Rétinoblastome Retinoblastoma

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EMC-Pédiatrie "" (2005) """-"""
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Rétinoblastome
Retinoblastoma
J.-M. Zucker a,*, L. Desjardins b, D. Stoppa-Lyonnet c, F. Doz a
a
Département d’oncologie pédiatrique, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris cedex 05, France
Service d’ophtalmologie, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris cedex 05, France
c
Unité de génétique oncologique, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris cedex 05, France
b
MOTS CLÉS
Cancer de l’enfant ;
Tumeur héréditaire ;
Rétinoblastome ;
Énucléation ;
Hyperthermie ;
Chimiothérapie
néoadjuvante
KEYWORDS
Childhood cancer;
Hereditary
malignancy;
Retinoblastoma;
Enucleation;
Hyperthermia;
Neoadjuvant
chemotherapy
Résumé Le rétinoblastome est une tumeur maligne embryonnaire rare du très jeune
enfant dont le diagnostic, s’il était fait dès l’apparition encore trop souvent négligée des
premiers symptômes, leucocorie et strabisme, permettrait aux équipes pluridisciplinaires
spécialisées de poser, pour une maladie limitée à la rétine, les indications des traitements
les plus conservateurs. Même si la guérison est, dans les pays économiquement développés, la règle, et si le pronostic des formes graves extraoculaires encore fréquentes dans
les pays pauvres a spectaculairement bénéficié de l’essor des combinaisons chimioradiothérapiques, la maladie expose encore souvent à des séquelles : énucléation de l’œil,
déformations faciales des irradiations, handicap visuel uni- ou bilatéral, seconde tumeur
dans les formes héréditaires. La plus grande fréquence du recours aux nouvelles approches conservatrices, évitant l’irradiation externe et combinant la chimiothérapie néoadjuvante et les traitements ophtalmologiques ciblés, laisse néanmoins espérer une amélioration substantielle de la qualité de vie des enfants guéris, même si les risques
thérapeutiques et la prédisposition constitutionnelle à la survenue de deuxième tumeur
ne sont pas complètement évitables dans les formes héréditaires de rétinoblastome. À
côté de l’indication maintenant bien établie du diagnostic prénatal dans les formes
familiales, et malgré les limites de l’analyse génétique, il devient possible dans un
nombre croissant de cas non familiaux de faire une détection directe ou indirecte des
pertes d’allèles et d’affiner ainsi l’information génétique.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract Retinoblastoma is a rare embryonic tumour in very early childhood. If diagnosed
as soon as leucocoria and strabismus (the too frequently neglected first symptoms) appear
in patients with a tumour limited to retina, the multidisciplinary team may successfully
initiate conservative treatment. In developed countries, retinoblastoma has become a
curable disease and in poorer regions, although severe extra-ocular cases remain very
frequent, the prognosis has been dramatically improved by combined radiochemotherapeutic strategies. Nevertheless, in these countries, sequelae of previous treatment
remain frequent: eye enucleation, radiation-induced facial deformities, uni or bilateral
impaired vision, second cancer in hereditary cases. Conversely, as a result of the trend to
apply new conservative approaches, the quality of life of cured children should be
radically improved, even if treatment complications can occur, as well as genetic
predisposition to second tumours in hereditary retinoblastomas. Owing to the currently
well established indication of prenatal diagnosis in familial cases, and despite the
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Zucker).
1762-6013/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi: 10.1016/j.emcped.2005.09.002
EMCPED-61
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2
J.-M. Zucker et al.
