Génétique 2 BOP

Transcription

Génétique 2 BOP

Génétique
Génétique 22 BOP
BOP –– S4
S4
Génétique
Génétique des
des populations
populations
Joël Cuguen
Laboratoire de Génétique et Evolution des Populations Végétales
(UMR CNRS 8016), Bureau 101, Bâtiment SN2
Université de Lille 1
59655 Villeneuve d'Ascq Cedex
Tel: 03 20 43 40 24
Fax: 03 20 43 69 79
e-mail: [email protected]
http://www.univ-lille1.fr/gepv
Enseignements
• 24 heures de cours
• 26 heures de TD d'applications (exercices)
Supports de cours conçus par Xavier Vekemans, modifiés par Joël Cuguen (UMR 8016)
03-2007
Ouvrages
Ouvrages de
de référence
référence
Ouvrages spécialisés
• Henry, JP et PH Gouyon 2003. Précis de Génétique des
Populations avec exercices corrigés, Dunod
• Serre, JL 1997. Génétique des Populations, Nathan
• Hartl, DL 1994. Génétique des Populations, Flammarion
Ouvrages généraux
• Ridley, M 1997. Evolution Biologique, De Boeck
• Gouyon PH et coll. 1997. Les Avatars du Gène, Belin
Eléments
Eléments de
de génétique
génétique des
des
populations
populations
Qu'est-ce que la génétique des populations?
La diversité génétique et son évaluation dans les populations
Principe de Hardy-Weinberg
Application du principe de Hardy-Weinberg
Les écarts à la panmixie
Les forces évolutives:
Mutation, migration, sélection et dérive
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Définit° Génétique: discipline qui étudie la transmission de
l'information héréditaire et son utilisation dans le
développement et le fonctionnement des organismes
– Comment et pourquoi l'information génétique évolue t'elle au cours
du temps au sein des espèces et des populations?
Æ Génétique des populations
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Historiquement une synthèse entre
G. Mendel
1. Application des lois de la génétique de la
transmission
Ö caractères à déterminisme simple
2. Application de la théorie de l'évolution et
de la sélection naturelle:
– Évolution biologique
– Évolution par sélection des individus les
plus adaptés
Ö caractères à distribution continue
(quantitatifs: nbre graines, vigueur mâles )
Charles Darwin
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Les fondements de la génétique des populations: la diversité
génétique
•
Information génétique →locus → plusieurs états alléliques distincts
•
Variation génétique s'exprime par les fréquences (proportions)
relatives des différents allèles
•
Evolution agit sur des populations d'individus (groupe d'individus
susceptibles de se reproduire entre eux à court terme)
•
Evolution se traduit par une variation des fréquences alléliques
dans les populations au cours du temps
•
Forces évolutives: processus qui agissent sur les changements de
fréquences alléliques
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des
populations?
populations?
Impact du système de reproduction: ouvert / fermé
Forces évolutives:
•
•
•
•
mutation
migration
sélection naturelle
dérive génétique: processus évolutif de fluctuations aléatoires des
fréquences alléliques résultant d'un échantillonnage aléatoire
parmi les gamètes
– processus important dans les petites populations
– force évolutive car changement des fréquences alléliques
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Théorie synthétique de l'évolution:1920-1930
•
Ronald Fisher:
– Héritabilité des caractères quantitatifs →
compatibilité avec génétique Mendélienne
– Grande population: N inexorable de
fréquence des allèles favorisés par sélection
naturelle
•
J.B.S. Haldane:
– Approche récursive: variation d'une
génération à l'autre des fréquences alléliques
sous l'effet de différentes formes de sélection
•
Sewall Wright:
– Effets stochastiques dans petites populations
Ö nouvelles combinaisons de gènes Öaction
de sélection naturelle
– Structuration de la diversité génétique et
consanguinité
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Objectifs →génétique des populations:
(1) Mesurer la variation génétique dans populations naturelles +
décrire patron d'organisation de variation
(drongo,
Dicrurus paradiseus,
Mayr & Vaurie, 1948)
(2) Expliquer origine, maintien et évolution de la variation génétique
par l'effet des forces évolutives
•
J. Gillespie: Great Obsession des généticiens des populations:
"Quelle force évolutive est responsable du patron observé?"
