Vieillissement cérébral

Vieillissement cérébral :
aspects anatomiques, cellulaires
ett moléculaires
lé l i
Gina Devau
U1198
Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
Sommaire
Introduction
I. Vieillissement cérébral
II Vieillissement
II.
Vi illi
cellulaire
ll l i
III. Contrôle de la survie cellulaire
IV Longévité et axe somatotrope
IV.
V. Longévité et facteurs génétiques
VI. Facteurs protecteurs
p
VII. Vulnérabilité et neurodégénérescences
C
Conclusion
l i
Longévité et Vieillissement
La longévité d
d'un
un être vivant est la durée de vie pour
laquelle il est biologiquement programmé, dans des
conditions idéales et en l'absence de maladie ou
d'accident. Elle correspond à la durée de vie maximale
d'une espèce.
Le vieillissement est un processus lent et progressif qui
modifie les fonctions et les capacités d’un organisme.
Espérance de vie
L’espérance de vie d'une personne représente la durée de
vie
i moyenne des
d individus
i di id dans
d
une population
l i donnée.
d
é
En France: 81,5 ans
Espérance de vie à la
Taux de
naissance
mortalité
Pour les femmes : 84
84,5
5 ans
infantile (en
Pour les hommes : 78 ans
‰)
La durée de vie dépend de l’espèce.
Homme Femmes (en
s (en
années)
années)
2002
75,8
83,1
2003
75,9
83,0
2004
76,7
83,9
2005
76,8
83,9
2006
77,2
84,2
2007
77,4
84,4
77,6
84,4
2008 (p)
2009 (p)
77,8
84,5
2010 (p)
78,1
84,8
4,1
4,0
3,9
3,6
3,6
3,6
3,6
(r) 3,7
3,4
Longévité des espèces
La longévité représente la durée de vie d’une espèce.
L’augmentation de la longévité dépend des conditions environnementales.
Durée maximale de vie humaine ?
Durée de vie humaine maximale ?
Jeanne Calment 122 ans.
Doyen actuel de l’humanité :
Misao Okawa 5 mars 1898
Jiroemon Kimura, 19 -4-1897/17-12-2012
Ex-doyenne était Dina Manfredini:
1897-2012
L’île
L
île japonaise d’Okinawa
d Okinawa :
Île des centenaires
Les théories du vieillissement
Le vieillissement est un processus lent et progressif qui
modifie les fonctions et les capacités d
d’un
un organisme.
organisme
• Théories évolutionnistes:
- Théorie accumulation des erreurs de Peter Medawar
Medawar,
- Théorie du soma jetable de T Kirkwood,
- Théorie "Pléiotropie
p antagoniste
g
" de George
g Williams
• Théorie radicalaire du stress oxydant
-Théorie
Théorie de D Harman
• Théorie hypocalorique
• Théorie des gérontogènes
- Théorie de processus actif
Plus de 300 théories du vieillissement….
Introduction
Comment définir le vieillissement ?
Évolution inéluctable qui définit différente période dans la vie.
Processus complexe lié
é au passage du temps.
Le vieillissement : un processus complexe
Différents niveaux :
• Social
• Psychologique
• Biologique
Photos Jaume Riba
Plenitude
+ Une richesse : les expériences vécues, un savoir-faire.
-
U ralentissement
Un
l ti
td
des activités
ti ité motrices
ti
ett mentales.
t l
Les plaintes sur les troubles mnésiques, les insomnies,
la fatigue
f
et les douleurs chroniques deviennent
fréquentes après 50 ans.
Le vieillissement est-il un déclin inexorable ?
A quel âge est-on vieux ?
Quels sont les processus
biologiques liés au
vieillissement ?
Quels
Q
l sontt lles ffacteurs
t
qui accélèrent ou qui
ralentissent le
vieillissement ?
12 millions de personnes âgées
Le vieillissement est-il un déclin inexorable ?
Oscar Niemeyer (1907-2012)
Vieillesse et créativité ?
Avec l’âge: altération des perceptions sensorielles
Le pont aux nymphéas
Claude Monet (1840-1926)
Le vieillissement intellectuel ?
M G Gandhi
N Mandela 94 ans
S Hessel 95 ans
E Morin 91 ans
A Resnais 90ans
M de Oliveira 104 ans
I. Le vieillissement cérébral
Neuro-anatomie
Le poids du cerveau diminue.
Peu de perte de neurones durant le vieillissement normal
normal.
Vieillissement
Système Nerveux Central
90 ans, 10% de
d perte
t des
d
20
milliards de neurones corticaux
Cortex frontal : région la plus
atteinte
au
cours
du
vieillissement normal (atrophie
des lobes frontaux).
