schiavi R, Robertson D, Malliani A,
Mosqueda-Garcia R. Oscillatory patterns in sympathetic neural discharge and cardiovascular
variables during orthostatic stimulus. Circulation 2000;101:886-892.
141. Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S, Rimoldi O, Furlan R, Pizzinelli P, Sandrone G,
Malfatto G, Dell'Orto S, Piccaluga E, et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial
pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog.
Circulation research 1986;59:178-193.
142. Cooley RL, Montano N, Cogliati C, van de Borne P, Richenbacher W, Oren R, Somers
VK. Evidence for a central origin of the low-frequency oscillation in rr-interval variability.
Circulation 1998;98:556-561.
143. Guzzetti S, Cogliati C, Broggi C, Carozzi C, Caldiroli D, Lombardi F, Malliani A.
Influences of neural mechanisms on heart period and arterial pressure variabilities in quadriplegic
patients. The American journal of physiology 1994;266:H1112-1120.
144. Burton AR, Birznieks I, Bolton PS, Henderson LA, Macefield VG. Effects of deep and
superficial experimentally induced acute pain on muscle sympathetic nerve activity in human
subjects. The Journal of physiology 2009;587:183-193.
145. Houle MS, Billman GE. Low-frequency component of the heart rate variability spectrum:
A poor marker of sympathetic activity. The American journal of physiology 1999;276:H215-223.
146. Skyschally A, Breuer HW, Heusch G. The analysis of heart rate variability does not
provide a reliable measurement of cardiac sympathetic activity. Clin Sci (Lond) 1996;91 Suppl:102104.
153
147. Veale D, Pepin JL, Wuyam B, Levy PA. Abnormal autonomic stress responses in
obstructive sleep apnoea are reversed by nasal continuous positive airway pressure. Eur Respir J
1996;9:2122-2126.
148. Ahmed MW, Kadish AH, Parker MA, Goldberger JJ. Effect of physiologic and
pharmacologic adrenergic stimulation on heart rate variability. Journal of the American College of
Cardiology 1994;24:1082-1090.
149. Nowak JA, Ocon A, Taneja I, Medow MS, Stewart JM. Multiresolution wavelet analysis
of time-dependent physiological responses in syncopal youths. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2009;296:H171-179.
150. Pagani M, Mazzuero G, Ferrari A, Liberati D, Cerutti S, Vaitl D, Tavazzi L, Malliani A.
Sympathovagal interaction during mental stress. A study using spectral analysis of heart rate
variability in healthy control subjects and patients with a prior myocardial infarction. Circulation
1991;83:II43-51.
151. Hedner J. Daytime waking autonomic function and vascular control in osa. Journal of sleep
research 1995;4:171-175.
152. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in
obstructive sleep apnea. The Journal of clinical investigation 1995;96:1897-1904.
153. Narkiewicz K, Montano N, Cogliati C, van de Borne PJ, Dyken ME, Somers VK. Altered
cardiovascular variability in obstructive sleep apnea. Circulation 1998;98:1071-1077.
154. Brown TE, Beightol LA, Koh J, Eckberg DL. Important influence of respiration on
human r-r interval power spectra is largely ignored. J Appl Physiol 1993;75:2310-2317.
155. Saul JP, Berger RD, Albrecht P, Stein SP, Chen MH, Cohen RJ. Transfer function
analysis of the circulation: Unique insights into cardiovascular regulation. The American journal of
physiology 1991;261:H1231-1245.
156. Koh J, Brown TE, Beightol LA, Eckberg DL. Contributions of tidal lung inflation to
human r-r interval and arterial pressure fluctuations. Journal of the autonomic nervous system
1998;68:89-95.
157. Latson TW, McCarroll SM, Mirhej MA, Hyndman VA, Whitten CW, Lipton JM. Effects
of three anesthetic induction techniques on heart rate variability. Journal of clinical anesthesia
1992;4:265-276.
158. Julien C, Parkes MJ, Tzeng SY, Sin PY, Ainslie PN, van de Borne P, Fortrat JO, Custaud
MA, Gharib C, Porta A, et al. Comments on point:Counterpoint: Respiratory sinus arrhythmia is
due to a central mechanism vs. Respiratory sinus arrhythmia is due to the baroreflex mechanism.
J Appl Physiol 2009;106:1745-1749.
159. Fortrat JO, Formet C, Frutoso J, Gharib C. Even slight movements disturb analysis of
cardiovascular dynamics. The American journal of physiology 1999;277:H261-267.
160. Zhang J. Effect of age and sex on heart rate variability in healthy subjects. Journal of
manipulative and physiological therapeutics 2007;30:374-379.
161. Staud R. Heart rate variability as a biomarker of fibromyalgia syndrome. Future rheumatology
2008;3:475-483.
162. Burr RL. Interpretation of normalized spectral heart rate variability indices in sleep
research: A critical review. Sleep 2007;30:913-919.
163. Tsuji H, Venditti FJ, Jr., Manders ES, Evans JC, Larson MG, Feldman CL, Levy D.
Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort. The framingham heart study.
Circulation 1994;90:878-883.
164. Cripps TR, Malik M, Farrell TG, Camm AJ. Prognostic value of reduced heart rate
variability after myocardial infarction: Clinical evaluation of a new analysis method. British heart
journal 1991;65:14-19.
165. Eckberg DL. Parasympathetic cardiovascular control in human disease: A critical review
of methods and results. The American journal of physiology 1980;239:H581-593.
166. Malik M, Camm AJ. Heart rate variability. Clinical cardiology 1990;13:570-576.
154
167. Malik M, Farrell T, Camm AJ. Circadian rhythm of heart rate variability after acute
myocardial infarction and its influence on the prognostic value of heart rate variability. The
American journal of cardiology 1990;66:1049-1054.
168. Ewing DJ. Heart rate variability: An important new risk factor in patients following
myocardial infarction. Clinical cardiology 1991;14:683-685.
169. Dekker JM, Schouten EG, Klootwijk P, Pool J, Swenne CA, Kromhout D. Heart rate
variability from short electrocardiographic recordings predicts mortality from all causes in
middle-aged and elderly men. The zutphen study. American journal of epidemiology 1997;145:899-908.