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Objectif 1: Mesurer variation génétique
exple: Estimation des fréquences alléliques
Polymorphisme floral chez les Gueules-de-loup
(Antirrhinum majus)
Corolle rouge: RR
Corolle blanche: rr
Corolle rose: Rr
•
•
•
Echantillon de 400 plantes d‘une population:
Rouges, n=165; Roses, n=190; Blanches, n=45
P = fréquence de l'allèle R dans l’échantillon = (2x165+190)/800 = 0.65
Q = fréquence de l’allèle r dans l’échantillon = (190+2x45)/800 = 0.35
Vérification: P+Q = 0.65 + 0.35 = 1.00
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Objectif 1: Mesurer variation génétique
Distinction entre paramètre et estimateur
•
•
Les modèles de génétique des populations décrivent l’évolution de quantités
décrivant la population dans son entièreté, quantités appelées paramètres
Les études empiriques mènent au calcul de quantités mesurées sur des
échantillons sensés représenter la population, quantités appelées estimateurs
Exemple des Gueules-de-loup:
p = fréquence de l’allèle R dans la population = paramètre (valeur inconnue)
 = estimateur de p = fréquence de l’allèle R dans l’échantillon =P = 0.65
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
Objectif 2: Expliquer maintien de la variation génétique
exple: Anémie à cellules falciformes chez l’homme (drépanocytose)
individu SS
individu AA ou AS
(tiré de Griffiths et al. 2001)
Anomalie génétique quasi-létale à l'état homozygote
Expression très variable de la maladie
Variant génétique de la chaîne β−hémoglobine à expression récessive:
– allèle normal→A;
– allèle muté→S;
– individus atteints→génotype SS.
Micrographie électronique
de globules rouges
•
•
•
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
exple: Anémie à cellules falciformes
Répartition des fréquences de l'allèle S
>0.14
<0.02
Özones de forte fréquence de l'allèle S correspondent avec les régions
d'endémisme de la malaria
(tiré de Ridley, 1997)
•
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
exemple: Anémie à cellules falciformes
•
Explication:
Anopheles: vecteur du Plasmodium
Les individus hétérozygotes AS résistent mieux à la malaria (parasite des
globules rouges: Plasmodium falciparum) que les homozygotes AA
Ö équilibre entre
– sélection en faveur de l'hétérozyg. AS Ö N fréq(S)
– sélection contre l'homozyg. létal SS Ö P fréq(S)
Qu'est-ce
Qu'est-ce que
que la
la génétique
génétique des
des populations?
populations?