Le poids du cerveau diminue.
diminue
Peu de perte de neurones durant le vieillissement normal
diminution en qualité et quantité des connexions neuronales
I.1.a L’imagerie cérébrale : structurale
I.1.b L’imagerie cérébrale fonctionnelle
Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)
Tomographie par émission de positons (PET)
Bernard et al., Neurobiol. Aging, 2007
Résolution
Ré
l i spatio-temporelle
i
ll
Morphologie : structure en 3D
Métabolisme
Cerveau & Psycho,23, 2007
Liens entre déclin de la mémoire épisodique
verbale et activité cérébrale
I.2. Vulnérabilité de l’hippocampe
Cortex cérébral
Hippocampe
Fragilité des processus de mémoire explicite et spatiale
Modification des réseaux neuronaux
L’activité cérébrale dépend de l’activation de réseaux de neurones
1011 neurones
1015 synapses
2
1
Modification histologique
Présence et implication des cellules gliales
I.3.Altération de la plasticité synaptique
Tout au long de la vie des contacts synaptiques
• se stabilisent,
• se créent
• disparaissent
Ils sous-tendent les processus de mémoire et d’apprentissage.
Au cours du vieillissement :
Modification dans la dynamique des contacts
synaptiques entre neurones
L’efficacité synaptique
y p q
Dendrites
S
Soma
Axone
1- Activité
9 fréquence des potentiels d’action
2- Transmission synaptique
9 Transmission excitatrice (glutamate)
(g
)
9Transmission inhibitrice (GABA)
3- Facteurs trophiques
9NGF
NGF
9BDNF…
4- Protéines d’adhésion cellulaires
9Cadhérines (N
(N-CAM)
CAM)
9 Intégrines
5- cytosqueltte
9 Actine
A ti
9 Myosine
9 MAP, Protéine Tau (MAPT)
Modification des synapses
Neocortex - Macaque
24 ans
9 ans
Hof & Morrison, TiNS, 2004
Perte d’épines dendritiques
Disparition de synapses
Le vieillissement hormonal
Les horloges biologiques:
La mélatonine
La DHEA
Le métabolisme
L’hormone de croissance
L’insuline
L
insuline, IGF1
L’hormone thyroïdienne
La reproduction
Les hormones sexuelles
L’adaptation à l’environnement
L h
Les
hormones d
du stress :
La corticotrophine (ACTH)
Le cortisol
Adrénaline et Noradrénaline
Vieillissement et Hormones stéroïdiennes
La ménopause
L
é
se produit
d it chez
h lla ffemme vers 50 ans.
Les cellules folliculaires dégénérèrent ne produisant plus les
œstrogènes et la progestérone. Perte de la fertilité.
Ces modifications hormonales féminines induisent des risques:
Troubles de la ménopause
Ostéoporose
Cancer du sein
Traitement
T
it
t substitutif
b tit tif h
hormonall : œstrogènes
t è
+ progestérone
té
Risques controversés sur les cancers du seins, risques cardiovasculaires, risques d’embolie…
Les hormones et vieillissement
La DHEA (déhydroépiandrostérone) est un
androgène sécrété par le cortex des glandes
surrénales et les testicules.
Son taux décroit avec l’âge.
Elle est connue pour ses effets antivieillissement
décrits par Etienne-Emile Baulieu
Diminution du taux des hormones anabolisantes avec l’âge :
axe GH-IGF1,
testostérone,,
DHEA
Les modifications thyroïdiennes avec l’âge
Avec l’âge, la fréquence des troubles thyroïdiens augmente,
dérégulation de la synthèse de thyroxine:
Hyperthyroïdie risque de troubles de
l’humeur, hyperactivité;
- Hypothyroïdie risque de dépression.
L’hypothyroïdie est marquée par un
sensation de fatigue, de difficulté de
concentration, troubles de la mémoire,
insomnies,, frilosité,, œdèmes,,
crampes musculaires, bradycardie…..
Vincent Van Gogh 1890
Si modifications importantes de la thyroïde -> formation d’un
d un goitre.
L’hyperthyroïdie est marquée par une sudation, hyperthermie, ne
supportant pas les températures élevées, tachycardie, agitation,
irritabilité, perte de poids malgré une prise alimentaire importante...
La maladie de Basedow est al plus fréquente de hyperthyroïdie.
II. Le vieillissement cellulaire
II.1. Mitoses
9 Cycles cellulaires
9 Télomères
Tél è
II.2. Réparation de l’ADN
II.3. Mitochondries
9Métabolisme énergétique
9 Métabolisme oxydatif
II.4. Repliement
p
des p
protéines
II. Sénescence des cellules
Cervelet
Tronc cérébral
Arrêt irréversible du cycle cellulaire.
Modifications morphologiques et fonctionnelles
fonctionnelles.