limitations of genetic analysis, direct or indirect detection of allelic losses can be
performed in an increasing number of familial cases, contributing to more suitable
genetic information.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
Le rétinoblastome est la tumeur maligne oculaire la
plus fréquente chez l’enfant. Son incidence est de
1/15 000 à 1/20 000 naissances, avec un sex-ratio
de 1,5/1. Dans environ 60 % des cas, la tumeur est
unilatérale avec un âge médian au diagnostic de
2 ans et la plupart de ces formes sont non héréditaires ; dans 40 % des cas, la tumeur est bilatérale
et toujours héréditaire, découverte à un âge médian de 1 an.1-3
Génétique
Le rétinoblastome est un modèle de développement
tumoral par défaut d’anti-oncogène. Premier gène
suppresseur de tumeur pressenti,4 puis identifié,5 le
gène RB1, qui joue un rôle majeur dans la régulation
du cycle cellulaire, se situe au niveau du bras long
du chromosome 1 (bande 13q1.4) et possède
27 exons. Le développement d’un rétinoblastome
est lié à l’inactivation nécessaire, mais probablement non suffisante, par mutation ou délétion, des
deux allèles du gène RB1 : chez les enfants prédisposés (porteurs de formes héréditaires, bilatérales
ou unilatérales multifocales), le premier événement
survient au niveau des cellules germinales, et toutes
les cellules de l’organisme portent l’allèle muté ; la
seconde altération est acquise et présente dans les
seules cellules tumorales ; chez les autres enfants
(formes non héréditaires unilatérales unifocales),
ces deux événements surviennent au niveau des
cellules somatiques ; ces données confirment l’hypothèse émise par Knudson en 1975. On remarque
que 90 % des rétinoblastomes sont des formes sporadiques alors que les formes familiales (au moins
deux cas dans la famille) ne comptent que pour
10 % : la transmission de ces dernières se faisant de
façon autosomique dominante, avec une pénétrance
élevée supérieure à 90 %, il est devenu clair que la
plupart des formes héréditaires sont dues à une
néomutation germinale : celle-ci est dans la grande
majorité des cas d’origine paternelle.6
L’analyse génétique s’appuie sur des tests moléculaires sophistiqués :
• recherche directe d’une mutation constitutionnelle du gène RB1, encore limitée actuellement
par la complexité de la structure du gène et la
diversité des mutations ;7,8 il s’agit le plus souvent de mutations ponctuelles, ou parfois de
délétions ou de réarrangements complexes du
gène dans le bras long du chromosome 13, associées à un retard psychomoteur et staturopondéral, voire à un syndrome malformatif ;9
• identification indirecte, dans les formes familiales, des marqueurs intragéniques ou flanquant
le gène RB1 communs chez les membres atteints
de la famille, habituellement un parent et un
enfant ;
• étude de perte d’allèle dans les cellules tumorales.10
Le gène RB1 possède une activité suppresseur de
tumeur qui se déploie de façon pléiotropique et son
altération prédispose également, d’une part, le
plus souvent dans les 5 premières années de la vie,
à une rare atteinte ectopique intracrânienne des
cellules photoréceptrices de la glande pinéale (rétinoblastome trilatéral)11 de pronostic très sombre,
d’autre part à d’autres cancers primitifs dont le
risque relatif d’apparition secondaire a été évalué
à 13 à l’âge de 35 ans12 et qui sont surtout des
sarcomes osseux et des tissus mous13 avec une
fréquence accrue atteignant 30 à 50 % à 20 ans dans
des séries historiques de patients irradiés.14
Diagnostic
Points forts
Circonstances de découverte (Fig. 1).
Deux signes révélateurs sont particulièrement fréquents. La leucocorie et le strabisme.
La leucocorie est le signe d’appel dans plus de
50 % des cas ; son aspect évolué est l’œil de
chat amaurotique ; repérée seulement au début sous certaines incidences et pour certaines
luminosités, elle est bien mise en évidence sur
les photos au flash : un reflet pupillaire anormal
signalé par les parents doit alerter, même s’il
n’a pas été retrouvé lors de l’examen clinique.
Le strabisme qui traduit une mauvaise vision
devient rapidement constant et ne doit pas être
confondu avec un strabisme d’accommodation
physiologique du nourrisson. Chacun de ces signes est encore trop souvent méconnu et de-
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Rétinoblastome
vrait imposer un examen du fond d’œil (FO) par
un ophtalmologiste entraîné.15 Le diagnostic de
rétinoblastome peut être porté également à
l’occasion d’un dépistage systématique familial
ou d’un FO orienté par un syndrome malformatif avec anomalie cytogénétique repérée intéressant la région 13q14. D’autres circonstances
sont plus rares et correspondent en général à
des formes évoluées pour lesquelles les symptômes initiaux ont été négligés : exophtalmie,
signes inflammatoires locaux, anisocorie, hétérochromie irienne.
