CMV : Quand et Comment traiter ? Quand faut

DrH.Melliez
DUACAI
TRAITEMENT DES HERPESVIRUS
PLAN
 Antiherpétiques
 Activité antivirale in vitro
 Mécanisme d’action
 Pharmacocinétique
 Tolérance
 2 situations différentes :
 Population immunocompétente
 Quand traiter un zona ?
 Population immunodéprimée (hors VIH):
 CMV : comment et quand traiter ?
Antiherpétiques
 Actifs uniquement sur les virus en phase de
réplication
 Pas sur les virus en latence
 Virostatiques
 Nécessité de molécules spécifiques
antivirales non toxiques pour la cellule:
 activité sur les enzymes virales
MCMeyohas
Aciclovir (Zovirax*)
 Activité in vitro :
 HSV 1 et 2 +++
 VZV moins sensible +++ => doses plus élevées
 CMV : IC50 très élevée => pas une indication
Mode d’action
• 3 phosphorylations
– TK virale
– TK cellulaire
– TK cellulaire
• Aciclovir-triphosphate
– Spécifique des cellules infectées
– Substitution compétitive à la désoxyguanosine
triphosphate, substrat de l’ADN polymérase
• Blocage de l’élongation de l’ADN
Pharmacocinétique
 PO :
 Très mauvaise biodisponibilité (15-20%) +++
 ½ vie de 3 heures nécessitant des doses répétées
=> sa vraie place : poubelle !
 IV :
 Concentration satisfaisante
 Administration toutes les 8 heures
 Elimination
 Après IV : rénale en totalité
 Diffusion :
 Encéphale et moelle épinière 25 à 70 % des
concentrations sériques
 LCR : 13 à 50 % des concentrations sériques
Tolérance
• Néphrotoxicité rare
– Majorée si perfusion trop rapide ou
déshydratation
– Réversible
– Adaptation des doses si insuffisance rénale
• Atteinte neurologique rare
– Seulement si concentrations élevées d’aciclovir
– réversible
• Autres :
– Troubles digestifs, rash, neutropénie
Valaciclovir (Zelitrex*)
 Prodogue de l’aciclovir
 Activité in vitro=celle de l’aciclovir
 Même mécanisme d’action
 Pharmacocinétique
 Conversion rapide en aciclovir par métabolisme
intestinal et premier passage hépatique
 Biodisponibilité 54 %
 Soit 3-4 fois celle de l’aciclovir+++
 AUC 1g*3 > 5mg/kg*3 d’aciclovir IV
=> remplace l’aciclovir oral +++
• Elimination :
– 80-85% : aciclovir dans les urines
• Tolérance :
– Bonne tolérance
– Effets indésirables : ceux de l’aciclovir
– NB: Troubles neurologiques (hallucinations
notamment) décrits
– Adaptation des posologies à l’insuffisance rénale
Ganciclovir (Cymévan*)
 Activité antivirale in vitro :
 HSV1, HSV2
 VZV
 CMV+++
Ganciclovir (Cymévan*)
• Mécanisme d’action : inhibiteur nucléosidique
– Analogue de la 2’-désoxy-guanosine
– Inhibition de l’ADN polymérase polymérase
– GCV : première phosphorylation:
• Phosphotransférase codée par le gène UL97 viral
exprimé dans les cellules infectées par le CMV
– Puis kinases cellulaires :
• Forme di
• Puis forme tri phosphate
Ganciclovir (Cymévan*)
 Pharmacocinétique :
 ½ vie sérique : 3 heures par voie IV
 Liaison protéique faible (1 à 2%)
 Bonne diffusion cellulaire
 Pénétration LCR variable 30 %
 Elimination rénale par filtration glomérulaire
 Biodisponibilité orale faible 6-9% (20% si
aliments)
Ganciclovir (Cymévan*)
 Tolérance :
 Cytopénies :
 Neutropénie +++
 Anémie
 Thrombopénie
 Asthénie, diarrhée, nausées, douleurs
abdominales, troubles neuropsychiques
Valganciclovir (Rovalcyte*)
 Promédicament du ganciclovir sous forme
orale
 Activité antivirale et mécanisme d’action =
ceux du ganciclovir
Valganciclovir (Rovalcyte*)
• Pharmacocinétique :
– Ester valiné du ganciclovir converti en ganciclovir après
passage digestif
– Taux similaires à ceux du GCV IV
– Biodisponibilité ++++
• 60%
– Augmente avec repas
– 900mg de valganciclovir = 5mg/kg de ganciclovir IV
=> remplace le ganciclovir oral
• Tolérance :