170. Beijers HJ, Ferreira I, Bravenboer B, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, Stehouwer CD.
Microalbuminuria and cardiovascular autonomic dysfunction are independently associated with
cardiovascular mortality: Evidence for distinct pathways: The hoorn study. Diabetes care
2009;32:1698-1703.
171. Mendez MO, Corthout J, Van Huffel S, Matteucci M, Penzel T, Cerutti S, Bianchi AM.
Automatic screening of obstructive sleep apnea from the ecg based on empirical mode
decomposition and wavelet analysis. Physiological measurement 2010;31:273-289.
172. Jasson S, Medigue C, Maison-Blanche P, Montano N, Meyer L, Vermeiren C, Mansier P,
Coumel P, Malliani A, Swynghedauw B. Instant power spectrum analysis of heart rate variability
during orthostatic tilt using a time-/frequency-domain method. Circulation 1997;96:3521-3526.
173. Spicuzza L, Bernardi L, Calciati A, Di Maria GU. Autonomic modulation of heart rate
during obstructive versus central apneas in patients with sleep-disordered breathing. American
journal of respiratory and critical care medicine 2003;167:902-910.
174. Blasi A, Jo J, Valladares E, Morgan BJ, Skatrud JB, Khoo MC. Cardiovascular variability
after arousal from sleep: Time-varying spectral analysis. J Appl Physiol 2003;95:1394-1404.
175. Pichot V, Gaspoz JM, Molliex S, Antoniadis A, Busso T, Roche F, Costes F, Quintin L,
Lacour JR, Barthelemy JC. Wavelet transform to quantify heart rate variability and to assess its
instantaneous changes. J Appl Physiol 1999;86:1081-1091.
176. Planz G, Planz R. Dopamine-beta-hydroxylase, adrenaline, noradrenaline and dopamine
in the venous blood of adrenal gland of man: A comparison with levels in the periphery of the
circulation. Experientia 1979;35:207-208.
177. Esler M, Jennings G, Lambert G, Meredith I, Horne M, Eisenhofer G. Overflow of
catecholamine neurotransmitters to the circulation: Source, fate, and functions. Physiological reviews
1990;70:963-985.
178. Agostini D, Verberne HJ, Burchert W, Knuuti J, Povinec P, Sambuceti G, Unlu M,
Estorch M, Banerjee G, Jacobson AF. I-123-mibg myocardial imaging for assessment of risk for
a major cardiac event in heart failure patients: Insights from a retrospective european multicenter
study. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2008;35:535-546.
179. Otsuka N, Ohi M, Chin K, Kita H, Noguchi T, Hata T, Nohara R, Hosokawa R, Fujita
M, Kuno K. Assessment of cardiac sympathetic function with iodine-123-mibg imaging in
obstructive sleep apnea syndrome. J Nucl Med 1997;38:567-572.
180. Mano T, Iwase S, Toma S. Microneurography as a tool in clinical neurophysiology to
investigate peripheral neural traffic in humans. Clin Neurophysiol 2006;117:2357-2384.
181. Trinder J. Sleep apnea. 2000.
182. Horner RL. Sleep apnea. 2000.
183. Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic-nerve activity during sleep
in normal subjects. The New England journal of medicine 1993;328:303-307.
184. Baharav A, Kotagal S, Gibbons V, Rubin BK, Pratt G, Karin J, Akselrod S. Fluctuations
in autonomic nervous activity during sleep displayed by power spectrum analysis of heart rate
variability. Neurology 1995;45:1183-1187.
185. Van de Borne P, Nguyen H, Biston P, Linkowski P, Degaute JP. Effects of wake and
sleep stages on the 24-h autonomic control of blood pressure and heart rate in recumbent men.
The American journal of physiology 1994;266:H548-554.
155
186. Bonnet MH, Arand DL. Heart rate variability: Sleep stage, time of night, and arousal
influences. Electroencephalography and clinical neurophysiology 1997;102:390-396.
187. Vanoli E, Adamson PB, Ba L, Pinna GD, Lazzara R, Orr WC. Heart rate variability
during specific sleep stages. A comparison of healthy subjects with patients after myocardial
infarction. Circulation 1995;91:1918-1922.
188. Vaughn BV, Quint SR, Messenheimer JA, Robertson KR. Heart period variability in
sleep. Electroencephalography and clinical neurophysiology 1995;94:155-162.
189. Villa MP, Calcagnini G, Pagani J, Paggi B, Massa F, Ronchetti R. Effects of sleep stage
and age on short-term heart rate variability during sleep in healthy infants and children. Chest
2000;117:460-466.
190. Berlad II, Shlitner A, Ben-Haim S, Lavie P. Power spectrum analysis and heart rate
variability in stage 4 and rem sleep: Evidence for state-specific changes in autonomic dominance.
Journal of sleep research 1993;2:88-90.
191. Jurysta F, van de Borne P, Migeotte PF, Dumont M, Lanquart JP, Degaute JP, Linkowski
P. A study of the dynamic interactions between sleep eeg and heart rate variability in healthy
young men. Clin Neurophysiol 2003;114:2146-2155.
192. Scholz UJ, Bianchi AM, Cerutti S, Kubicki S. Vegetative background of sleep: Spectral
analysis of the heart rate variability. Physiology & behavior 1997;62:1037-1043.
193. Veerman DP, Imholz BP, Wieling W, Wesseling KH, van Montfrans GA. Circadian
profile of systemic hemodynamics. Hypertension 1995;26:55-59.
194. Kerkhof GA, Van Dongen HP, Bobbert AC. Absence of endogenous circadian
rhythmicity in blood pressure? American journal of hypertension 1998;11:373-377.
195. Carrington MJ, Barbieri R, Colrain IM, Crowley KE, Kim Y, Trinder J. Changes in
cardiovascular function during the sleep onset period in young adults. J Appl Physiol 2005;98:468476.
196. Carrington M, Walsh M, Stambas T, Kleiman J, Trinder J. The influence of sleep onset on
the diurnal variation in cardiac activity and cardiac control. Journal of sleep research 2003;12:213-221.
197. Furlan R, Guzzetti S, Crivellaro W, Dassi S, Tinelli M, Baselli G, Cerutti S, Lombardi F,
Pagani M, Malliani A. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial
pressure and rr variabilities in ambulant subjects. Circulation 1990;81:537-547.
198. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G, Bertinieri G, Grassi G, di
Rienzo M, Pedotti A, Zanchetti A. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive
and hypertensive human beings. Circulation research 1983;53:96-104.
199. Parati G, Castiglioni P, Di Rienzo M, Omboni S, Pedotti A, Mancia G. Sequential spectral
analysis of 24-hour blood pressure and pulse interval in humans. Hypertension 1990;16:414-421.
200. Iellamo F, Placidi F, Marciani MG, Romigi A, Tombini M, Aquilani S, Massaro M,
Galante A, Legramante JM. Baroreflex buffering of sympathetic activation during sleep: Evidence
from autonomic assessment of sleep macroarchitecture and microarchitecture. Hypertension
2004;43:814-819.
201. Burgess HJ, Penev PD, Schneider R, Van Cauter E. Estimating cardiac autonomic activity
during sleep: Impedance cardiography, spectral analysis, and poincare plots. Clin Neurophysiol
2004;115:19-28.
202. Molnar J, Zhang F, Weiss J, Ehlert FA, Rosenthal JE. Diurnal pattern of qtc interval:
How long is prolonged? Possible relation to circadian triggers of cardiovascular events. Journal of
the American College of Cardiology 1996;27:76-83.
203. Irwin M, Thompson J, Miller C, Gillin JC, Ziegler M. Effects of sleep and sleep
deprivation on catecholamine and interleukin-2 levels in humans: Clinical implications. The Journal
of clinical endocrinology and metabolism 1999;84:1979-1985.
204. Bahjaoui-Bouhaddi M, Cappelle S, Henriet MT, Dumoulin G, Wolf JP, Regnard J.
Graded vascular autonomic control versus discontinuous cardiac control during gradual upright
tilt. Journal of the autonomic nervous system 2000;79:149-155.
156
205. Bahjaoui-Bouhaddi M, Henriet MT, Cappelle S, Dumoulin G, Regnard J. Active standing
and passive tilting similarly reduce the slope of spontaneous baroreflex in healthy subjects.
Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca 1998;47:227-235.
206. Van de Borne P, Biston P, Paiva M, Nguyen H, Linkowski P, Degaute JP.
Cardiorespiratory transfer during sleep: A study in healthy young men. The American journal of
physiology 1995;269:H952-958.
207. Guyenet PG, Stornetta RL, Abbott SB, Depuy SD, Fortuna MG, Kanbar R. Central co2
chemoreception and integrated neural mechanisms of cardiovascular and respiratory control. J
Appl Physiol 2010;108:995-1002.
208. Simon PM, Dempsey JA, Landry DM, Skatrud JB. Effect of sleep on respiratory muscle
activity during mechanical ventilation. The American review of respiratory disease 1993;147:32-37.
209. Silvani A, Grimaldi D, Vandi S, Barletta G, Vetrugno R, Provini F, Pierangeli G, Berteotti
C, Montagna P, Zoccoli G, et al. Sleep-dependent changes in the coupling between heart period
and blood pressure in human subjects. American journal of physiology 2008;294:R1686-1692.
210. Ako M, Kawara T, Uchida S, Miyazaki S, Nishihara K, Mukai J, Hirao K, Ako J, Okubo
Y. Correlation between electroencephalography and heart rate variability during sleep. Psychiatry
and clinical neurosciences 2003;57:59-65.
211. Coote JH. Respiratory and circulatory control during sleep. The Journal of experimental
biology 1982;100:223-244.
212. Dickerson LW, Huang AH, Thurnher MM, Nearing BD, Verrier RL. Relationship
between coronary hemodynamic changes and the phasic events of rapid eye movement sleep.
Sleep 1993;16:550-557.
213. Shimizu T, Takahashi Y, Suzuki K, Kogawa S, Tashiro T, Takahasi K, Hishikawa Y.
Muscle nerve sympathetic activity during sleep and its change with arousal response. Journal of
sleep research 1992;1:178-185.
214. Verrier RL, Lau TR, Wallooppillai U, Quattrochi J, Nearing BD, Moreno R, Hobson JA.
Primary vagally mediated decelerations in heart rate during tonic rapid eye movement sleep in
cats. The American journal of physiology 1998;274:R1136-1141.
215. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW. Reflex regulation of arterial pressure during sleep in
man. A quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circulation research 1969;24:109-121.
216. Legramante JM, Marciani MG, Placidi F, Aquilani S, Romigi A, Tombini M, Massaro M,
Galante A, Iellamo F. Sleep-related changes in baroreflex sensitivity and cardiovascular
autonomic modulation. Journal of hypertension 2003;21:1555-1561.
217. Monti A, Medigue C, Nedelcoux H, Escourrou P. Autonomic control of the
cardiovascular system during sleep in normal subjects. European journal of applied physiology
2002;87:174-181.
218. Trinder J, Kleiman J, Carrington M, Smith S, Breen S, Tan N, Kim Y. Autonomic activity
during human sleep as a function of time and sleep stage. Journal of sleep research 2001;10:253-264.
219. Versace F, Mozzato M, De Min Tona G, Cavallero C, Stegagno L. Heart rate variability
during sleep as a function of the sleep cycle. Biological psychology 2003;63:149-162.
220. Burgess HJ, Trinder J, Kim Y, Luke D. Sleep and circadian influences on cardiac
autonomic nervous system activity. The American journal of physiology 1997;273:H1761-1768.
221. Moldofsky H. Sleep and pain. Sleep medicine reviews 2001;5:385-396.
222. Onen SH, Onen F, Courpron P, Dubray C. How pain and analgesics disturb sleep. The
Clinical journal of pain 2005;21:422-431.
223. Bastuji H, Perchet C, Legrain V, Montes C, Garcia-Larrea L. Laser evoked responses to
painful stimulation persist during sleep and predict subsequent arousals. Pain 2008;137:589-599.
224. Bentley AJ, Newton S, Zio CD. Sensitivity of sleep stages to painful thermal stimuli.
Journal of sleep research 2003;12:143-147.
