Rein et Maladie Génétique

13/12/2012
Rein et Maladie
Génétique
A propos d’un cas,
du diagnostic au traitement
DEKEYSER Manon
Interne en Néphrologie, CHU de Nancy
Mr P, né le 06/12/70
ATCD :
HTA
2008 : AVC profond gauche ischémique
secondairement hémorragique sur poussée
hypertensive
Insuffisance rénale chronique stade III attribué à une
néphroangiosclérose (Cl.MDRD : 48ml/min/1,73m2)
Traitement : Temerit, Amlor, Dépakine, Arixtra
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Histoire de la maladie
Hospitalisation le 30/06/10 pour insuffisance rénale aiguë
avec pics hypertensifs
Mars 2010 : Créat = 150 µmol/l ; Juin 2010 : Créat = 301 µmol/l
Examen clinique :
TA = 134/87 ; T°=37°; Poids = 70kg ; Diurèse = 2L/24h
BU : Protéine>3gr, Hématurie micro et leucocyturie
Examen neurologique : hémiplégie droite spastique,
aphasie, état grabataire et syndrome frontal séquellaire
RAS par ailleurs
Examens complémentaires
Biologie :
NFS-Crase, Ionogramme sanguin normaux
Créat : 317 µmol/l ; Urée : 1,67 g/l
Protides : 67 g/l ; Albuminémie : 31 g/l ; Électrophorèse des
protéines sanguines et urinaires normales
Ionogramme urinaire : Na+ : 125 mmol/24H ; K+ : 40 mmol/24H;
Cl- : 58 mmol/24H . Urée : 12,5 gr/24H
Protéinurie : 5,13 gr/24h de nature glomérulaire
ECBU stérile
ECG : HVG avec trouble de repolarisation
Echodoppler réno-vésical : pas de dilatation pyélocalicielles, reins de
taille normales, dédifférenciation corticomédullaire. Pas de sténoses
des artères rénales
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Bilan complémentaire
Bilan de l’HTA :
Dosages Cortisolémie, Rénine/Aldostérone normaux
Holter tensionnel : TA moyenne à 140/90
ETT : HVG sévère, FEVG à 70%
Examen ophtalmologique normal (examen difficile)
Bilan de néphropathie glomérulaire :
Bilan auto-immun, Cryoglobulinémie négatifs
Sérologies VHB,VHC,VIH négatifs
Pas de PBR car impossibilité de réalisation technique
Suspicion de maladie de Fabry
Confirmation du diagnostic de maladie de Fabry
Dosage de l’αGalactosidase A effondré (3 nmol/h/mg
de protides pour témoin à 43)
Analyse du gène GLA codant pour α-Galactosidase A
→ Mise en évidence de la mutation g.8386 C>T
(p.Pro205 Ser)
→ Mutation non décrite dans la littérature actuellement,
Effet sur fonction du gène GLA à déterminer
Mais mutations déjà décrites sur même acide aminé
d’où un rôle délétère probable
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Étape 2
Le dépistage familiale
?
Grand-père
Frère
Né en 1972
Soeur
Née en 1969
Frère
Né en 1966
Sœur
Née en 1963
Grand-mère
Frère
Né en 1955
Frère
Né en 1957
Mme P.
Née en 1949
(mère du cas index)
Mari de Mme P.
Frère
Né en 1773
Frère né en 1975
Sœur
Née en 1974
Sœur
Née en 1972
Mr P
Cas index
fils
fils
fils
Fils
fille
fille
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Dépistage de Mme P.