– idem ganciclovir; diarrhée 10 % des patients
Foscarnet (Foscavir*)
 Analogue des pyrophosphates
 Activité antivirale :
 In vitro : inhibition de tous les herpesvirus
 CMV+++ dont CMV résistant au ganciclovir
 HSV et VZV résistants à l’aciclovir
Foscarnet (Foscavir*)
 Mécanisme d’action:
 Blocage direct de façon non compétitive du site
du récepteur au pyrophosphate de l’ADN
polymérase spécifique
 Pas de phosphorylation intra-cellulaire
Foscarnet (Foscavir*)
 Pharmacocinétique:
 ½ vie sérique = 3 heures
 Relargage prolongé à partir du tissu osseux avec
une ½ vie terminale d’élimination de 3 à 4 jours
 Liaison aux protéines plasmatiques faible (20%)
 Diffusion LCR : 30 à 70%
 Excrétion rénale sans métabolisation
Foscarnet (Foscavir*)
• Tolérance:
– Néphrotoxicité +++ par tubulopathie (hydratation
–
–
–
–
+++)
Troubles du métabolisme phospho-calcique :
hypocalcémie, hypo ou hyperphosphorémie
Nausées, vomissements, paresthésies,
convulsions, anémie
Ulcérations génitales nécessitant un rinçage postmictionnel
Phlébite de la veine perfusée
Cidofovir (Vistide*)
 Analogue nucléotidique de la cytidine
 Activité antivirale :
 tous les herpes virus
 Mécanisme d’action :
 inhibition de l’ADN polymérase en s’intégrant à la
chaîne d’ADN pendant l’élongation
Cidofovir (Vistide*)
 Pharmacocinétique :
 ½ vie de la forme diphosphate : 17 à 65 heures
 ½ vie du dérivé phosphate choline = 87 heures
=> Administration une fois par semaine
 Elimination rénale sous forme inchangée par
filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
 Fixation aux protéines < 10 %
• Tolérance :
– Atteinte tubulaire proximale +++
– Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale
• Prévention :
– Hydratation +++
– Probénécid (blocage possible du captage du cidofovir
par le tubule proximal)
– Autres :
• Uvéite antérieure
• Baisse de la pression oculaire => surveillance
• Neuropathie périphérique
Population immunocompétente
Quand traiter un zona ?
Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6.
 Objectifs du traitement :
 Diminuer l’intensité et la durée de la douleur
 Diminuer les complications
 dont les douleurs post-zostériennes : objectif
principal chez l’immunocompétent
Volpi et al.AmJClinDermatol.20056:317-325
 Effets des antiviraux :
 Réduction de la sévérité et de la durée des
douleurs
 Données sur la réduction du risque d’algies postzostériennes plus limitées :




Méta-analyse
Aciclovir vs. placebo
691 patients
Population des moins de 50 ans :
 Réduction de 50% (vs placebo) des douleurs postzostériennes à 3 et 6 mois
Wood et al. CID.1996;22:341-7
 Famciclovir et valaciclovir :
 Propriétés pharmacocinétiques supérieures +++
=> nombre de prise moindre+++
 Efficacité équivalente ou > aciclovir
Beutner et al. AntimicrobAgentsChemother.1995;39:1546-53
Tyring et al.AnnInternMed.1995;123:89-96
 Douleurs post-zostériennes* :
 définies par des douleurs persistantes plus de 30
jours après l’éruption (3 mois selon d’autres
définitions)
 Incidence : 24,7% (Loser et al**.:10% )
 Facteurs de risque de survenue:
 Âge
 Sévérité de da douleur
 Pas d’impact de la précocité du traitement dans
cette étude (<72H vs.>72H)
*Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229
**Loser et al.Pain.1986;25:149-64
Situation fréquente, peu de données
 Autres facteurs reconnus:
 Gravité de l’éruption
 Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase
éruptive
Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229
Indications du traitement chez
l’immunocompétent
 3 situations :
Sujet de plus de 50 ans
2. Moins de 50 ans si facteurs de risque de douleurs
post-zostériennes (cf.): hors AMM
1.
