Courbes de survie cellulaire modèles mathématiques

Courbes de survie cellulaire
et
modèles mathématiques
Modèle balistique
“Modèle de la cible”
Modèle balistique
de la “cible”
1 composante
létale d’emblée
1 composante
accumulation de lésions
sublétales
2 composantes
létale d’emblée
accumulation de lésions
sublétales
1 composante
létale d’emblée
Modèle balistique de « 1 cibles à 1 coup »
La cellule possède 1 structure vitale radiosensible (cible)
La cible peut être inactivée par un seul “coup au but”
La cellule est le siège de lésions directement létales
La cible ne peut donc pas se réactiver
1 composante
létale d’emblée
D
S = e− D
o
Modèle “linéaire”
Do
Do : “dose létale moyenne”
Dose pour laquelle le nombre
moyen d’évènement létaux par
cellule est égal à 1.
Correspond à la dose pour laquelle
le taux de survie est égal à 1/e
(0.37).
37 %
1 composante
accumulation de lésions
sublétales
Modèle balistique de « n cibles à 1 coup »
La cellule possède n structures vitales radiosensibles (cibles)
Chaque cible peut être inactivée par un seul “coup au but”
La mort de la cellule survient lorsque les n cibles sont inactivées
La cellule est le siège de lésions sublétales dont l’accumulation
conduit à la mort cellulaire
Les cibles peuvent se réactiver tant que toutes ne sont pas atteintes
(réparation des lésions sublétales)
Accumulation de lésions sublétales
Mort
Modèle à 1 composante
Accumulation de
lésions sublétales
Do : “dose létale moyenne”
Tangente à l’origine horizontale
D n
S = 1 - (1 - e Do )
n
Dq
Exponentielle distale
Do correspond à la dose réduisant
le taux de survie à 37% dans la
partie exponentielle de la courbe
37 %
Do
Modèle à 1 cible
(1)
S=e
-D/D
°
pour D = D
°
, S = 1/e = 37 %
Exponentielle pure
D représente la dose létale moyenne. Elle est
°
égale à la dose correspondant au taux de survie
de 37 %.
Modèle à n cibles sublétales
p = 1 - e -D/D °
1
n
p = ( 1 - e -D/D° )
n
-D/D n
S = 1 - ( 1- e
°)
(2)
(3)
(4)
Probabilité d’inactiver 1 cible
Probabilité d’inactiver n cibles
Taux de survie cellulaire
Tangente à l’origine
horizontale et
exponentielle distale
Modèle à “2 composantes”
(à 1 cible et n cibles sublétales)
Combinaison des équations (1) et (4)
(5)
S =
e -D /1D
°
n
1 - ( 1- e -D / n D ° )
D
1 °
Dose létale moyenne pour la composante à 1
cible ( -1/ D = pente initiale)
1 °
n D°
Dose létale moyenne pour la composante à n
cibles sublétales
n
Nombre de cible (nombre d’ “extrapolation”)
Pente initiale négative et
exponentielle distale
2 composantes
létale d’emblée
Dq
1
D0
accumulation de lésions
sublétales
Pente initiale
négative
et exponentielle distale
37%
Modèle
“Linéaire - quadratique”
Modèle à 1 composante
létale d’emblée
S = e− α D
Modèle “linéaire”
1/α
1/α : “dose létale moyenne”
Dose pour laquelle le nombre
moyen d’évènement létaux par
cellule est égal à 1.
Correspond à la dose pour laquelle
le taux de survie est égal à 1/e
(0.37).