• Difficultés conceptuelles de la génétique des populations
– Discipline essentiellement quantitative: quantification de la
variation génétique; modélisation de l'effet d'une force évolutive sur
les fréquences alléliques
– Changements évolutifs graduels :
• Echelle de temps évolutive: les modifications des fréquences
alléliques se réalisent → échelle centaine ou milliers de générations
• Avantages adaptatifs souvent très faibles: difficile à mettre en
évidence expérimentalement
– Paradoxe:
• Evolution agit via la sélection sur des phénotypes à déterminisme
génétique complexe
• Modèles théoriques simples → évolution de caractères à
déterminisme simple
• Génétique des traits quantitatifs
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
variation génétique
génétique
• Jusque dans les années 60: marqueurs phénotypiques
(drosophile, couleur fleurs,…) ou sérologiques (ABO, rhésus,…)
• Années 60: découverte des allozymes
(tiré de Hartl, 1994)
– séparation électrophorétique des protéines
– coloration histochimique des enzymes
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
Allozymes
Gel obtenu après coloration histochimique
(tiré de Hedrick, 2000; Lap= Leucine amino-peptidase; 2 locus distincts Lap-1 et Lap-2)
•
•
Allozymes: formes moléculaires distinctes d’un enzyme chez un
même organisme et ayant la même activité catalytique
Origine des allozymes: mutations Ö changement d’acide aminé qui
affecte la charge totale de la protéine sans affecter le site
catalytique (± neutre)
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
Allozymes: Relation phénotype Ù génotype
codominance
+
f→"fast"
s→"slow"
−
f
f
x
s
Génotype FF x SS
Phénotype f
s
•
•
•
Phénotype = nombre/position relative des bandes
Isoenzymes ≡ codés par des locus différents
Allozymes ≡ différents allèles au même locus
s
FS
fs
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
Allozymes: Calcul des fréquences alléliques
•
Echantillon de 9 individus (18 copies d'allèles)
– génotypes FF: 3
– génotypes FS: 4
– génotypes SS: 2
•
•
Fréquence de l'allèle F: = (3x2+4)/18 = 0.56
Fréquence de l'allèle S: <q> = (4+2x2)/18 = 0.44
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
•
Années 70: outils moléculaires → ADN
– Utilisation des enzymes de restriction
Fréq. moy. coupure
1/256 p.b. (=1/44)
1/4096 p.b. (=1/46)
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
•
Années 70: outils moléculaires → ADN
– clivage de l'ADN par enzymes de restriction
– procédure "Southern Blot"
– hybridation avec sonde radioactive
Ö Marqueurs RFLP ("Restriction fragment length polymorphism" =
polymorphisme de longueur des fragments de restriction)
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
Marqueurs RFLP
Résultats:
Etapes expérimentales:
1.
EXTRACT° ADN NUCLEAIRE
1. quelques longs fragments
(20-100 Kb)
2.
DIGESTION PAR ENZYME
DE RESTRICTION
2. nombreux fragments de taille
variable
3.
ELECTROPHORESE HORIZONTALE
SUR GEL D'AGAROSE
3. fragments séparés par leur PM
(trop de bandes)
4.
SOUTHERN BLOT
(Transfert sur membrane de
nitrocellulose)
4. fragments d'ADN simple- brin
aux positions correspondantes
5.
HYBRIDAT° AVEC SONDE-ADN
(Fragments d'ADN de la séquence
recherchée marqués par radioactivité)
6.
AUTORADIOGRAPHIE
(Exposition à un film X-ray)
5.
seuls fragments avec séquence
correspondante s'hybrident avec la
sonde
6. fragments visualisés par présence
de bandes
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
Marqueurs RFLP
• Relation phénotype Ù génotype
sites de restriction
+
X
X
X
sonde-ADN
X
X
X
X
_
ce fragment ne s'hybride
pas à sonde
– Sonde-ADN: fragment d'ADN marqué (radioactif/fluorescent) simple-brin
correspondant à une séquence non répétée du génome (gène connu, ou
anonyme)
– Polymorphisme de présence/absence d'un site de restriction (mutation
du site de reconnaissance) polymorphisme du nombre et taille des
bandes observée
– Plusieurs marqueurs Ö différentes combinaisons enzyme/sonde
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
Relation phénotype Ù génotype
Marqueurs RFLP
→ marqueurs co-dominants
• Utilisés pour les 1ère cartes génétiques fines
• Utilisés pour "DNA-fingerprinting": identification de criminels,…
• Utilisés pour reconstructions phylogénétiques, estimation de variation
génétique
Méthodes
Méthodes de
de détection
détection de
de la
la variation
génétique
• Années 80-…: amplification PCR à partir d'ADN ou d'ARN
(→ cDNA)
–
–
–
–
Marqueurs microsatellites (locus = répétition d'un motif simple)
Marqueurs AFLP ("Amplified Fragment Length Polymorphism")
Séquençage d'ADN Æ SNPs ("Single Nucleotide Polymorphism")
…
Polymorphisme
Polymorphisme génétique
génétique
•
•
Marqueurs génétiques (allozymes, RFLP) Ö quantification du
polymorphisme génétique (= variation génétique)
Déf.: un locus est dit polymorphe dans une population si fréquence
de l'allèle le + commun < 0.95 (ou 0.99); sinon le locus est dit
monomorphe
Ö exclusion des allèles rares (fréq. < 0.005) souvent délétères et voués à
disparaître
•
Quantification du polymorphisme:
– = proportion de locus polymorphes dans un échantillon
– Fréquences alléliques pour les locus polymorphes
– Indices de diversité basés sur les fréquences des allèles (par ex Indice
de Nei; He= 2pq)
Polymorphisme
génétique
Synthèse de Nevo (1978)
sur 243 espèces
Polymorphisme des allozymes
Ö important polymorphisme des allozymes
• polymorphisme neutre?