 Sévérité de da douleur
 Gravité de l’éruption
 Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase
éruptive
Conférence de Consensus.SPILF.1998
3.
Zona ophtalmique :
•
Histoire naturelle :
•
Douleurs postzostériennes
fréquentes
•
50 % de
complications
oculaires
•
20-30% si traitement
antiviral
Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6
 Traitement :
 Valaciclovir (zelitrex*) : 1g*3/j pendant 7 jours
Ou
 Famciclovir (oravir*) (2 premières situations) :
 500mg*3/j pendant 7jours
Quand débuter le traitement ?
 Précocément +++
 Beaucoup de patients se présentent à plus de
3 jours du début de l’éruption
 Peu de données sur l’efficacité du traitement
après ce délai
 La plupart des protocoles d’étude : limite de 72
heures pour l’inclusion
 Pas de preuve d’absence d’efficacité au-delà
*Conférence de Consensus.SPILF.1998
**Schmader.CID.2001;32:1481-6
 Données virologiques en faveur d’une
réplication virale (y compris virémie)
prolongée
 Présence de nouvelles vésicules pourrait être
un argument pour traiter au-delà de ce délai
 Recommandations :
 Conférence de Consensus.SPILF.1998
 « Le traitement doit être mis en route avant la 72ème
heure de la phase éruptive »
 International Herpes Management Forum
 Traitement au-delà de 72 H si zona ophtalmique
Satyaprakash et al.JID.2009; 200:26–32
Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6
Stratégie préventive=vaccination contre
le zona
 Zostavax®
 vaccin vivant atténué
 Contre-indiqué en cas d’immuno-dépression et femme enceinte
voie sous cutanée en une dose
 Pas d'administration en même temps que PNEUMO 23

 Réponse insuffisante

même souche que celle utilisée dans le vaccin contre la varicelle Varivax®
 Dosage plus de dix fois supérieur
 Booste l’immunité cellulaire anti-VZV
 Incidence du zona réduite:
 de 64 % chez les sujets âgés de 60 à 69 ans
 de 38 % chez les sujets âgés de 70 ans et plus
 diminue le score de sévérité des douleurs associées au zona dans
61 % des cas
 Haut Conseil de la santé publique
 avis du 25 octobre 2013
 « aucune alternative préventive et thérapeutique n'est
actuellement satisfaisante »
 inscription du vaccin au calendrier vaccinal
 65 à 74 ans révolus
 Pour l’instant:
 pas disponible dans les pharmacies d'officine
 pas pris en charge par la sécurité sociale
 Evaluation par la Commission de la transparence et par la
Commission évaluation économique et de santé publique
 détermination du rapport efficacité/coût du vaccin
Population immunodéprimée :
CMV : comment et quand
traiter ?