37 %
Modèle à 1 composante
d’accumulation de lésion sublétales
Modèle “quadratique”
β : probabilité d’un
évènement sublétal
Tangente à l’origine
horizontale
Incurvation continue
S = e− β D
2
Modèle linéaire-quadratique (LQ)
α
Probabilité d’un évènement
directement létal
Chaque particule traversant une
cellule est susceptible d’un
évènement directement létal
2
S = e -(αd + βd )
β
Probabilité d’un évènement
sublétal
Conjonction, au sein d’une même cible,
de 2 évènements sublétaux
provenant
de 2 particules distinctes
Modèle linéaire-quadratique (LQ)
2
S = e -(αd + βd )
2 paramètres : α et β
Tangente à l’origine avec pente négative
Epaulement
Incurvation continue
Rapport α/β : probabilité relative
d’induction de lésions directement
létale et subletales
La valeur du rapport α/β correspond à la
dose (en Gy) pour laquelle les mortalités
sont dues en parts égales à des
dommages directement létaux et à
l’accumulation de dommages
sublétaux
α/β
Comparaison des modèles
Modèles à 1 composante
Tangente initiale
horizontale
(1) Modèle à 1 cible à 1 coup
(1 paramètre : Do)
Exponentielles pures
(2) Modèle linéaire
(1 paramètre : α)
(3) Modèle à n cibles à 1 coup
(2 paramètres : Do et n)
Tangente à l’origine horizontale
Exponentielle distale
Courbes avec épaulement
(4) Modèle quadratique
(1 paramètre : β)
Tangente à l’origine horizontale
Incurvation continue
Dose / G y
0
5
10
15
20
25
30
1E+00
Pente initiale
négative
1E-01
Modèles à 2 composantes
Coubes avec épaulemen
et
pente initiale
t
Exponentielle distale
Modèle linéaire-quadratique
Combinaison des modèles (2) et (4)
(2 paramètres : α et β)
Fraction de cellules survivantes
Modèle balistique
Combinaison des modèle (1) et (3)
(3 paramètres : 1Do, nDo et n
1E-02
1E-03
1E-04
1E-05
1E-06
1E-07
Incurvation continue
1E-08
Domaine
utile
Courbe de survie des cellules souches de l’intestin
n = 20
Dose / Gy
0
5
10
15
20
25
1E+00
1E-01
Fraction de cellules survivantes
1E-02
1E-03
Limite des points expérimentaux
1E-04
1E-05
Do = 1,5 Gy
1
0,37
1E-06
Modèle linéaire-quadratique
1E-07
α = 0,1548 Gy-1
β = 0,0220 Gy-2
α / β = 7,04
1E-08
30
Dose / Gy
0
5
10
15
Fraction de cellules survivantes
1E+00
1E-01
1E-02
1E-03
La dose iso-effet augmente quand
on augmente le nombre de
fraction (ou que l’on diminue la
dose par fraction).
L’amplitude de ses variations
dépend de la valeur du rapport α/β
et est d’autant plus importante
que α/β est faible
α / β (en Gy)
Dose / Gy
0
5
10
15
1E+00
L etha
l dam
ages
Su
ble
tha
l
da
ma
ges
1E-01
La valeur du rapport α / β ne
renseigne en aucune manière
sur la radiosensibilité des
cellules concernées :
1E-02
1E-03
0
5
10
15
1E+00
1E-01
ges
ma
da
1E-03
l
tha
ble
Su
1E-02
L et
hal
dam
ages
deux lignées
de
radiosensibilités très
différentes peuvent
avoir un même rapport
α/β
Rapport α/β croissant : dégradation de l’épaulement
e.g. Radiosensibilité intrinsèque
e.g. Influence du TEL
Dose / Gy
Dose / Gy
0
5
10
0
15
1E+00
1E+00
1E-01
1E-01
1E-02
Diminution de la
radiosensibilité avec
α/β
10
15
1E-02
Augmentation
de l’efficacité
biologique avec
α/β
1E-03
1E-03
Famille de courbes ayant le même
(rapport a/b croissant)
5
α mais des β décroissants
Famille de courbes ayant le même
(rapport a/b croissant)
β mais des α croissants
Variation de la radiosensibilité “intrinsèque”
Dégradation progressive de l’épaulement (pouvoir de récupération)
Mesure de la radiosensibilité : SF2
SF2
Absorbed dose / Gy
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13
14
1
RBE = 2.6
RBE = 2.6
RBE = 2.6
0.5
0.4
Surviving fraction
0.3
0.2
RBE = 2.2
0.1
RBE = 2.0
0.05
0.04
0.03
Gamma
0.02
0.01
RBE = 1.8
d(50)+Be
neutrons
0.005
RBE = 1.8
Courbes discontinues
Les populations cellulaires asynchrones (et synchrones) sont
hétérogènes et présentent des différences de radiosensibilité
en fonction du caractère intrinsèque des cellules et/ou de
leur situation dans le cycle mitotique
Les groupes sont cependant trop nombreux et
présentent des différences de radiosensibilité trop faible
pour qu’une discontinuité marquée apparaisse dans la
partie “utile” des courbes.