3
nes formes d’uvéite que peuvent simuler les rares
formes infiltrantes diffuses de rétinoblastome.
Plusieurs examens radiologiques,3 l’échographie
(US) effectuée lors du FO sous AG, et la tomodensitométrie (TDM) ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent contribuer au diagnostic
(Fig. 2), montrant une masse endo-oculaire plus
échogène (US) et plus dense (TDM) que le vitré,
calcifiée dans 90 % des cas, et le décollement de
rétine éventuellement associé.
Le diagnostic est en règle posé dès l’examen du
FO et le meilleur critère diagnostique en imagerie
(TDM notamment) est l’existence de calcifications
intratumorales.
Bilan d’extension
Bilan d’extension intraoculaire
Figure 1 Leucocorie. Circonstance de découverte fréquente : la
tumeur apparaît visible sous forme d’un reflet blanc dans la
pupille.
Diagnostic positif et différentiel
Le diagnostic est le plus souvent effectué lors de
l’examen du FO sous anesthésie générale (AG) en
milieu spécialisé (Fig. 2), montrant un aspect caractéristique de tumeur blanchâtre, s’accompagnant d’une dilatation angiomateuse des vaisseaux
(forme endophytique), souvent implantée au pôle
postérieur de la rétine ; il peut parfois être difficile
de visualiser les tumeurs en cas de décollement
rétinien (forme exophytique) ou d’hémorragie vitréenne. C’est uniquement dans ces rares formes
atypiques au FO que le diagnostic peut être complexe : les principaux diagnostics différentiels sont
la maladie de Coats (atteinte rétinienne unilatérale, plus fréquente chez le garçon, avec télangiectasies et exsudats sous-rétiniens d’aspect jaunâtre), l’infestation oculaire à Toxocara canis (avec
un contexte épidémiologique, chez des enfants plus
grands), la persistance du vitré primitif, et certai-
Il est fait par le FO sous AG, réalisé au mieux par
l’ophtalmoscopie indirecte au casque de Schepens
et une loupe permettant de visualiser l’ensemble
de la rétine depuis le pôle postérieur jusqu’à la
zone la plus antérieure ou ora serrata.
Cet examen, aidé de l’échographie, précise
l’uni- ou la bilatéralité des lésions, le nombre des
tumeurs, leur situation dans la rétine, leur rapport
avec la papille du nerf optique et la macula, leurs
dimensions en diamètre et en épaisseur, ainsi que
l’existence d’un envahissement localisé ou diffus
du vitré. À l’heure actuelle, cette évaluation est
complétée en milieu spécialisé à l’aide d’une caméra digitalisée permettant l’enregistrement et le
suivi de ces données cliniques. Le nombre de tumeurs est parfois difficile à préciser dans les formes
intraoculaires étendues. Le degré d’envahissement
rétinien est précisé selon le groupage de Reese
(Tableau 1) qui reste la classification de référence.16 Elle n’est pourtant plus parfaitement
adaptée dans la mesure où elle a été créée pour
prévoir la probabilité de succès d’un traitement
conservateur par irradiation externe et à une époTableau 1 Classification de Reese-Ellsworth en cinq groupes
(dp : diamètre papillaire = 1,5 à 1,75 mm).
• Groupe I : tumeur unique ou multiple < 4 dp, en arrière
de l’équateur de l’œil
• Groupe II : tumeur unique ou multiple 4-10 dp, en arrière
de l’équateur de l’œil
• Groupe III : tumeur isolée > 10 dp, en arrière et/ou toute
tumeur en avant de l’équateur de l’œil
• Groupe IV : tumeurs multiples dont certaines > 10 dp et
tumeur allant jusqu’à l’ora serrata
• Groupe V : tumeurs envahissant > ½ rétine et/ou ensemencement du vitré
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Figure 2 Diagnostic : l’examen du fond d’œil montre la tumeur blanchâtre (A, B), retrouvée à l’échographie (C), avec de fréquentes
calcifications au scanner (D).
que où l’ophtalmoscopie indirecte n’existait pas,
ce qui rendait difficile l’examen de la périphérie
oculaire.