1. Le virus et l’hôte
2. Définitions
3. Méthodes de quantification
4. Exemple
Greffe d’organe solide
5. Résistances
6. Cas clinique
1. Le virus et l’hôte
•
CMV co-évolue en équilibre avec son hôte depuis des
millions d’année
•
Contrôlé par le système immunitaire, principalement :
cellules T
•
Pathogènes en :
•
primo-infection
•
déficit immunitaire T
• CMV limite les réponses spécifiques CD4, CD8 et innées contre les
cellules infectées par des effets inhibiteurs :
• sur les complexes HLA-peptides:
• Inhibition du chargement des peptides et l’expression des
CMH I et II
• Sur les sécrétions de cytokines et chemokines
• Hôte développe des réponses anti-CMV d’une intensité majeure
B.Autran
•
Epidémiologie
Séropositivité CMV : 50 à 70 % des jeunes adultes
(Europe)
•
Différents types d’immunodépression
- Atteinte CD4+ spécifique : infection par le VIH
- Traitement anti-rejet : greffes de moëlle ou d’organes
- Autres pathologies : corticothérapie au long cours,
chimiothérapie +/- radiothérapie, déficits
immunitaires congénitaux
Impact du CMV
 Morbidité
 Mortalité
 Impact économique :
 durée et fréquence des hospitalisations
Conséquences indirectes de l'infection à
CMV
Association notamment avec :
 Infections bactériennes et infections opportunistes
 exemple : pneumocystose
 Co-infections virales
 exemple HHV6
 Rejet aigu
 Dysfonction chronique du greffon
 GVH en transplantation médullaire
 Resténose coronarienne après angioplastie
2. Définitions
 Primo-infection = D + / R –
 Remarque : risque différent de 100%
 Infection secondaire = R +
 Réactivation = R + / D + ou D  Surinfection = R + / D +
 Infection à CMV = asymptomatique
 Maladie à CMV = symptomatique
 Syndrome CMV
 Maladie invasive : atteinte tissulaire
• Syndrome viral à CMV
• Infection virologique
Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log)
• et un des signes suivants
Fièvre (≥38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des
signes suivants : malaise, leucopénie,
lymphocytose atypique,thrombocytopénie,
élévation des enzymes hépatiques
• Invasion tissulaire à CMV
• Evidence de CMV à la biopsie
• Signes et symptômes de maladie à CMV
Ljungman et al. ClinInfectDis2002;34:1094
Manifestations de la maladie à CMV
Transplantation
Moëlle allogénique
Rein
Foie
Coeur
Poumons
+
+
+
+
+
+++
+
+
+
++
Tube digestif
+
+
+
+
+
Foie
+
+
++
+
+
Coeur
+
+
+
++
+
Rétine
Poumons
Neurologique
Rein
Pancréas
++
 Pneumopathie à CMV:
 Forte suspicion si :
 Signes cliniques
Gasparetto, BJR 2004;77
 + présence de CMV sur LBA ou biopsie (toute
méthode SAUF PCR qualitative: quantification serait
utile)
 Biopsie en greffe de poumons : diagnostic
différentiel avec rejet
Kotton.Transplantation.2010;89:779-795.
 Infection gastro-intestinale:
 Symptômes + endoscopie + présence de CMV (sauf
PCR)
 Examen anatomopathologique +++ : cellules à
inclusion
 Hépatite:
 Anomalies BHC + pas d’autre cause d’hépatite + CMV
détecté dans une biopsie
 Infection SNC:
 Symptômes neuro + CMV dans LCR (PCR)
 Rétinite:
 Pas de preuve virologique requise
 Lésions typiques au FO
3. Méthodes de quantification
-Diagnostic direct:
l’antigénémie pp65
- Sur leucocytes (sang sur EDTA
ou héparine)
- Résultats en ~ 4-5 h
-Technique quantitative:
résultat exprimé en nombre de
cellules infectées/ 200 000
leucocytes
A.Dewilde
Antigénémie: réalisation
délicate
 Lourdeur de la technique: adaptée aux petites
séries
 mobilise un “temps-technicien” important
 Contrainte technique: réalisation entre
prélèvement et préparation des lames < 6 h*
 Lecture subjective +++
 En défaut chez les patients neutropéniques**
=> progressivement remplacée par la
PCR
*Landry ML et al, JCM 1995; Miller H et al, JCM 1991
**Lugert et al, Diag Microbiol Inf Dis, 2009
PCR en temps réel
•
•
Variabilité de la technique +++
•
Plasma / Leucocytes / Sang total
•
Autres paramètres de variabilité
Avantages
•
Applicable à de grandes séries
•
Applicable à tous types de prélèvement
•
Nécessite moins de sang que l’antigénémie
•
200 microL versus 2 mL
•
Lecture objective
•
Délai de résultat: 3 h après extraction
A.Dewilde
4. Exemple
Greffe d’organes solides
 Pourquoi prévenir la maladie à CMV ?