Les effets biologiques tissulaires
précoces et tardifs (à l’exclusion du
cancer) dépendent de la létalité des
cellules et peuvent être interprétés
quantitativement par les courbes de
survie des cellules correspondantes.
0.2 - 0.5 Gy
1
3
2
Hypersensibilité aux faibles doses
Radiorésistance acquise
1 : Au début : pas de mécanisme de réparation
2 : Puis, mise en place progressive des mécanismes de
réparation : l’efficacité biologique (l’importance des
dommages par unité de dose) diminue et la courbe
tend à se relever
3 : Enfin, épuisement des mécanismes de réparation :
l’efficacité biologique augmente à nouveau et la pente
de la courbe tend à s’accentuer.
Phénomène mis en évidence récemment (~ 10 ans) et
parfaitement documenté.
Implications possibles dans le domaine des irradiations
continues à faible débit de dose et en radioprotection
(valeur de l’EBR aux très faibles doses)
En règle générale :
α/β est grand (7 - 15 Gy) pour les réactions précoces
des tissus normaux
α/β est petit (1 - 7 Gy) pour les réactions tardives
Les valeurs absolues de α pour les réactions précoces
et tardives sont du même ordre de grandeur
Mais les valeurs de β sont plus élevées pour les réactions
tardives
α
β
Early reactions
0,03 - 0,13
0,001 - 0,008
Late reactions
0,06 - 0,23
0,020 - 0,064
Grande valeur de α/β :
Faible capacité de réparation
Faible influence de la dose par fraction (ou du nombre de fraction) ou du débit
de dose
Caractéristique des cellules responsables des réactions précoces
Faible valeur de α/β :
Grande capacité de réparation
Grande influence de la dose par fraction (ou du nombre de fractions) ou du
débit de dose
Caractéristique des cellules responsables des réactions tardives
100
Irradiation en 1 fraction
0
10
20
30
40
10
20
10
α/β =7.3
2
S = e - N (αd + βd )
N (αd
1
3
1
1
- Lg S
= ( α + β d)
D
(α + β d)
=
- Lg S
3
10
10
0,1
0,1
0,13
0,12
1 / total dose (Gy )
- Lg S = αN d + βN d
α/β =8,1
1
+ βd 2 )
2
0,11
Protons
α / β = 7.3 Gy
0,10
0,09
0,08
Gamma
α / β = 8.7 Gy
0,07
0,06
0,05
0,04
0
L’expression de l’
inverse de la dose totale
en
fonction de la
dose par fraction
donne lieu à une
relation linéaire .
On obtient α/β en faisant le rapport entre l’inverse
de la dose totale à l’origine
( α) et le coefficient
angulaire de la droite ( β).
30
Gamma
10
Irradiation en N fractions
1
D
0
Protons
2
S = e - (αD + βD )
- Lg S =
100
2
4
6
8
10
12
Dose per fraction / Gy
Figure 2
Reciprocal of the dose corresponding to 20 regenerated crypts per
circumference as a function of the dose per fraction for protons or
cobalt-60 gamma rays (Fe-plot of the data presented in figure 1).