ATCD : Diabète de type 2 multicompliqué ; HTA
Patiente asymptomatique (pas d’acroparesthésies dans
l’enfance)
Dosage de l’activité enzymatique de α-Galactosidase A
diminué (11,4 nmol/h/mg protides pour témoin à 36)
→ Confirmation du diagnostic de maladie de Fabry avec
activité résiduelle à 30% en faveur d’un portage
hétérozygote
Analyse du gène GLA codant pour α-Galactosidase A
→ Mutation g.8386 C>T (p.Pro205 Ser)
Bilan de la maladie
Atteinte cardiaque :
ETT et IRM cardiaque : Cardiopathie hypertrophique
BAV complet syncopal à QRS larges
Atteinte neurologique :
IRM cérébrale, Echo-Doppler des vaisseaux du coup normaux
Insuffisance rénale chronique stade 3
(Créat = 12,7 mg/l ; Cl.MDRD = 50ml/min/1,73m2; Protéinurie :
0,91 gr/24h)
Atteinte rénale :
Ponction-Biopsie Rénale faite le 09/03/11
Pas d’atteinte dermatologique, ORL ou ophtalmologique
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Ponction-Biopsie Rénale du 09/03/11
17 glomérules analysables dont 6 en « pain à cacheter »
Présence de vacuoles intracytoplasmiques,
principalement au niveau des podocytes et des tubes
distaux, plus rarement au niveau des tubes proximaux
évoquant une maladie de surcharge, en particulier une
maladie de Fabry
Atrophie néphronique modérée (6 glomérules fibreux,
atrophie tubulaire et fibrose interstitielle de 20%)
Artério/artériolosclérose modérées
Pas de dépôts significatifs d’Ig/complément
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Prise en charge thérapeutique
Initiation d’un traitement étiologique par enzymothérapie
substitutive : Agalsidase α (Replagal®)
Traitement symptomatique néphroprotecteur
(Altéisduo®), équilibre tensionnel et glycémique
Évolution actuellement stable
Dépistage des apparentés
1er Frère né en 1975 :
α-galactosidase A effondré et Gb3 urinaire élevé → Patient malade
Étude génétique : mise en évidence de la mutation familiale
Bilan de la maladie : patient asymptomatique
Prise en charge : Indication à une enzymothérapie substitutive
2ème Frère né en 1973 :
Dosage de l’α-galactosidase A normal → patient non atteint
2 Sœurs nées en 1972 et 1974 :
Analyse du gène GLA retrouvant la mutation familiale
Dosage de α-galactosidase A normal (55% par rapport au témoin)
dosage de Gb3 modérément élevé → portage hétérozygote de la
maladie de Fabry
Bilan systémique en cours ± enzymothérapie
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LA MALADIE DE
FABRY
Mais qu’est-ce donc ?
Définition
Maladie lysosomale de surcharge
α-Galactosidase A : enzyme du
catabolisme des glycosphingolipides localisé dans les lysosomes
Transmission héréditaire liée à l’X :
Atteint les hommes hémizygotes
Atteint également les femmes hétérozygotes
Incidence mal connue : classiquement 1/80.000
naissances/an mais probablement sous-estimé
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Physiopathogénie
Mutation du gène GLA codant l’α-galactosidase A
Absence de dégradation de son substrat, le
globotriaosylceramide ( Gb-3 )
Accumulation systémique du Gb-3
dans les lysosomes de nombreuses cellules
Transmission récessive liée à l’X
Un père affecté transmet la
mutation à toutes ses filles
mais à aucun de ses garçons
Une mère affectée a un risque
de transmettre sa mutation de
50% à sa descendance (fille ou
garçon)
Femmes hétérozygotes :
inactivation aléatoire du
chromosome X expliquant la
variation de l’activité
enzymatique avec phénotype
variable
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Progression de la maladie de Fabry
Système nerveux central
Cardiopathie
Maladie rénale
Acroparesthesies
0
[Age]
15
Premiers signes
cliniques
30
Diagnostic
(en moyenne)
45
60+
Age du décès
(homme)
Manifestations
précoces
Souvent aspécifiques mais évocatrices !!!