225. Lavigne G, Brousseau M, Kato T, Mayer P, Manzini C, Guitard F, Monplaisir J.
Experimental pain perception remains equally active over all sleep stages. Pain 2004;110:646-655.
157
226. Lavigne G, Zucconi M, Castronovo C, Manzini C, Marchettini P, Smirne S. Sleep arousal
response to experimental thermal stimulation during sleep in human subjects free of pain and
sleep problems. Pain 2000;84:283-290.
227. Trinder J, Padula M, Berlowitz D, Kleiman J, Breen S, Rochford P, Worsnop C,
Thompson B, Pierce R. Cardiac and respiratory activity at arousal from sleep under controlled
ventilation conditions. J Appl Physiol 2001;90:1455-1463.
228. Carrington MJ, Trinder J. Blood pressure and heart rate during continuous experimental
sleep fragmentation in healthy adults. Sleep 2008;31:1701-1712.
229. Chaicharn J, Carrington M, Trinder J, Khoo MC. The effects on cardiovascular
autonomic control of repetitive arousal from sleep. Sleep 2008;31:93-103.
230. Gosselin N, Michaud M, Carrier J, Lavigne G, Montplaisir J. Age difference in heart rate
changes associated with micro-arousals in humans. Clin Neurophysiol 2002;113:1517-1521.
231. Lavoie S, de Bilbao F, Haba-Rubio J, Ibanez V, Sforza E. Influence of sleep stage and
wakefulness on spectral eeg activity and heart rate variations around periodic leg movements. Clin
Neurophysiol 2004;115:2236-2246.
232. Sforza E, Juony C, Ibanez V. Time-dependent variation in cerebral and autonomic
activity during periodic leg movements in sleep: Implications for arousal mechanisms. Clin
Neurophysiol 2002;113:883-891.
233. Catcheside PG, Chiong SC, Mercer J, Saunders NA, McEvoy RD. Noninvasive
cardiovascular markers of acoustically induced arousal from non-rapid-eye-movement sleep. Sleep
2002;25:797-804.
234. Goff EA, O'Driscoll DM, Simonds AK, Trinder J, Morrell MJ. The cardiovascular
response to arousal from sleep decreases with age in healthy adults. Sleep 2008;31:1009-1017.
235. Morgan BJ, Crabtree DC, Puleo DS, Badr MS, Toiber F, Skatrud JB. Neurocirculatory
consequences of abrupt change in sleep state in humans. J Appl Physiol 1996;80:1627-1636.
236. Sforza E, Jouny C, Ibanez V. Cardiac activation during arousal in humans: Further
evidence for hierarchy in the arousal response. Clin Neurophysiol 2000;111:1611-1619.
237. Lavigne GJ, Zucconi M, Castronovo V, Manzini C, Veglia F, Smirne S, Ferini-Strambi L.
Heart rate changes during sleep in response to experimental thermal (nociceptive) stimulations in
healthy subjects. Clin Neurophysiol 2001;112:532-535.
238. Ducla-Soares JL, Santos-Bento M, Laranjo S, Andrade A, Ducla-Soares E, Boto JP, SilvaCarvalho L, Rocha I. Wavelet analysis of autonomic outflow of normal subjects on head-up tilt,
cold pressor test, valsalva manoeuvre and deep breathing. Experimental physiology 2007;92:677-686.
239. Wiklund U, Akay M, Niklasson U. Short-term analysis of heart-rate variability by adapted
wavelet transforms. IEEE Eng Med Biol Mag 1997;16:113-118, 138.
240. Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S, Sandrone G, Rimoldi O, Malfatto G, Cerutti S,
Malliani A. Power spectral density of heart rate variability as an index of sympatho-vagal
interaction in normal and hypertensive subjects. J Hypertens Suppl 1984;2:S383-385.
241. Pagani M, Rimoldi O, Malliani A. Low-frequency components of cardiovascular
variabilities as markers of sympathetic modulation. Trends in pharmacological sciences 1992;13:50-54.
242. Goldberg DP, Hillier VF. A scaled version of the general health questionnaire. Psychological
medicine 1979;9:139-145.
243. Perchet C, Godinho F, Mazza S, Frot M, Legrain V, Magnin M, Garcia-Larrea L. Evoked
potentials to nociceptive stimuli delivered by co2 or nd:Yap lasers. Clin Neurophysiol
2008;119:2615-2622.
244. Leandri M, Saturno M, Spadavecchia L, Iannetti GD, Cruccu G, Truini A. Measurement
of skin temperature after infrared laser stimulation. Neurophysiologie clinique = Clinical neurophysiology
2006;36:207-218.
245. Truini A, Galeotti F, Cruccu G, Garcia-Larrea L. Inhibition of cortical responses to adelta
inputs by a preceding c-related response: Testing the "First come, first served" Hypothesis of
cortical laser evoked potentials. Pain 2007;131:341-347.
158
246. Nuwer MR, Comi G, Emerson R, Fuglsang-Frederiksen A, Guerit JM, Hinrichs H, Ikeda
A, Luccas FJ, Rappelsburger P. Ifcn standards for digital recording of clinical eeg. International
federation of clinical neurophysiology. Electroencephalography and clinical neurophysiology 1998;106:259261.
247. Rechtschaffen A, Kales A. Manual of standardarized terminology.: Washington DC: US
Government Printing Office, National Institute of health publications; 1968.
248. Pichot V, Buffiere S, Gaspoz JM, Costes F, Molliex S, Duverney D, Roche F, Barthelemy
JC. Wavelet transform of heart rate variability to assess autonomic nervous system activity does
not predict arousal from general anesthesia. Canadian journal of anaesthesia = Journal canadien
d'anesthesie 2001;48:859-863.
249. Moltner A, Holzl R, Strian F. Heart rate changes as an autonomic component of the pain
response. Pain 1990;43:81-89.
250. Paine P, Kishor J, Worthen SF, Gregory LJ, Aziz Q. Exploring relationships for visceral
and somatic pain with autonomic control and personality. Pain 2009;144:236-244.
251. Sforza E, Pichot V, Barthelemy JC, Haba-Rubio J, Roche F. Cardiovascular variability
during periodic leg movements: A spectral analysis approach. Clin Neurophysiol 2005;116:10961104.