40
1,0
National Accelerator Centre (NAC)
Faure, South Africa (1996)
Survival at
210 days
0,9
0,8
0,7
a/b and RBE of protons for
mice survival after thoracic irradiation
0,6
0,5
α/β (Gy)
Endpoint
(days)
Gamma
0,4
RBE
1F
3F
0,3
Protons
10 F
0,2
180
2,4 (0,6 - 4,7)
2,4 (0,6 - 4,7)
0,1
0,98 (0,91 - 1,05)
0,0
0
210
2,4 (0,7 - 4,4)
2,3 (0,7 - 4,3)
10
20
30
40
1,03 (0,96 - 1,10)
0,09
240
270
2,5 (0,6 - 5,1 )
2,2 (0,3 - 4,8)
2,3 (0,6 - 4,8)
2,0 (0,3 - 4,4)
1,07 (0,99 - 1,20)
1,09 (1,01 - 1,18)
1/Dose totale
0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
α/β (gamma) = 2.4
0,01
Tolérance pulmonaire
0
0
2
4
6
8
10
Dose par fraction / Gy
12
14
Pouvoir de
récupération
Efficacité
biologique
Le modèle rend compte d’une augmentation
progressive de l’énergie “utile” au sein des
structures vitales radiosensibles (cibles)
“Taille” des
structures vitales
radiosensibles
Faisant varier la taille et/ou le nombre de
structures vitales radiosensibles (cibles), on
peut expliquer :
les différence de radiosensibilité intrinsèques
(pour un même TEL et un même nombre de
cibles : cibles plus ou moins grosses ou
radiosensibles)
Densité d’ionisation (LET)
la variation du pouvoir de récupération et la
dégradation corrélative de l’épaulement (pour
un même TEL et une même radiosensibilité :
cibles plus ou moins nombreuses)
la variation de l’EBR avec le TEL
5
Tolérance intestinale précoce
4
r(y)
3
5-10 x 101
keV/µm
2
1
0
0.0
0.1
1
Energie linéale
10
100
, y(keV/µm)
Figure 2 : Facteur de pondération biologique, r(y), en fonction de l’énergie linéale des dépôts
individuels d’énergie (“événements”) produits par des faisceaux de neutrons et/ou de protons.
Cette fonction résulte d’un calcul itératif d’optimisation sur base des valeurs d’EBR et des
spectres microdosimétriques de différents faisceaux de neutrons et de protons ; elle n’est
valable que pour l’effet biologique et les conditions d’irradiations (fractionnement) dans
lesquels les EBR ont été mesurées. Dans le cas présent il s’agit de la régénération des cryptes
intestinales chez la souris (irradiation en dose unique), modèle choisi pour évaluer la tolérance
précoce des tissus sains. Une telle fonction pour la tolérance tardive (évaluée par la
DL50/180, voir texte) est en cours de développement et sera disponible quand un nombre
suffisant de faisceaux différents aura été testé pour ce critère (from Pihet, 1989).
1000
8
7
redrawn from Barendsen
RBE
6
5
1
5-10 x 1080%
keV/µm
4
3
10%
2
1%
1
0 .1
1
10
LET (keV /
100
µm)
1000
0.4
y.d(y)
0.3
Detroit (d(50)+Be)
0.2
NAC (p(62)+Be)
0.1
0.0
y.d(y)
0.3
Seattle (p(45)+Be)
0.2
0.1
NAC (p(62)+Be)
0.0
0.3
y.d(y)
Houston (p(45)+Be)
0.2
NAC (p(62)+Be)
0.1
0.0
0.01
0.1
1
10
Lineal energy, y (keV/
100
1000
µm)
Redrawn from
J.H. Hough and PJ Binns
National Accelerator Centre, Annual Report, March 1993, p. 84