 Traitement curatif efficace si précoce
 Mais +++ relation entre infection à CMV et
rejet persiste malgré le traitement curatif
 Modifications immunologiques induites par le CMV:
 liées à l' expression des gènes précoces et très
précoces du CMV
=> vraie raison d’une prévention :
 Prévenir l' infection (réplication active) à CMV
 Diminuer l'incidence de rejet (aigu ou
chronique)
C.Pouteil-Noble
Facteurs de risque de maladie à CMV
 Sérologie du donneur et du receveur +++:
 D+/R- (l’inverse en greffe de moëlle): risque maximal
 R+
 risque moindre
 D-/R Risque non nul :
 environnement, nosocomial
 Type de greffe:
 Rein, cœur, foie ( 8-35%)
 Pancréas 50%, rein-pancréas 50%
 Poumon, cœur-poumon 70-80%
Autres facteurs de risque de
maladie à CMV





Rejet aigu (cause ou conséquence)
Nb d’incompatibilités HLA
Anticorps anti-lymphocytaires
Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR*
Charge virale:
 charge initiale
 Charge virale maximale
 Cinétique ++++
*Andrassy et al.Transplantation 2012;94: 1208-1217
Prévention de la maladie à CMV
Traitement pré-emptif
 Critère virologique de traitement
 Surveillance (+++) hebdomadaire pendant les 3
premiers mois
 Seuil de traitement (cf.) mal défini
 Traitement précoce d’une infection
asymptomatique
• Quel antiviral ?
• Ganciclovir par voie IV ou Valganciclovir
• pendant 3 semaines puis selon la charge virale
• Condition nécessaire:
• charge virale négative avant arrêt éventuel
• Puis à nouveau pré-emptif ou prophylaxie
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
Traitement pré-emptif (suite)
• Avantages :
• moins de comprimés
• plus économique
• Inconvénients :
• Nécessité d’une surveillance fréquente, coût de la
surveillance
• N’ évite pas les complications liées à l’ infection
asymptomatique +++ (rejets)
Seuil de l’antigénémie pp65
pour un traitement anticipé
Type de greffe
Seuil retenu
Référence
Organes solides
100 / 200000 PN
Gerna G et al, 2007
Cardiaque
Baldanti et al, 2008
D+/R+ ou D-/R+
100 / 200000 PN
D+/R-
2 / 200000 PN
Médullaire
2 / 200000 PN ou
1 / 200000 confirmé 2
fois en 1 semaine
Pulmonaire
2 / 50000 PN
Cardiaque
10 / 50000 PN
Rénale
50 / 400000 PN
Jung et al, 2010
Hépatique
10 / 400000 PN
Kim et al, 2010
Lehto ST et al, 2005
A.Dewilde
Données de la littérature sur PCR quantitative
 Valeur seuil prédictive de la maladie à CMV ?