• surprise pour les "sélectionnistes" (sélect° naturelle censée éliminer variation)
Polymorphisme
génétique
• Effet de la "forme de vie" chez les plantes: étude comparée du
polymorphisme des allozymes chez 473 espèces végétales (Hamrick & Godt,
1989, in Plant population genetics, breeding, and genetic resources, Brown et al. ed., Sinauer,
Sunderland)
Forme de vie
Nombre
d'espèces
P
He
Annuelle
187
30.2% ± 1.9%
0.105 ± 0.008
Pérenne
herbacée
159
28.0% ± 1.8%
0.096 ± 0.008
Pérenne ligneuse
115
50.0% ± 2.5%
0.149 ± 0.009
Ö arbres = espèces végétales les plus variables génétiquement
Polymorphisme
génétique
• Polymorphisme fréquent mais pas universel: exemple du guépard
Acinonynx jubatus ("cheetah") - O'Brien et al. 1987 PNAS 84:508-511
– Echantillon de 98 individus typés pour 49 allozymes
Ö = 0.02 et <He> = 0.0004
Ö goulot d'étranglement historique (10.000 B.P.)
Ö perte de variation génétique
Ö perte de sa capacité évolutive?
Organisation
Organisation de
de la
la variation
variation génétique:
génétique:
distribution
distribution des
des gènes
gènes dans
dans les
les populations
populations
Modèle de population "idéalisée"
Liaison génétique et déséquilibre de liaison
Modèle
Modèle de
de population
population "idéalisée"
"idéalisée"
• Hypothèses du modèle de population de Hardy-Weinberg
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
organisme diploïde
reproduction sexuée
générations non chevauchantes
locus considéré possède 2 allèles
fréquences alléliques identiques chez les individus mâles et femelles
panmixie p/r locus considéré
population de très grande taille (∞)
migration entre populations négligeable
mutation négligeable
sélection naturelle n'agit pas au locus considéré
Modèle
Modèle de
de population
"idéalisée"
• déf. Population : groupe d'individus de la même espèce vivant dans une aire
géographique suffisamment restreinte pour permettre potentiellement à tout membre de se
reproduire avec tout autre membre du groupe: unité de reproduction
• Exemples:
– Les éléphants d'un parc national africain
– Les chênes d'un massif forestier (pollen à large dispersion anémogame)
– Les individus d'une espèce de parasite intestinal, présents chez un seul individu hôte
• Synonymes: population locale, dème, sous-population (→ "population" =
espèce)
Modèle
Modèle de
de population
"idéalisée"
• Hypothèse de panmixie:
– lors de la reproduction, les croisements s'effectuent au hasard pour
les génotypes considérés
– double hypothèse:
1. les couples reproducteurs s'unissent au hasard (panmixie sensu stricto)
2. les gamètes produits s'associent au hasard (pangamie)
Ö probabilité de se croiser avec un individu de génotype donné =
fréquence de ce génotype dans la population
Exemple: locus Lap-1 chez les Lillois: 4% FF; 32% FS; 64% SS
Si panmixie, en moyenne une Lilloise, indépendamment de son génotype Lap-1,
va choisir pour se reproduire (si elle choisit un partenaire Lillois):
– partenaire FF avec 1 chance sur 25
– partenaire FS avec 8 chances sur 25
– partenaire SS avec 16 chances sur 25
Modèle
Modèle de
de population
"idéalisée"
• Hypothèse de panmixie:
– Panmixie relative au caractère considéré: une même population peut
se reproduire de manière
• panmictique p/r à un caractère (locus Lap-1)