Neurones : absence de mitoses après la
naissance,
i
cellules
ll l ttrès
è diffé
différenciées.
ié
La limite Hayflick (1968)
Toutes les cellules ont une capacité limitée à se diviser. Le
nombre de divisions diffère selon le type de cellule.
La limite Hayflick détermine la durée de la vie au niveau
cellulaire.
cellulaire
À chaque division, une cellule devient de moins en moins
capable de se diviser jusqu'à qu’elle devienne sénescente
(plus capable de se diviser).
II.1. Les mitoses : marqueurs de temps
Les mitoses sont contrôlées par les cyclines (cdc2) et
cyclines kinases (cdk)
(cdk).
A chaque mitose, l’extrémité des chromosomes est érodée.
II.1. Les télomères
C. jeune
C. âgée
B
A
Les télomèrases réparent les extrémités des chromosomes.
Cellules
Germinales
Sénéscentes
Cancéreuses
Activité des télomérases
+
-
+
Vieillir ou devenir immortelle?
Elisabeth Blackburn,Carol Greider, Jack Szostak, Prix Nobel de médecine et physiologie 2009
II.2. Les réparations de l’ADN
A chaque mitose, des erreurs de réplication l’ADN se produisent.
Enzymes de réparations
Topo-isomérases,
Exonucléases,
ADN-polymérases
é
III,
Ligases…
Activités
ADN
Al é i d
Altération
des protéines.
éi
II.3. Mitochondries
Organites cibles dans le
vieillissement accéléré
Mét b li
Métabolisme
é
énergétique
éti
:
• Production ATP
• Libération CO2
• Consommation O2
II.3. Métabolisme oxydatif
Métabolisme mitochondrial : cycle citrique et synthèse d’ATP
Production d’ions superoxydes, de radicaux libres
La superoxyde dismutase (SOD)
Cibles des radicaux libres :
• Les membranes
• ADN génomique
• ADN mitochondrial
Respiration cellulaire
Inflammation
Stress cellulaire
Rayonnement UV
Formation d’espèces
réactives de l’oxygène
Faible [C]
- Régulation de phénomènes apoptotiques
- Activation de facteurs de transcription
- Modulation de l’expression
l expression de gènes
Développement
Adaptation
Forte [C]
- Apoptose de cellules saines
- Activation de cytokines pro-inflammatoires
- Cassures ou mutations d’ADN ou d’ARN
- Inactivation de Protéines
- Oxydation de sucres
- Peroxydation de lipides des lipoprotéines
ou
Des phospholipides membranaires
Vieillissement
Pathologies
II.4. Structure des protéines
Une protéine est définie par sa séquence d’acides aminés. Celle-ci induit
son repliement dans l’espace.
1- Structure Iaire d’une protéine
2- St
Structure
uctu e secondaire
seco da e st
structurée
uctu ée
Domaine en hélice α
Domaine en feuillet β
3- Structure tertiaire non structurée
4- Structure quaternaire
Association de plusieurs sous-unités
II.4. Repliement des protéines
Modification post-traductionnelle : agrégation des protéines.
L’agrégation de la β-amyloïde, de la protéine Tau
PC
Structure native
Structure partiellement
dépliée
PC
Structure agrégée
amyloïde
Structure
St
t
agrégée
é é
pré-amyloïde
Structure oligomérique
métastable
Réactions de phosphorylation – déphosphorylation,
Environnement physico-chimique (PC)
III.2. BDNF : survie et consolidation synaptique
BDNF
Récepteurs
(TrKB ; NTRK2)
Consolidation d’épines dendritiques.
Hippocampe
Mémoire
IV. Longévité et axe somatotrope
Métabolisme
• Régime hypocalorique
Fertilité
• Insuline
I li
IGF-1 (insuline growth factor)
Récepteurs insuliniques
Croissance et anabolisme
Hormone de croissance (GH)
Gènes de la longévité ?
Déclin somatique
Le gène Klotho
Facteur de transcription FOXO
Sir2
IV.1. Interactions métaboliques complexes
Croissance
Métabolisme
Reproduction
Longévité
V. Longévité et facteurs génétiques
Recherche d’un profil d’expression de gènes et longévité.
Etude sur les jumeaux de + 90 ans
Kim Narita & Gin Kanie, 106 ans en 1998
Dé édé en 2000 ett 2001
Décédées
La Recherche, 385, 2005 & 406, 2007)
IX. Vulnérabilité et Neurodégénérescences
Différencier les mécanismes spécifiques du vieillissement
cérébral de ceux des dégénérescences associées à l’âge.
Conclusion
Photos Jaume Riba
Un vieillissement harmonieux :
Réorganisation optimale des ressources cérébrales
dans un environnement dynamique.