252. Edwards L, Inui K, Ring C, Wang X, Kakigi R. Pain-related evoked potentials are
modulated across the cardiac cycle. Pain 2008;137:488-494.
253. Sforza E, Nicolas A, Lavigne G, Gosselin A, Petit D, Montplaisir J. Eeg and cardiac
activation during periodic leg movements in sleep: Support for a hierarchy of arousal responses.
Neurology 1999;52:786-791.
254. Bonnet MH, Moore SE. The threshold of sleep: Perception of sleep as a function of time
asleep and auditory threshold. Sleep 1982;5:267-276.
255. Boly M, Balteau E, Schnakers C, Degueldre C, Moonen G, Luxen A, Phillips C, Peigneux
P, Maquet P, Laureys S. Baseline brain activity fluctuations predict somatosensory perception in
humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2007;104:1218712192.
256. Mahowald MW, Mahowald ML, Bundlie SR, Ytterberg SR. Sleep fragmentation in
rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism 1989;32:974-983.
257. Martinez-Lavin M, Hermosillo AG, Rosas M, Soto ME. Circadian studies of autonomic
nervous balance in patients with fibromyalgia: A heart rate variability analysis. Arthritis and
rheumatism 1998;41:1966-1971.
258. Lavigne G, Okura K, Abe S, Colombo R, Huynh N, Montplaisir J, Marchand S,
Lanfranchi PA. Gender specificity of the slow wave sleep lost in chronic widespread
musculoskeletal pain. Sleep medicine 2011;sous-presse.
259. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Diana A, Doria A, Furlan R. Increased neural sympathetic
activation in fibromyalgia syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences 2006;1069:109-117.
260. Thomas RJ, Mietus JE, Peng CK, Goldberger AL, Crofford LJ, Chervin RD. Impaired
sleep quality in fibromyalgia: Detection and quantification with ecg-based cardiopulmonary
coupling spectrograms. Sleep medicine;11:497-498.
261. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences.
Lancet 2009;373:82-93.
262. Dingli K, Fietze I, Assimakopoulos T, Quispe-Bravo S, Witt C, Douglas NJ. Arousability
in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J 2002;20:733-740.
263. Tilkian AG, Guilleminault C, Schroeder JS, Lehrman KL, Simmons FB, Dement WC.
Sleep-induced apnea syndrome. Prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after
tracheostomy. The American journal of medicine 1977;63:348-358.
264. Guilleminault C, Connolly S, Winkle R, Melvin K, Tilkian A. Cyclical variation of the
heart rate in sleep apnoea syndrome. Mechanisms, and usefulness of 24 h electrocardiography as
a screening technique. Lancet 1984;1:126-131.
159
265. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten Have T, Rein J, Vela-Bueno A, Kales A.
Prevalence of sleep-disordered breathing in women: Effects of gender. American journal of
respiratory and critical care medicine 2001;163:608-613.
266. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: A
population health perspective. American journal of respiratory and critical care medicine 2002;165:12171239.
267. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. The New England journal of medicine 1993;328:12301235.
268. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on sleep apnea
in men: I. Prevalence and severity. American journal of respiratory and critical care medicine
1998;157:144-148.
269. Duran J, Esnaola S, Rubio R, Iztueta A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related
clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr. American journal of
respiratory and critical care medicine 2001;163:685-689.
270. Young T, Finn L, Peppard PE, Szklo-Coxe M, Austin D, Nieto FJ, Stubbs R, Hla KM.
Sleep disordered breathing and mortality: Eighteen-year follow-up of the wisconsin sleep cohort.
Sleep 2008;31:1071-1078.
271. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men
with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive
airway pressure: An observational study. Lancet 2005;365:1046-1053.
272. Kara T, Narkiewicz K, Somers VK. Chemoreflexes--physiology and clinical implications.
Acta physiologica Scandinavica 2003;177:377-384.
273. Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ. Spectral
oscillations of rr intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J
2003;22:943-950.
274. Guilleminault C, Poyares D, Rosa A, Huang YS. Heart rate variability, sympathetic and
vagal balance and eeg arousals in upper airway resistance and mild obstructive sleep apnea
syndromes. Sleep medicine 2005;6:451-457.
275. Zwillich C, Devlin T, White D, Douglas N, Weil J, Martin R. Bradycardia during sleep
apnea. Characteristics and mechanism. The Journal of clinical investigation 1982;69:1286-1292.
276. Bonsignore MR, Romano S, Marrone O, Chiodi M, Bonsignore G. Different heart rate
patterns in obstructive apneas during nrem sleep. Sleep 1997;20:1167-1174.
277. Chouchou F, Pichot V, Perchet C, Legrain V, Garcia-Larrea L, Bastuji H. Autonomic
pain responses during sleep: A study of heart rate variability. Eur J Pain Sous presse.
278. Catcheside PG, Chiong SC, Orr RS, Mercer J, Saunders NA, McEvoy RD. Acute
cardiovascular responses to arousal from non-rem sleep during normoxia and hypoxia. Sleep
2001;24:895-902.
279. Hedemark LL, Kronenberg RS. Ventilatory and heart rate responses to hypoxia and
hypercapnia during sleep in adults. J Appl Physiol 1982;53:307-312.
280. Gleeson K, Zwillich CW, White DP. The influence of increasing ventilatory effort on
arousal from sleep. The American review of respiratory disease 1990;142:295-300.
281. Trinder J, Ivens C, Kleiman J, Kleverlaan D, White DP. The cardiorespiratory activation
response at an arousal from sleep is independent of the level of co(2). Journal of sleep research
2006;15:174-182.
282. Drake MJ, Fowler CJ, Griffiths D, Mayer E, Paton JF, Birder L. Neural control of the
lower urinary and gastrointestinal tracts: Supraspinal cns mechanisms. Neurourology and urodynamics
2010;29:119-127.
283. Boscan P, Pickering AE, Paton JF. The nucleus of the solitary tract: An integrating station
for nociceptive and cardiorespiratory afferents. Experimental physiology 2002;87:259-266.
160
284. Takagishi M, Waki H, Bhuiyan ME, Gouraud SS, Kohsaka A, Cui H, Yamazaki T, Paton
JF, Maeda M. Il-6 microinjected in the nucleus tractus solitarii attenuates cardiac baroreceptor
reflex function in rats. American journal of physiology 2010;298:R183-190.