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Manifestations algiques (acroparesthésies chroniques
des extrémités, crises douloureuses aigues)
Hypohydrose, intolérance à l’exercice ou la chaleur
Atteintes dermatologiques (angiokératomes)
Atteinte digestive (douleurs, nausées, diarrhées,…)
Atteinte ORL (surdité, vertiges, acouphènes)
Atteinte ophtalmologique (cornée verticillée/dépôts
cornéens, cataracte,…)
Manifestations
plus tardives
Mise en jeu des organes vitaux
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Atteinte rénale
Protéinurie importante avec évolution vers l’IRCT
Accumulation de Gb3 dans les glomérules, les vaisseaux et les
tubes distaux
Excrétion du Gb3 urinaire par nécrose des tubes
A terme, formation de lésions cicatricielles (fibrose,sclérose,
atrophie tubulaire) avec inefficacité du traitement enzymatique
Atteintes associées
Atteinte cardiaque
Cardiomyopathie
hypertrophique, insuffisance
cardiaque diastolique
Trouble de conduction et/ou
du rythme ventriculaire avec
espace PR court
A terme, formation de
lésions cicatricielles (fibrose
myocardique) avec
inefficacité du traitement
enzymatique
Atteinte neurologique
AVC survenant chez un sujet
jeune (localisation vertébrobasilaire évocatrice, AVC à
répétitions fréquents)
Évolution vers une démence
possible
IRM cérébrale très
précocement pathologique
(lacunes, leuco
encéphalopathie
diffuse,séquelles d’AVC,…)
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Particularités cliniques
Existence de forme « monosymptomatiques » par
mutations du gène GLA laissant une activité
enzymatique résiduelle
« Variant cardiaque » : 5% des cardiopathies
hypertrophiques idiopathiques? Mutation p.N215S
« Variant rénal » : < 1% des dialysés
Autres point d’appel cliniques, essentiellement de
formes pédiatriques
Azoospermie, Priapisme
Diagnostic
Dosage leucocytaire de l’α-Galactosidase A (risque de faux positifs
dans les dosages sériques)
Effondré chez les hommes
Diminué par rapport au témoin pour les femmes
hétérozygotes
Dosage du Gb3 urinaire élevé, confirmant l’accumulation du
substrat. Peut être normal chez les hétérozygotes
Recherche de mutation du gène GLA
Si dosages anormaux pour les hommes
A faire en première intention chez les femmes
Plus de 500 mutations rapportées
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Bilan initial de la maladie
Enzymothérapie substitutive
Deux molécules disponibles depuis 2001
Agalsidase alpha (Replagal®) : 0,2 mg/kg/15 jours en IV
Agalsidase béta (Fabrazyme®) : 1 mg/kg/15 jours en IV
Indications :
Patient symptomatique ou dès 18 ans chez l’homme
asymptomatique
Non systématique chez l’enfant et la femme asymptomatique
Résultats :
A condition d’une administration précoce
Diminution du Gb3 (sang, urine, dépôts tissulaires)
Rein : Préservation de la fonction rénale voire amélioration
Amélioration de la conduction cardiaque, diminution de la masse
myocardique.
Diminution des douleurs
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Progression de la maladie de Fabry
Intêret du traitement
Système nerveux central
Cardiopathie
Maladie rénale
Acroparesthesies
0
[Age]
15
30
45
Efficacité du traitement
certaine
Premiers signes
cliniques
60+
partielle
Age du décès
(homme)
Traitement non spécifique
Néphroprotection et cardioprotection
HD ou transplantation si besoin (pas de
récidive sur le greffon)
Prévention primaire ou secondaire des AVC
Lutte contre les facteurs de risques cardiovasculaires
Traitement antalgique des neuropathies
périphériques
Éducation diététique si troubles digestifs, …
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Bibliographie
Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS). Haute Autorité de Santé. Nov
2010
Fabry disease. Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30.
X-linked inheritance and its implication in the diagnosis and management of female
patients in Fabry disease. Germain DP, Benistan K, Angelova L. Rev Med Interne.
2010 Dec
[Azoospermia as a new feature of Fabry disease]. Lacombe D, Germain DP,
Papaxanthos-Roche A. Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2:S214-6.
[Renal lesions in patients with Fabry's disease]. Gubler MC. Rev Med Interne. 2010
Intérêt du dosage du globotriaosylcéramide urinaire pour le diagnostic et le suivi du traitement de
la maladie de Fabry. M. Piraud, I. Maire, R. Froissart. Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl
2:S270-S274
Apports du génotypage dans la maladie de Fabry R. Froissart, M. Piraud, I. Maire. Rev Med
Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2: S275-S278
Thérapies enzymatiques substitutives des maladies lysosomales
D.P. Germain, C. Boucly, R.Y. Carlier, Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2: S279-S288
Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: role of proteinuria
and timing of treatment initiation. Warnock DG, Ortiz A, Mauer M, Linthorst GE,
Oliveira JP, Serra AL, Maródi L, Mignani R, Vujkovac B, Beitner-Johnson D, Lemay R,
Cole JA, Svarstad E, Waldek S, Germain DP, Wanner C; on behalf of the Fabry
Registry. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jul 29.
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