• non aléatoire p/r à un autre caractère (couleur peau, taille, couleur fleur,…)
– écart à la panmixie Ö consanguinité :
• autofécondation: 2 partenaires génétiquement identiques
• croisements entre cousins: 2 partenaires plus similaires génétiquement que 2
individus choisis au hasard
Modèle
Modèle de
de population
"idéalisée"
• Hypothèse de générations non chevauchantes (discrètes):
– cycle de reproduction simple: individus de chaque génération meurent avant la
naissance des membres génération suivante
– exemple: plante annuelle (blé, plantes adventices, …); insectes; …
– approximation souvent satisfaisante même pour des espèces à cycle reproductif +
complexe (Homme: évitement consanguinité, temps de génération moyen comme unité de
temps)
Modèle
Modèle de
de population
"idéalisée"
(tiré de Solignac et al. 1995)
• Hypothèses du modèle de population de Hardy-Weinberg
Organisation
Organisation de
de la
la variation
génétique:
distribution
distribution des
des gènes
gènes dans
dans les
les populations
populations
Principe
Principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Formulé en 1908 indépendamment par:
– G.H. Hardy (1877-1947): mathématicien anglais
– W. Weinberg (1862-1937): physiologiste allemand
• Si les hypothèses du modèle de Hardy-Weinberg sont respectées, on
peut prédire exactement les fréquences génotypiques à partir des
fréquences alléliques de la population
– Fréquences alléliques: A (p); a (q = 1-p)
– Fréquences génotypiques: AA (P); Aa (Q); aa (R)
H-W: AA→p2 Aa→2pq aa→q2
Clé: association des gamètes pour formation des zygotes =
événements indépendants Ö développement du binôme:
(p A + q a)2 = p2 AA + 2pq Aa + q2 aa
Principe
Principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
Fréquences alléliques: A (→p); a (→q = 1-p)
Fréquences génotypiques: AA (P); Aa (Q); aa (R)
H-W: AA→p2 Aa→2pq aa→q2
{(p A + q a)2 = p2 AA + 2pq Aa + q2 aa}
→ événements
indépendants!
Principe
Principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Le principe de Hardy-Weinberg découle du fait que la reproduction
aléatoire entre génotypes est équivalente à l'union au hasard des gamètes
Les valeurs de P', Q' et R' ne dépendent pas de P, Q, et R !
Ö fréquences génotypiques de H-W atteintes en 1 génération!
Principe
Principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Implications du principe de Hardy-Weinberg:
– Une seule génération de panmixie suffit pour atteindre les fréquences
génotypiques de Hardy-Weinberg (en général)
– Selon les hypothèses du modèle de Hardy-Weinberg, les fréquences
alléliques restent constantes Ö absence d'évolution au locus considéré
Ö maintien du polymorphisme génétique
fréq.(A): p' = P'+Q'/2 = p2+2pq/2 = p(p+q) = p
– Base pour élaboration de modèles + complexes: séparation en 2 phases
• gamètes Î zygotes (fréquences génotypiques à naissance
déterminées par H-W si panmixie Ö inchangé)
• zygotes Î adultes (ajouter effet de sélection ou de la migration)
Ö changement des fréquences alléliques
Organisation
Organisation de
de la
la variation
génétique:
distribution
distribution des
des gènes
gènes dans
dans les
les populations
populations
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Vérification de l'hypothèse panmictique dans les populations
humaines: groupes sanguins MN dans 3 populations nord-américaines
Pop.