285. Paton JF, Li YW, Kasparov S. Reflex response and convergence of pharyngoesophageal
and peripheral chemoreceptors in the nucleus of the solitary tract. Neuroscience 1999;93:143-154.
286. Paton JF, Deuchars J, Li YW, Kasparov S. Properties of solitary tract neurones
responding to peripheral arterial chemoreceptors. Neuroscience 2001;105:231-248.
287. Paton JF, Li YW, Deuchars J, Kasparov S. Properties of solitary tract neurons receiving
inputs from the sub-diaphragmatic vagus nerve. Neuroscience 2000;95:141-153.
288. Lavigne GJ, Huynh N, Kato T, Okura K, Adachi K, Yao D, Sessle B. Genesis of sleep
bruxism: Motor and autonomic-cardiac interactions. Archives of oral biology 2007;52:381-384.
289. Huynh N, Kato T, Rompre PH, Okura K, Saber M, Lanfranchi PA, Montplaisir JY,
Lavigne GJ. Sleep bruxism is associated to micro-arousals and an increase in cardiac sympathetic
activity. Journal of sleep research 2006;15:339-346.
290. Fewell JE, Johnson P. Acute increases in blood pressure cause arousal from sleep in
lambs. Brain research 1984;311:259-265.
291. Horne RS, De Preu ND, Berger PJ, Walker AM. Arousal responses to hypertension in
lambs: Effect of sinoaortic denervation. The American journal of physiology 1991;260:H1283-1289.
292. Kesler B, Anand A, Launois SH, Weiss JW. Drug-induced arterial pressure elevation is
associated with arousal from nrem sleep in normal volunteers. J Appl Physiol 1999;87:897-901.
293. Townsend RE, Johnson LC, Naitoh P, Muzet AG. Heart rate preceding motility in sleep.
Psychophysiology 1975;12:217-219.
294. Steriade M. Synchronized activities of coupled oscillators in the cerebral cortex and
thalamus at different levels of vigilance. Cereb Cortex 1997;7:583-604.
295. Massimini M, Porta A, Mariotti M, Malliani A, Montano N. Heart rate variability is
encoded in the spontaneous discharge of thalamic somatosensory neurones in cat. The Journal of
physiology 2000;526 Pt 2:387-396.
296. Massa S, Perchet C, Delorme S, Garcia-Larrea L, Bastuji H. Réactivité corticale aux
stimulations nocieptives au cours du sommeil. Est-elle en lien avec le niveau d'activation
cérébrale? Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology 2008;39:159-189.
297. Chouchou F, Pichot V, Barthélémy J, Bastuji H, Roche F. Autonomic responses to
obstructive respiratory events during sleep through time-frequency heart rate variability analysis.
Journal of sleep research 2010;19:1-396.
298. Chouchou F, Pichot V, Barthélémy J, Roche F. Réactivité autonome aux microéveils
pendant le sommeil chez l’homme : Étude de la variabilité rr au moyen des ondelettes.
Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology 2010;40:193-248.
299. Klingelhofer J, Hajak G, Sander D, Schulz-Varszegi M, Ruther E, Conrad B. Assessment
of intracranial hemodynamics in sleep apnea syndrome. Stroke; a journal of cerebral circulation
1992;23:1427-1433.
300. Verstraeten E, Cluydts R. Executive control of attention in sleep apnea patients:
Theoretical concepts and methodological considerations. Sleep medicine reviews 2004;8:257-267.
301. Mazza S, Pepin JL, Naegele B, Plante J, Deschaux C, Levy P. Most obstructive sleep
apnoea patients exhibit vigilance and attention deficits on an extended battery of tests. Eur Respir
J 2005;25:75-80.
302. Veale D, Pepin JL, Levy PA. Autonomic stress tests in obstructive sleep apnea syndrome
and snoring. Sleep 1992;15:505-513.
303. Arzt M, Young T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. Association of sleep-disordered
breathing and the occurrence of stroke. American journal of respiratory and critical care medicine
2005;172:1447-1451.
304. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Javier Nieto F, O'Connor GT,
Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease:
161
Cross-sectional results of the sleep heart health study. American journal of respiratory and critical care
medicine 2001;163:19-25.
305. Dergacheva O, Philbin K, Bateman R, Mendelowitz D. Hypocretin-1 (orexin a) prevents
the effects of hypoxia/hypercapnia and enhances the gabaergic pathway from the lateral
paragigantocellular nucleus to cardiac vagal neurons in the nucleus ambiguus. Neuroscience 2010.
306. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Montano N, Dyken ME, Phillips BG, Somers VK.
Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in
patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998;97:943-945.
307. Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, O'Donnell CP. Pathophysiology of sleep apnea.
Physiological reviews 2010;90:47-112.
308. Afifi L, Guilleminault C, Colrain IM. Sleep and respiratory stimulus specific dampening
of cortical responsiveness in osas. Respiratory physiology & neurobiology 2003;136:221-234.
309. Garcia-Larrea L, Perchet C, Creac'h C, Convers P, Peyron R, Laurent B, Mauguiere F,
Magnin M. Operculo-insular pain (parasylvian pain): A distinct central pain syndrome. Brain
2010;133:2528-2539.
310. Perrin F. Etudes électrophysiologiques de la discrimination sémantique pendant le
sommeil. Lyon: Université Claude Bernard Lyon 1; 2001.
311. Bonnet MH, Arand DL. Hyperarousal and insomnia: State of the science. Sleep medicine
reviews 2010;14:9-15.
312. Grassi G. Sympathetic neural activity in hypertension and related diseases. American journal
of hypertension 2010;23:1052-1060.
313. Beitz AJ. The nuclei of origin of brain stem enkephalin and substance p projections to the
rodent nucleus raphe magnus. Neuroscience 1982;7:2753-2768.
314. Oakson G, Steriade M. Slow rhythmic rate fluctuations of cat midbrain reticular neurons
in synchronized sleep and waking. Brain research 1982;247:277-288.
315. Walters AS, Rye DB. Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic
limb movements in sleep to hypertension, heart disease, and stroke. Sleep 2009;32:589-597.