Pas de valeur consensus:
 ADN détectable pour les séronégatifs
 3 log ? Pour les séropositifs
 Augmentation de la charge : valeur prédictive
élevée +++
Emery et al.Lancet.2000;Tong et al.Transplantation.2000
Correspondance théorique entre le nombre de copies
d’ADN/mL de sang total et le nombre de leucocytes
infectés pour 200 000
Ag pp65:
nombre de
cellules pos
/200000 leuc
Nombre de copies d’ADN/mLde sang total
Tous patients
(n= 243)
Tr. médull
(n= 67)
Tr. organes
(n= 161)
HIV+
(n= 17)
1
439
203
661
315
5
1531
903
1988
1159
10
2623
1718
3194
2032
50
9150
7647
9611
7480
100
15671
14548
15445
13113
C. Deback et al, J Clin Virol, 2007
Evaluation régionale
 Analyse de la positivité et de la négativité en
antigénémie et en PCR CMV (sang total):
 bonne concordance (courbe ROC)
 Limite : population hétérogène
 Valeur correspondant à une antigénémie à 50
cellules est de 3,75 log
 Seuil varie selon :
 population étudiée
 automate utilisé
 méthode d’extraction
=> analyse à faire dans chaque centre +++
A.Dewilde, P.Devos, H.Melliez
Traitement prophylactique
 Traitements disponiblesValganciclovir
(ROVALCYTE) : 900mg/j
 Durée optimale ?
 3 mois si R+
 6 mois si R-/D+
Kalil et al.CID.2011;52:313–321
Traitement prophylactique (suite)
 Modification de présentation de la maladie :plus
tardive +++
 Résistances aux antiviraux (si réplication+++)
 Effets indésirables
 Surveillance à l’arrêt
 Tous les 14 jours
 Pendant ?
 Finalement prophylaxie puis pré-emptif !
San Juan et al. Clin Transplant.2009;23:666-671
Kotton. Transplantation. 2013. 96:333-360
Population D+/R+
Kim. Transpl Proc. 2012;44:787–790
Population D+/R-
Bodro et al.Liver transplant.2012;18:1093-9.
En résumé, greffe d’organes solides
Donneur négatif
Donneur positif
Receveur négatif
Pré-emptif
Prophylaxie
(recommandé)
Receveur positif
Pré-emptif ou
prophylaxie
Pré-emptif ou
prophylaxie
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
Traitement de la maladie à CMV établie
 Principes :
 Traitement jusqu’à négativation de la virémie ( 2
prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle)
 Surveillance virologique ;
 hebdomadaire pendant le traitement
 Durée de traitement :
 pas moins de 2 semaines
 En cas de maladie sévère:
 diminuer l’immunosuppression (y penser en cas de
réplication isolée aussi +++)
 À peser avec risque de rejet qui conduirait à une
intensification de traitement
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
Traitement de maladie à CMV établie (suite)
 Maladie sévère:
 Ganciclovir (IV)5 mg /kg/12h
 Autres cas:
 Ganciclovir IV
 Ou
 Valganciclovir (PO) 900 mg toutes les 12h
 Si leucopénie en cours de traitement :
 privilégier le traitement antiviral et diminuer le
Bactrim* ou autre leucopéniant avant
 Utilisation de facteurs de croissance
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
 Si virémie positive à J21 :
 poursuivre le traitement à doses curatives
 rechercher les mutations de résistance
 Envisager antiviraux de seconde ligne (selon cinétique de
charge virale):
 Foscarnet (Foscavir)
 Cidofovir (Vistide)
 Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3
mois per os pour diminuer le risque de récidive
de l’infection
Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.
5. CMV-résistances
 Risque d’émergence de mutant résistant
selon :
 durée de l’exposition à l’antiviral
 Si charge virale positive +++
 Fréquence des interruptions pour toxicité
 Sous-dosages
 Réponse immunitaire insuffisante
 Degré d’immunodépression
 D+/R- (organes solides)
Jabs et al.JID.1998;177:770-3
 Récurrences +++
Limaye et al.Lancet.2000;356:645.