Bilan d’extension intraorbitaire
Il repose sur l’imagerie TDM ou IRM, presque toujours nécessaire, sauf en cas de petites tumeurs
uni- ou bilatérales à distance de la papille, souvent
diagnostiquées dans le cadre d’un dépistage. L’IRM
est la technique la plus sensible, mais elle nécessite
une AG pour assurer l’immobilité complète de l’enfant. Bien que devenue rare aujourd’hui, l’extension radiologique au nerf optique rétrolaminaire est
attentivement recherchée, notamment en cas de
tumeur touchant la papille, car elle indiquerait
pour l’énucléation une section préchiasmatique du
nerf par une voie d’abord neurochirurgicale sousfrontale. L’extension extrasclérale peut être individualisée, mais l’imagerie est en revanche insuffisante pour prédire l’envahissement choroïdien.17
Bilan d’extension à distance
Un bilan d’extension à la recherche de métastases
est inutile dans la plupart des cas de rétinoblastome
et ne doit être réservé qu’aux formes avec atteinte
extrarétinienne authentifiées par examen histologique de la pièce d’énucléation ou aux formes avec
atteinte orbitaire ou extraoculaire d’emblée, devenues exceptionnelles dans les pays économiquement
développés : en ce cas, une analyse cytologique du
liquide céphalorachidien et une étude cytologique
et histologique de la moelle osseuse seront effectuées. Enfin, une scintigraphie osseuse et une IRM ne
seront imposées qu’aux cas d’atteinte orbitaire
et/ou de métastases ganglionnaires (prétragiennes
ou cervicales) et/ou à distance.
Traitement
Principes généraux
Les indications des différents traitements (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) et de leurs
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combinaisons sont posées en fonction du bilan
d’extension initial. Elles sont fondées sur le triple
souci d’assurer le meilleur taux de guérison de ce
cancer, de minimiser les séquelles visuelles et esthétiques ultérieures, et de réduire le risque de
deuxième tumeur. Les indications, la réalisation,
l’évaluation et le suivi de ces traitements imposent
la prise en charge en milieu onco-ophtalmologique
pluridisciplinaire spécialisé.3,18
Rétinoblastome unilatéral (Fig. 3)
Énucléation
Dans la plupart des formes unilatérales, atteintes
intraoculaires étendues touchant une part importante de la rétine elle-même fréquemment totalement décollée, avec envahissement de la cavité
vitréenne, il n’y a pas de traitement conservateur
possible et l’indication de l’énucléation reste impérative.19 Dans quelques cas cependant, l’extension
locale de la tumeur (buphtalmie, atteinte du nerf
optique) rend dangereux l’acte opératoire qui peut
ne devenir réalisable qu’après une chimiothérapie
néoadjuvante de réduction.20 Les critères de qualité de l’énucléation sont les suivants : section du
nerf optique la plus postérieure possible dans la
cavité orbitaire, absence d’effraction du globe oculaire, mise en place d’un implant orbitaire, plus
volontiers en corail actuellement, ce qui en limite
le risque de rejet et permet une meilleure mobilité
ultérieure de la prothèse,21 enfin réalisation en lien
avec le pathologiste de prélèvements tumoraux
pour les études génétiques.
Critères de risque histologiques
Une étude anatomopathologique méthodique (examen du globe oculaire en entier et de toutes les
portions – pré- et rétrolaminaire, tranche de section – du nerf optique disponible, ainsi que de ses
gaines méningées ; recherche d’une atteinte choroïdienne, minime ou massive, sclérale, ou microscopique extrasclérale et d’un envahissement du
Figure 3 Arbre décisionnel. Rétinoblastome unilatéral.
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corps ciliaire et du segment antérieur de l’œil)
permet de définir des groupes de risque qui guident
les indications des traitements adjuvants :22
• risque élevé si l’exérèse est microscopiquement
incomplète : envahissement extrascléral ou de
la tranche de section du nerf optique ou de ses
gaines méningées ;
• risque faible si le nerf optique est indemne ou
seulement atteint dans sa portion prélaminaire
ou si l’envahissement choroïdien est absent ou
minime (localisé, superficiel) ;
• risque moyen s’il existe un envahissement rétrolaminaire du nerf optique, choroïdien massif ou
du segment antérieur de l’œil.