316. Wing YK, Zhang J, Ho CK, Au CT, Li AM. Periodic limb movement during sleep is
associated with nocturnal hypertension in children. Sleep 2010;33:759-765.
162
Annexes
163
CURRICULUM VITAE
CHOUCHOU Florian
1 rue Dugas-Montbel
69002 Lyon
[email protected]
Né le 07 Mars 1982
FORMATION
2007-2011 : 3ème année doctorale, Ecole doctorale Neuroscience et Cognition, Unité Inserm
U879 « Intégration centrale de la douleur chez l’Homme », université Lyon 1.
2008-2009 : Diplôme interuniversitaire sommeil et sa pathologie, université Grenoble 1.
2007-2008 : Diplôme interuniversitaire Formation d’Investigateur aux Essais Cliniques,
Université Lyon 1.
2006-2007 : MASTER 2 recherche, Biologie-Physiopathologie de l’Exercice, (EntrainementSport-Santé-Handicap), Université Jean Monnet, Saint-Étienne, mention assez bien.
2005-2006 : MASTER 1 « Entraînement, Sport, Santé, Handicap » (E.S.S.H.), Université Jean
Monnet, Saint-Étienne, mention bien.
2001-2004 : Licence STAPS, spécialité Education et Motricité, Université Jean Monnet, SaintÉtienne.
2001 : Baccalauréat scientifique, Lycée François Mauriac, Andrézieux-Bouthéon.
STAGES
2008-2009 : Stage au Service d’Hypnologie, Hôpital neurologique, Bron.
2007-2010 : Stage attaché de recherche clinique, Service de Physiologie Clinique et de l’Exercice,
CHU Nord, Saint-Etienne.
2005/2006/2007 : Stage au Laboratoire de Physiologie et Physiopathologie de l'Exercice et du
Handicap (PPEH), CHU Nord, Saint-Etienne.
EXPÉRIENCES PROFESSIONNELLES
2008-2011 : Responsable de recherche, projet d’étude VistaO2, entreprise Novacor.
2007-2010 : Enseignement vacataire école d’Ostéopathie (CEESO), Lyon : cours
neurophysiologie et méthodologie de la recherche.
2007-2010 : Rééducation sportif, association cœur et santé de la société française de cardiologie,
Saint-Etienne.
2006 : Chef de poste-sauveteur/secouriste, ville de Mormoiron, Vaucluse.
COMPETENCES PARTICULIERES
BNSSA : Brevet National de Secours et Sauvetage Aquatique obtenue en 2006.
AFPSM : Attestation de Formation aux Premiers Secours avec Matériel obtenu en 2006.
164
Langue : bonnes notions d'anglais.
Informatique : bonnes connaissances de logiciels PC et Macintosh : Word, Excel, Powerpoint,
Statview, Labview, Matlab (formation Matlab : les fondamentaux).
CENTRES D'INTERET
Hand Ball : sport-étude handball, lycée François Mauriac, pratique en national 3.
Autre activités physiques : plongée sous-marine, natation.
COMMUNICATIONS ORALES NATIONALES ET INTERNATIONALES
Roche F, Chouchou F, Tamisier R., Pépin JL, Lévy P, Pichot V, Celle S, Mandoux D, Barthélémy
JC. Nocturnal sympathetic overactivity assessed by using pulse transit time influences systolic
blood pressure. The proofsynapse study. 30es Journées de l’Hypertension Artérielle. 4th
International Meeting of the French Society of Hypertension. 2010.
Chouchou F, Pichot V, Perchet C, Legrain V, Barthélémy JC, Garcia-Larrea L, Roche F, Bastuji
H. Un niveau basal élevé d’activité sympathique facilite la survenue d’une réaction d’éveil en
réponse à des stimulations nociceptives pendant le sommeil. Congrès SNCLF 2010.
Neurophysiologie Clinique / Clinical Neurophysiology, 40 (3) : pages 165-188.
Bastuji H, Mazza S, Perchet C, Chouchou F, Frot M, Mauguière F, Magnin M., Garcia-Larrea L.
Behavioural, cortical and autonomic responses to nociceptive stimuli during human sleep.
Neuromeeting Bourgogne, Beaune, 2010.
Chouchou F, Sforza E, Celle S, Pichot V, Barthélémy JC, Roche F. Impact d’une pathologie
respiratoire liée au sommeil non diagnostiquée sur la régulation autonomique cardiaque en
population générale : données transversales de la cohorte PROOF-SYNAPSE. Congrès SFRMS,
2009. Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology, 40 (4): pages 193-248.
Kirby R, Chouchou F, Perchet C, Magnin M, Garcia-Larrea L. The relationship existing between
cortical responses, sympathetic activities and subjectives ratings to nociceptive stimuli delivered
by Nd:YAP laser. Congrès SNCLF. Juin 2009. Neurophysiologie Clinique / Clinical
Neurophysiology, 39 (2): pages 55-70.
Chouchou F, Pichot V, Perchet C, Garcia-Larrea L, Roche F, Bastuji H. Réactivité autonome aux
stimulations nociceptives pendant le sommeil chez l'homme: étude de la variabilité RR au moyen
des ondelettes. Congrès SFRMS 2008. Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology, 39
(3): pages 159-189.
Chouchou F, Pichot V, Celle S, Barthélémy JC, Roche F. Usefulness of cardiac interval increment
or of pulse transit time for obstructive sleep apnea syndrome screening. The SYNASPE study.
Congrès ERS 2008. European respiratory journal, 32(286s).
Chouchou F, Pichot V, Garet M, Barthelemy JC, Roche F. (2008). Evaluation de l'activité du
système nerveux autonome lors de plongées loisirs en scaphandre autonome. Médecine
subaquatique et hyperbare, 2008.
165
POSTERS NATIONAUX ET INTERNATIONAUX
Roche F, Pichot V, Celle S, Chouchou F, Mandoux D, Barthélémy JC, Dauphinot V. Autonomic
activation during sleep and new-onset ambulatory hypertension in the elderly: the proof Synapse
cohort Study.