Dépistage des résistances aux
antiviraux
 Eléments de suspicion:
 augmentation de la charge virale sous
traitement (> 14j)
 maladie développée sous traitement
1
2
1
2 ou 1+2:
3:
3
Resistance à GCV de bas niveau UL97 (kinase virale)
Résistance à GCV de haut niveau UL54 (ADN polymérase),
associé à résistance à CDV
Résistance à Foscarnet (ADN polymérase) souvent isolée
Associé+/- à résistance à CDV
Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760
Résistance aux antiviraux
 Diagnostic précoce par PCR :
 recherche de mutations UL 97 et UL54
 Traitement
 Si mutation sur UL97+++ :
 foscarnet (ou cidofovir)
 Si mutation sur UL 54 aussi :
• résistance croisée avec cidofovir possible++
• résistance croisée avec foscarnet rare
Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760
6. Cas clinique
 Patiente née en 1981
 1988
 Leucémie aiguë myéloblastique
 1989
 Allogreffe de moëlle
 1991
 Allo-greffe de moëlle sur rechute plus irradiation
totale
 Bronchiolite oblitérante post-allogreffe
 2005 Greffe pulmonaire bilatérale à l’hôpital Foch
 Traitements
 Néoral*, Cortancyl*,Imurel*, Bactrim*
 Statut CMV
 Receveur
 Patiente CMV+
 Donneur (Allogreffe de moëlle)
 CMV+
 Donneur (greffe pulmonaire) CMV+
 Prophylaxie
 Rovalcyte* pendant 6 mois
 Réplication
 à l’arrêt du rovalcyte*
 puis sous rovalcyte* à doses prophylactiques
Rovalcyte* doses curatives
Quelle est votre attitude
A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV
B. Je remplace rovalcyte* par foscavir*
C. J’associe rovalcyte* et foscavir*
D. Je fais un génotype
E. Je diminue l’immunosuppression
Quelle est votre attitude
A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV
B. Je remplace rovalcyte* par foscavir*
C. J’associe rovalcyte* et foscavir*
D. Je fais un génotype
E. Je diminue l’immunosuppression +++
Remarque : situation assez fréquente où
réplication sans mutation isolée (50% des cas)
1. Sensibilité du test
2. Immunosuppression trop forte+++
3. Sous-dosage
Génotype
 Séquençage du gène UL97
(phosphotransférase)
 Mutation
 Séquençage du gène UL54
(ADN polymérase)
 Mutation
Ganciclovir R
Cidofovir R
Foscarnet S
La patiente développe
une insuffisance rénale
A. Arrêt immédiat du foscarnet
B. Consultation néphrologie
C. Aucune autre molécule antivirale disponible
D. On peut vivre sans rein
E. La réplication CMV peut engager le pronostic
vital à moyen ou long terme
La patiente développe
une insuffisance rénale
A. Arrêt immédiat du foscarnet
B. Consultation néphrologie
C. Aucune autre molécule antivirale disponible
D. On peut vivre sans rein
E. La réplication CMV peut engager le pronostic
vital à moyen ou long terme
 Leflunomide (Arava*):
 Un immunosuppresseur
 Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
 Peut remplacer l’acide mycophénolique (par
exemple) au sein du traitement anti-rejet
 Activité anti-CMV
 Y compris sur les souches résistantes aux molécules
anti-CMV “classiques”
 Pas d’activité sur l’ADN polymérase
 Blocage de l’assemblage de la capside
Waldman et al. Transplantation.1999;68:814.
Avery et al. Clinical and Translational Research. 2010. 90: 419-426.
Letermovir
 Mode d’action:
 Inhibition d’un complexe enzymatique:
 La Terminase
 Clivage et assemblage du DNA proviral dans la capside
 In vitro:
 Activité antivirale > ganciclovir
 Activité élevée même si souche multi-résistante
aux autres anti-CMV
S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86
Letermovir
 Phase II-a
 Traitement pré-emptif
 Patients:
 27 patients greffés rénaux
 Réplication CMV active
 Etude randomisée
 14 jours de traitement
 letermovir 40 mg*2/j
 letermovir 80 mg/j
 “local standard of care (SOC)”
S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86
Pas de myélotoxicité
S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86
Allogreffe
Chemaly. NEJM. 2014.370:1781-9
Maribavir
 Inhibiteur de la kinase UL97
 Pas de résistance croisée avec les molécules
anti-CMV “classiques”
 Sites d’action différents sur l’UL97
 Pas de toxicité médullaire
 Antagonisme:
 Avec ganciclovir
 Pas avec foscarnet
Biron et al. Antimicrob Agents Chemother.2002;46: 2365–2372.