Indications et modalités des traitements
adjuvants
• Dans les situations extrêmes de risque, un
consensus thérapeutique existe : traitement adjuvant par irradiation de la cavité orbitaire et
chimiothérapie conventionnelle dans le groupe
de haut risque. Absence d’indication à un traitement adjuvant pour la plupart des auteurs
dans le groupe de risque faible. Néanmoins,
dans les formes de haut risque, la place de la
chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques n’est pas fermement définie23 et la difficulté de quantification
de l’atteinte choroïdienne fait préconiser par
certains une chimiothérapie quel que soit le
degré minime ou massif de cette atteinte.24 Les
indications, en dehors de toute étude randomisée, sont en revanche beaucoup plus controversées dans les groupes de risque moyen et le seul
travail prospectif unicentrique rapporté ne
conclut pas en faveur d’un traitement adjuvant.25
• Les chimiothérapies cytotoxiques actives sont
les mêmes que celles utilisées dans le traitement d’autres tumeurs neuroectodermiques primitives et dont l’efficacité a été démontrée
dans les formes extraoculaires de rétinoblastome :26 agents alkylants (cyclophosphamide),
vinca-alcaloïdes (vincristine), dérivés du platine
(carboplatine), épipodophyllotoxines (étoposide) et anthracyclines (adriamycine). Les irradiations orbitaires après énucléation, le plus
souvent effectuées par voie antérieure, sont
devenues rares. En cas d’envahissement de la
tranche de section, certains auteurs ont pu proposer une extension de l’irradiation aux voies
optiques, ou même à l’encéphale, mais leurs
séquelles neuroendocriniennes et neurocognitives chez de très jeunes enfants en réduisent
actuellement les indications. De même, les séquelles orbitopalpébrales de l’irradiation orbi-
J.-M. Zucker et al.
taire avec difficultés majeures d’appareillage
prothétique ont fait développer avec succès, en
Afrique du Sud, une curiethérapie orbitaire à
l’iode 125.
Indications des traitements conservateurs
Elles sont très rares et exigent une évaluation oncoophtalmologique spécialisée :
• tumeur peu volumineuse dépistée chez un sujet
à risque ou dans le très jeune âge, comportant
un risque élevé de bilatéralisation ultérieure ;27
• tumeur respectant la macula et la papille et
laissant espérer la conservation d’une vision
performante ;
• petite tumeur accessible à des traitements
conservateurs sans irradiation externe, et pouvant faire envisager une préservation oculaire,
même à vision réduite ou absente.
Rétinoblastome bilatéral (Fig. 4)
C’est dans ces formes que se discute systématiquement, au moins d’un côté, l’indication des traitements conservateurs. Ces indications dépendent du
nombre de tumeurs, de leur situation par rapport à
la macula et la papille, de l’existence d’un décollement de rétine total ou partiel, de l’existence
d’un envahissement vitréen et de l’espace prérétinien, de l’âge au diagnostic et de l’existence d’antécédents familiaux de rétinoblastome.
Modalités des traitements conservateurs (Fig. 5)
Jusqu’à ces dernières années, le traitement conservateur de référence était l’irradiation externe qui
garantissait un taux élevé de conservation oculaire28,29 au prix de nombreuses séquelles esthétiques (dépression temporale), ophtalmologiques
(rétinopathie, cataracte), endocriniennes (déficit
en hormone de croissance), et de la potentialisation du risque de sarcome secondaire dans le champ
d’irradiation. Ainsi, malgré les progrès des techniques,30 des solutions alternatives ont-elles été recherchées.
Les premières d’entre elles ont été développées
pour les tumeurs à distance de la macula et de la
papille, en avant de l’équateur de l’œil. La cryothérapie permet ainsi de traiter les tumeurs de 2 à
3 mm de diamètre et d’épaisseur, sans envahissement vitréen localisé. Les tumeurs plus volumineuses (jusqu’à 15 mm de diamètre) avec envahissement vitréen localisé, ou qui ont résisté à des
séances de cryothérapie, sont accessibles à la curiethérapie interstitielle31 par disque d’iode,
ruthénium ou radium, après abandon des premiers
disques de cobalt qui délivraient, comme l’irradiation externe, un excès de dose à la paroi musculaire
et osseuse de l’orbite.