Published by the National Accelerator Centre PO Box 72 Faure
7131 South Africa
10000
5
Protons
RBE
4
3
Photons
Neutrons
2
Fonction de « poids biologique »
1
Spectre
microdosimétrique
0
0.01
0.1
1
10
100
1000
Lineal energy, y (keV / µ m)
RBE
Neutron RBE = 3 - 5
Proton RBE = 1.1 - 1.2
n
atio
i
d
Irra
10 - 17 Gy
n
atio
x
i
F
84 heures
Clonage in vivo des cellules
des cryptes intestinales
e
om
t
o
cr
Mi
ie
log
o
t
His
Number of regenerated crypts
per circumference
e
ific
r
c
Sa
100
Faure (South Africa)
RBE = 1.55
1.59-1.53
100
10
p(66)+Be
Cobalt-60
1
4
8
12
Dose / Gy
16
20
Dénombrement des cryptes
régénérées (microscope)
Number of regenerated crypts per circumference
Intercomparison of 7 neutron beams
Ghent (Belgium)
Riyadh (Saudi Arabia)
RBE = 2.24
2.35-2.13
100
Orléans (France)
RBE = 1.84
1.91-1.78
10
RBE = 1.79
1.89-1.71
Cobalt-60
Cobalt-60
Cobalt-60
d(14)+Be
p(26)+Be
p(34)+Be
1
Louvain-la-Neuve (Belgium)
Faure (South Africa)
RBE = 1.52
1.56-1.50
100
10
Detroit (USA)
RBE = 1.55
1.59-1.53
RBE = 1.50
(1.54-1.47)
Cobalt-60
Cobalt-60
p(65)+Be
p(66)+Be
d(50)+Be
Cobalt-60
1
4
8
12
16
Nice (France)
All cobalt-60
RBE = 1.49
1.55-1.45
100
γ-ray beams
100
Orléans
Nice
Faure
10
10
Ghent
Riyadh
Detroit
L-L-N
Cobalt-60
p(62)+Be
1
1
4
8
12
16
20
Absorbed dose / Gy
4
8
12
16
20
Neutron RBE
RBE relative
relative to
to the
the p(65)+Be
p(65)+Be
Neutron
neutron beam
beam of
of Louvain-la-Neuve
Louvain-la-Neuve
neutron
1.4
1.3
1.2
1.1
1.0
d(1
4.5
)+
Be
(G
p(2
he
nt)
6
)+
d(5
B
0)+
e(
Ri
Be
ya
p(3
dh
p(
)
34 4)+B
)+
Be e (O
d(4 p
rlé
an
8)+ (45)
s)
Be +B
e
(D
etr
o
p(6 it)
6
p(6 )+B
e
p(6 5)+B (Fa
e ( ure
5)+
Ni
)
Be
c
e
p(7
(L
)
LN
5)+
)(
Be
Re
f.
)
Early intestinal tolerance in mice
after a single dose
1.6
Neutron beams produced at the variable-energy
cyclotron CYCLONE of Louvain-la-Neuve
and visited facilities
1.5
0.9
5
10
15
20
25
Neutron effective energy (HVT 5/15 in cm)
1000
Number of regenerated crypts
per circumference
Carbon ions
HIMAC
Cobalt-60
gammarays
100
10
1
0,1
2
4
6
8
10
12
14
Absorbed dose / Gy
16
18
20
1000
Carbon ions
HIMAC
Ions lourds
(légers !)
Faisceau de carbone-12 (290
MeV /u), produit
au National Institute for Radiological Sciences
(NIRS), Chiba, Japon)
Cobalt-60
gammarays
100
10
7
1
4
6 5
1
0,1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Absorbed dose / Gy
Toujours application du
protocole standard
7 cm
2,2
70,7
keV
/ µ
m
2,0
Etude systématique de l ’EBR à
différentes profondeurs
49,4
keV
/ µ
m
1,8
40,9
keV
/ µ
m
Mid.
SOBP
1,6
13.7
keV
/
1,4
End
SOBP
Beg.
SOBP
µm
Plateau
1,2
1,0
0
50
100
Depth in water / mm
150
200
Intestinal crypt
regeneration
in mice (single dose)
γ-rays)
2,2
2,0
RBE (ref. cobalt-60
1,8
1,6
1,4
Protons
Neutrons
1,2
Carbon ions
1,0
Gamma
0,1
1
10
Best estimates of LET or y (keV/
100
µm)