MM
MN
NN
total
Fréq. M
Fréq. N
278
0.5324
0.4676
6129
0.5395
0.4605
205
0.7756
0.2244
Afro-
N obs.
79
138
61
Amer.
Fr. H-W
0.2834
0.4979
0.2187
N H-W
78.8
138.4
60.8
Europ-
N obs.
1787
3039
1303
Amer.
Fr. H-W
0.2910
0.4967
0.2120
N H-W
1783.8
3045.4
1299.8
Native
N obs.
123
72
10
Amer.
Fr. H-W
0.6016
0.3481
0.0503
N H-W
123.3
71.4
10.3
Ö hypothèse panmictique est remarquablement bien adaptée aux populations
allogames!
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Hétérozygotie (fréquence d'individus hétérozygotes):
– Ho = fréquence d'individus hétérozygotes
AA
aa
Aa
fréquence de l’allèle a
fréquences des génotypes
→ mesure du polymorphisme génétique
– Si hypothèse de H-W Ö Ho peut être déduit à partir des fréq. alléliques:
Ho = He = 2pq (He: hétérozygotie attendue selon Hardy-Weinberg)
Hétérozygotie et mutations
délétères récessives:
• a: mutation délétère récessive
(fréq = q)
• Fréq(a)Ì Ö fréq(aa)Ì plus vite
que fréq(Aa)
Ö Les allèles rares sont
principalement trouvés chez les
hétérozygotes
•
Hétéroz/Homoz = 2pq/q2
=2(1-q)/q=(2/q)-2 ≈ 2/q
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
Ö phénotype [a] quasi non exprimé
AA
aa
Aa
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Hétérozygotie et mutations délétères récessives:
– a: mutation délétère récessive (fréq = q)
Hétéroz/Homoz ≈ 2/q
– Exemple: mucoviscidose (anomalie sécrétions glandulaires Ö
troubles digestifs et respiratoires,…)
• lié à allèle récessif a
• incidence de maladie: 1/2500 (génotype aa)
< q > = Q = 1 / 2500 = 0.02
• fréq.(hétérozygotes Aa) = 2pq = 2.(1-0.02).0.02 = 0.039 ≈ 1/25
ÖUne personne sur 25 est porteuse de l'allèle délétère alors que
seulement une personne sur 2500 présente la maladie facteur
(100)!
Ö Dépistage systématique lors grossesse (par PCR)
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
Locus à trois allèles ou plus:
• Allèles A1, A2, A3; fréq. alléliques: p1, p2, p3
• Génotypes homozygotes: AiAi→pi2; A1A1→p12 ; A2A2→p22 ; A3A3→p32
• Gén.hétérozygotes: AiAj→2pipj ;A1A2→2p1p2 ;A1A3→2p1p3 ;A2A3→2p2p3
• expansion de (p1A1+p2A2+p3A3)2
H = 1− p2
e
∑
i
i
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
Gènes → chromosomes sexuels:
• chromosome X: nombreux gènes; chromosome Y: très peu de gènes
• Gène lié au X: 2 allèles A et a
– ind. ♀: 3 génotypes → AA, Aa, et aa ; ind. ♂: 2 génotypes → A et a
• ♀: fréquences génotypiques Hardy-Weinberg
• ♂: fréq. génotypiques = fréq. alléliques
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Gènes → chromosomes sexuels:
– ♀: fréquences génotypiques Hardy-Weinberg
– ♂: fréq. génotypiques = fréq. alléliques
Ö Phénotype allèle récessif plus fréquent chez les ♂
– exemple: daltonisme de type "vert"
allèle récessif a de fréquence q = 0.05
• ♂ daltoniens (gén. a): fréq. = q = 0.05
• ♀ daltoniennes (gén. aa): fréq. = q2 = 0.0025
• rapport ♂/♀ daltoniens = q/q2 = 1/q = 20
Ö 20 fois plus de ♂ atteints
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Complications liées à la dominance:
– 2 allèles: A → p et a → q
– 2 phénotypes: [A]→P et [a]→Q
– 3 génotypes: AA, Aa, et aa