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Rétinoblastome
7
Figure 4 Arbre décisionnel. Rétinoblastome bilatéral.
Pour les tumeurs situées en arrière de l’équateur
de l’œil, une technique plus récente, la thermochimiothérapie, basée sur des données expérimentales et introduite dans le traitement du rétinoblastome en 1994 par Murphree32, est devenue le
premier traitement des tumeurs du pôle postérieur
et permet de plus en plus souvent d’éviter l’irradiation externe.33-35 Elle combine les effets synergiques de l’hyperthermie tumorale et du carboplatine et peut contrôler des tumeurs allant jusqu’à un
diamètre de 10 mm sans envahissement du vitré. La
perfusion de carboplatine par voie veineuse est
réalisée 2 heures avant le traitement par laser
effectué sous AG. La taille du spot du laser, sa
puissance et la durée de l’exposition sont réglées
en fonction du diamètre tumoral et de l’évolution
locale sous traitement. En principe, sauf pour les
petites tumeurs, une deuxième séance de laser est
effectuée au 8e jour, sans chimiothérapie, et la
séquence suivante a lieu 3 semaines plus tard. La
photocoagulation par laser à l’argon, rarement utilisée, agit par dévascularisation tumorale et est
réservée à des tumeurs de moins de 2 mm, situées
dans le pôle postérieur et n’exposant pas à un
risque maculaire.
Ces divers traitements locaux deviennent parfois
plus efficaces après une phase de chimiothérapie
première, dite néoadjuvante,36,37 dont les buts
sont de rendre les tumeurs oculaires accessibles à
un traitement conservateur autre que l’irradiation
externe, et d’améliorer le pronostic visuel en favorisant la réapplication rétinienne et en permettant
le dégagement d’un espace de rétine sain entre la
tumeur et la papille et/ou la macula. Le système le
plus souvent utilisé ces dernières années est la
combinaison de l’étoposide et du carboplatine,33
basé sur la grande efficacité de cette association
dans les rétinoblastomes avec atteinte extraoculaire orbitaire ou métastatique.26 Néanmoins, en
l’absence de recul prolongé prouvant l’efficacité à
long terme du traitement par chimiothérapie seule,
la chimiothérapie néoadjuvante doit se concevoir en
combinaison avec des traitements locaux conservateurs. Son bénéfice est clair lorsqu’elle permet la
conservation oculaire en évitant l’irradiation externe. Si celle-ci devient inévitable, on peut craindre, en revanche, la potentialisation du risque de
tumeur secondaire dans le champ d’irradiation.
La stratégie thérapeutique dans le rétinoblastome bilatéral est résumée dans la figure 4.
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Figure 5 Arbre décisionnel. Traitement conservateur du rétinoblastome.
Suivi et résultats thérapeutiques
Formes localisées
Suivi ophtalmologique
Après énucléation, une récidive orbitaire se manifesterait très rapidement par l’expulsion de la prothèse. L’observation du FO sous AG jusque vers
4 ans (aspect des cicatrices rétiniennes, évolutivité
vitréenne, apparition de nouvelles tumeurs, souvent périphériques),38 résume, en coordination
avec les équipes prenant en charge le handicap
visuel, la surveillance des yeux conservés : d’abord
mensuel pendant les deux premières années, il
s’espace progressivement ensuite, en maintenant
longtemps un examen trimestriel ; même dans les
formes unilatérales en raison du risque rare, mais
non nul, de bilatéralisation tardive.27 En cas d’hémorragie du vitré, cependant, on doit s’assurer de
l’absence d’évolutivité tumorale par IRM, avant un
éventuel recours à une vitrectomie. De même, si
une cataracte postradique rend impossible l’examen du FO, la mise en place chirurgicale d’un
implant cristallinien est recommandée. Enfin, une
évolutivité secondaire et/ou des complications
oculaires sévères peuvent rendre nécessaire une
énucléation tardive.