Chouchou F, Pichot V, Perchet V, Legrain V, Barthélémy JC, Garcia-Larrea L, Roche F, Bastuji
H. A high basal sympathetic activity increases the occurrence of cortical arousal in response to
nociceptive stimuli during sleep in healthy volunteers. Congrès ESRS 2010. Journal of Sleep
Research, 19 (2s): pages 1-396.
Chouchou F, Pichot V, Barthélémy JC, Bastuji H, Roche F. Autonomic responses to obstructive
respiratory events during sleep through time-frequency heart rate variability analysis. Congrès
ESRS 2010. Journal of Sleep Research, 19(2s): pages 1-396.
Roche F, Chouchou F, Sforza E, Thomas T, Collet P, Pichot V, Barthélémy JC. Chronic
intermittent hypoxia in elderly men is associated with preserved femoral bone mineral density.
Congrès ESRS 2010. Journal of Sleep Research, 19 (2s): pages 1-396.
Bertolletti L, Chouchou F, Guillot-Gautier M, Barthélémy JC, Roche F, Costes F. Impact of
water immersion on capillary lung volume (Vc) in healthy subjects. Congrès ERS 2010.
Chouchou F, Pichot V, Perchet C, Legrain V, Barthélémy JC, Garcia-Larrea L, Roche F, Bastuji
H. Un niveau basal élevé d’activité sympathique facilite la survenue d’une réaction d’éveil en
réponse à des stimulations nociceptives pendant le sommeil Congrès SNCLF 2010.
Neurophysiologie Clinique / Clinical Neurophysiology, 40 (3) : pages 165-188.
Chouchou F, Sforza E, Celle S, Pichot V, Barthélémy JC, Roche F. Efficacité du temps de transit
du pouls dans la détection du syndrome d’apnées/hypopnées du sommeil chez le sujet âgé non
symptomatique. Etude SYNAPSE-PROOF. Congrès SFRMS, 2009. Neurophysiologie
Clinique/Clinical Neurophysiology, 40 (4) : pages 193-248, 2010.
Chouchou F, Pichot V, Barthélémy JC, Roche F. Réactivité autonome aux microéveils pendant le
sommeil chez l’homme : étude de la variabilité RR au moyen des ondelettes. Congrès SFRMS,
2009. Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology, 40 (4): pages 193-248, 2010.
Roche F, Chouchou F, Pépin JL, Ntougou Assoumou HG, Tamisier R, Pichot V, Celle S, Lévy
P, Barthélémy JC. Autonomic activation during sleep Influences 24h Systolic Blood Pressure
Level - A population-based cohort study. Congrès ERS 2009.
Poupard L, Court-Fortune I, Chouchou F, Pichot V, Barthélémy JC, Roche F. Use of high
frequency peak in spectral analysis of heart rate increment improve screening of obstructive sleep
apnoea syndrome. European respiratory journal, 32 (133s): 2008.
Chouchou F, Charles M, Pichot V, Barthelemy JC, Roche F. Comparaison de la mise en jeu du
système nerveux autonome lors de deux tests d'anti-orthostatisme à -6° et -15°. Société Française
d’Hypertension, 2007.
166
PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES
Chouchou F, Sforza E, Celle S, Pichot V, Maudoux D, Garcin A, Barthélémy JC, Roche F. Pulse
transit time in screening sleep disordered breathing in an elderly population. The PROOFSYNAPSE study. Sleep. Soumis.
Sforza E, Chouchou F, Pichot V, Herrmann F, Bartélémy JC, Roche F. Is the Berlin
questionnaire a useful tool to diagnose obstructive sleep apnea in the elderly? Sleep Med. 2011
Jan 10. [Epub ahead of print]
Chouchou F, Pichot V, Perchet C, Legrain V, Barthélémy JC, Garcia-Larrea L, Roche F, Bastuji
H. Autonomic pain responses during sleep: a study of heart rate variability. Sous presse.
Poupard L, Court-Fortune I, Pichot V, Chouchou F, Barthélémy JC, Roche F. Use of highfrequency peak in spectral analysis of heart rate increment to improve screening of obstructive
sleep apnoea. Sleep Breath. 2010 Nov 21, sous presse.
Sforza E, Chouchou F, Collet P, Pichot V, Barthélémy JC, Roche F. Gender differences in
obstructive sleep apnoea in an elderly French population. European respiratory journal, 3, 2010,
sous presse.
Chouchou F, Pichot V, Garet M, Barthélémy JC, Roche F. Dominance in cardiac
parasympathetic activity during real recreational SCUBA diving. Eur J Appl Physiol, 106(3): 345352, 2009.
AUTRES PUBLICATIONS
Chouchou F, Pichot V, Garet M, Connes P, Lacour JR, Roche, F., Barthélémy JC. Utilité de la
mesure de la fréquence cardiaque et de l’activité du système nerveux autonome dans le suivi
cardiovasculaire des sportifs (Partie II)? Evaluation de la fatigue, de la performance et prévention
du surentrainement chez l’athlète. Medirugby, 6, 2009.
PROJETS ET PUBLICATIONS A VENIR
Etude PROOF-SYNAPSE :
Nocturnal sympathetic overactivity assessed by using pulse transit time influences systolic blood
pressure level. PROOF-SYNAPSE study. En cours d’écriture.
Etude VistaO2 :
Poupard L, Mathieu M, Goldman M, Chouchou F, Roche F. Multi modal ECG Holter system
for sleep-disordered breathing screening: a validation study. Soumis.
Multi modal ECG Holter system for sleep-disordered breathing screening. En cours d’écriture.
Projet réalisé dans le cadre d’un contrat CIFRE avec l’entreprise NOVACOR.
Autres études :
167
Autonomic responses to respiratory events through heart rate variability analysis. Chouchou F,
Pichot V, Barthélémy JC, Bastuji H, Roche F. En cours d’écriture.
Impact of water immersion on capillary lung volume (Vc) and on heart rate variability in healthy
subjects. En cours d’écriture.
Projet à venir :
Stage post-doctoral, intitulé « La relation douleur, sommeil et placebo en lien avec la
traumatologie », au sein de l’Unité Sommeil-Douleur-Trauma/Département de chirurgie (Faculté
de Dentaire de l’Université de Montréal/Hôpital Sacré-Cœur de Montréal). Juin 2011.
168