Williams et al. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:2186–2192.
Maribavir
 Prophylaxie
 Non-infériorité vs. Ganciclovir non démontrée +++
(100 mg*2/j)
 Curatif
 Succès décrits sur des souches résistantes au
ganciclovir (800 mg*2/j)
 Données assez limitées
 ATU dans des situations d’échec virologique
Winston et al. Am Journal of Transplantation.2012;12:3021-3030.
Avery et al.Transpl Infect Dis.2010;12:489–496.
 Artesunate
 Inhibition de l’expression des protéines très
précoces du CMV
=> intérêt potentiel en prophylaxie
 Efficacité sur des souches résistantes aux anti-
CMV « classiques »
 Données assez limitées
 Utilisation possible en curatif en ATU (situations
d’échec virologique)
Shapiro et al. CID.2008;46:1455-1457.
 Brincidofovir = CMX001:
 Analogue nucléosidique lipoconjugué
 Bonne biodisponibilité par voie orale
 Demi-vie de 6,5 jours
 Transformé en cidofovir après phosphorylations
par kinases intra-cellulaires
 Pas de concentration aux niveaux des tubules
proximaux => Bon profil de tolérance rénale
 Développé initialement dans le cadre de la
recherche dans le bioterrorisme (variole)
 Activité contre (in vitro, modèles animaux):
 Herpesvirus
 CMV:
 In vitro: 400 plus puissant que le cidofovir
 Modèles animaux: efficace dans la maladie à CMV
 Polyomavirus
 Adenovirus
 Poxvirus
 Objectif de l’étude:
 Évaluer la tolérance et l’efficacité de différentes
doses de CMX001 pour la prévention ou le
contrôle de l’infection à CMV en post-greffe de
moëlle
 CMX001 pendant 9 à 11 semaines
 Suivi:
 Clinique et biologique
 PCR hebdomadaire: 11 semaines
 Si maladie à CMV ou élévation charge virale
CMV (selon les pratiques de chaque site):
 Arrêt du traitement
 Traitement anti-CMV curatif
 Définition de l’échec:
 maladie à CMV
Ou
 Réplication > 200 copies / ml dans la semaine
suivant la dernière dose
 200 mg 2 fois par semaine:
 Sur-risque majeur pour:
 Diarrhée sévère
 Réaction greffon contre hôte digestive
 Safety monitoring board:
 Arrêt des inclusions dans cette cohorte
 Diminution des doses à 200 mg/semaine pour
patient inclus dans cette cohorte
 Ouverture d’une nouvelle cohorte:
 100 mg 2 fois par semaine
Analyse secondaire
Supérieure à 1 000
Réponse dose-dépendante
 Plus de cytolyses si doses élevées
 Isolées sans élévation de la bilirubine le plus
souvent
 Bonne tolérance:
 Rénale
 Ophtalmologique
 Hématologique +++
Brincidofovir (CMX001)
Conclusions
 Efficacité:
 (versus placebo) sur les événements tels que
définis (maladie à CMV et réplication)
 En particulier à 100 mg 2 fois par semaine
 Surtout si pas de réplication au début du traitement
 Tolérance:
 hématologique et rénale bonne
 digestive moyenne
 D’autres essais nécessaires phase 3 en
allogreffe et dans d’autres populations
Paul Griffiths and Sheila Lumley
Conclusion
 Si échec virologique:
 Baisse de l’immuno-suppression
 Faire un génotype
 Si résistance:
 Prise en charge mal codifiée
 Plusieurs alternatives parmi les nouvelles molécules