Suivi pédiatrique
Dans les pays économiquement développés, le risque d’atteinte extraoculaire est devenu très faible
grâce à un diagnostic plus précoce et à la stratégie
des traitements adjuvants adaptés aux critères de
risque histologique, et le pronostic vital n’est plus
guère menacé que par la survenue, dans les formes
héréditaires, d’autres cancers de pronostic très
sombre39 dont l’incidence devrait diminuer avec la
réduction des indications d’irradiation. Le pronostic visuel dépend de la préservation oculaire, du
volume tumoral initial, du rapport des tumeurs
avec la macula et la papille et des effets secondaires des traitements. Il semble actuellement, chez
les patients traités par les nouvelles combinaisons
de traitements conservateurs, plus encourageant
qu’après irradiation externe.40
Formes avec atteinte extraoculaire
Ces formes, devenues exceptionnelles dans les pays
économiquement développés, restent les plus fréquentes au diagnostic dans les pays pauvres.41
Grâce à la chimiothérapie conventionnelle mieux
utilisée, ou à son intensification, des progrès thérapeutiques considérables ont été accomplis dans
les formes extraoculaires23,25,26,41,42 (orbite,
moelle osseuse et/ou tissu osseux) qui n’atteignent
pas le système nerveux central, dont l’atteinte
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Rétinoblastome
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surveillance dans trois cas sur quatre alors que
celle-ci n’est utile que dans moins de 10 % des
cas. En effet, dans les formes unilatérales isolées, la probabilité de mutation constitutionnelle du parent atteint est inférieure à 10 %.
reste de pronostic sombre malgré les différentes
tentatives d’escalade thérapeutique.
Information génétique aux familles
et aux patients
Consultation de génétique
Elle a pour objectif, en étroite collaboration avec
les équipes cliniques, de répondre aux questions
portant sur les divers risques – modalités de transmission d’une prédisposition, naissance d’un autre
enfant atteint, survenue d’un second cancer–, et de
guider le suivi des enfants à risque. Le généticien
s’appuie sur les tests moléculaires, orientés par
l’analyse de l’histoire personnelle et familiale de
l’enfant atteint, sans omettre l’examen du FO des
parents et de la fratrie à la recherche de rétinomes,
lésions tumorales ayant spontanément involué. Les
formes multifocales de rétinoblastome sans histoire
familiale sont liées, dans la majorité des cas, à une
néomutation apparue dans les gamètes de l’un des
deux parents.
Signification des tests
Elle peut être schématisée sans épuiser la diversité
des situations.
Risque pour l’enfant dont un parent a été atteint
de rétinoblastome
• Chez un futur parent, atteint de rétinoblastome
dans l’enfance et présentant une histoire familiale, l’allèle RB1 à risque peut être mis en
évidence de façon indirecte dans la majorité des
cas et on peut proposer (sous réserve de l’accessibilité des prélèvements d’au moins deux membres atteints de la famille) un dépistage prénatal ou postnatal qui se révélera positif dans 50 %
des cas.
• Devant une atteinte bilatérale sans histoire familiale, l’approche indirecte au niveau tumoral,
si elle est possible, permet en moyenne dans un
cas sur quatre de repérer l’allèle à risque. Si le
diagnostic de prédisposition est retenu, ou si
l’analyse génétique est non informative, la surveillance ophtalmologique du nouveau-né est
indispensable dès la période néonatale, et à
poursuivre chaque mois jusqu’à 18 mois et tous
les 3 mois jusqu’à 4 ans.
• Devant une atteinte unilatérale sans histoire
familiale, l’approche indirecte réalisée au niveau tumoral permet d’éviter la surveillance
dans environ un cas sur quatre ; on ne lève pas la
Dans la fratrie d’un enfant atteint
de rétinoblastome
• Avec au moins deux cas dans la famille, le risque
de prédisposition dans la fratrie est de 50 %.
• Devant un cas bilatéral ou multifocal, sans histoire familiale, le risque est faible (inférieur à
5 %) et la surveillance, mensuelle jusqu’à 2 ans
puis semestrielle jusqu’à 4 ans, ne peut être
levée que si l’enfant n’a pas d’allèle en commun
avec la sœur ou le frère atteint ou s’il n’est pas
porteur de l’allèle non perdu au niveau tumoral.
• Devant une atteinte unilatérale unifocale, sans
histoire familiale, le risque est très faible (inférieur à 1 %), mais là encore, dans la majorité des
cas, la surveillance ne pourra être évitée.
Références
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