Sous l'hypothèse H-W:
• P→ p2+2pq
• Q→ q2
Ö <q>= Q
• AA: p2 ; Aa: 2pq; aa: q2
 = 1 - <q>
• Exemple 1: mélanisme industriel chez les papillons de nuit;
allèle dominant menant au mélanisme Ö camouflage sur écorces
noircies par pollution
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
(tiré de Hartl & Clark, 1997)
• Mélanisme industriel chez Biston betularia
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
(tiré de Hedrick, 1999)
• Mélanisme industriel chez Biston
betularia dans la région de
Liverpool
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Fréquence de formes mélaniques dans échantillon de chenilles
de Biston betularia près de Birmingham: 87%
– Chercher: (1) fréquence allèle "mélanisme" et (2) proportion de
formes mélaniques présentes à l'état hétérozygote
(1)
• 2 phénotypes: [A]→P et [a] →Q
• Forme mélanique = dominante
Ö Q = 1-0.87 = 0.13
or
Ö <q> = 0.36 Ö = 0.64
<q>= Q
(2)
• Fréq(AA): p2 = 0.41 (mélaniques homoz.)
• Fréq(Aa): 2pq = 0.46 (mélan. hétéroz.) (Vérif.: 0.41+0.46 = 0.87!)
• Proportion hétérozygotes: 0.46/0.87 = 52.9%
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Complications liées à la dominance:
– Exemple 2: facteur Rhésus Rho chez l'homme
•
•
•
•
2 allèles: D et d
D est dominant
2 phénotypes: [+] (DD ou Dd) et [–] (dd)
Europe occidentale: fréq([+]) = 85.8% ;
fréq([–]) = 14.2%
< q > = Q Ö fréq(d) = 0.38 et fréq(D) = 0.62
• Population Basque: fréq(d) = 0.65 (record!)
Application
Application du
du principe
principe de
de Hardy-Weinberg
Hardy-Weinberg
• Hétérozygotie et mutations délétères récessives:
– a: mutation délétère récessive (fréq = q)
Hétéroz/Homoz ≈ 2/q
– Exemple: mucoviscidose (anomalie sécrétions glandulaires Ö
troubles digestifs et respiratoires,…)
• lié à allèle récessif a
• incidence de maladie: 1/2500 (génotype aa)
< q > = Q = 1 / 2500 = 0.02
• fréq.(hétérozygotes Aa) = 2pq = 2.(1-0.02).0.02 = 0.039 ≈ 1/25
ÖUne personne sur 25 est porteuse de l'allèle délétère alors que
seulement une personne sur 2500 présente la maladie facteur
(100)!
Ö Dépistage systématique lors grossesse (par PCR)
Les
Les écarts
écarts àà la
la panmixie
panmixie
• Rencontre non aléatoire des génotypes et gamètes p/r phénotype:
– reproduction entre individus semblables phénotypiquement: homogamie
(choix préférentiel du partenaire selon la taille, la couleur, les ornements,…)
– reproduction entre individus phénotypiquement différents: hétérogamie
(sexe des individus, hétérostylie et autoincompatibilité chez les plantes,…)
• Partenaires génétiquement apparentés Ö consanguinité
–
–
–
–
reproduction entre cousins germains chez l'homme
accouplements entre frères et sœurs chez certains insectes (Blastophage du figuier)
autofécondation chez certaines plantes (et mollusques) hermaphrodites
reproduction au sein de sous-groupes différenciés génétiquement (ethniques,
géographiques)
L'homogamie
L'homogamie totale
totale
• Reproduction entre individus semblables phénotypiquement: homogamie
(choix préférentiel du partenaire selon la taille, la couleur, les ornements,…)
• L'effet principal de l'homogamie → réduction de l'hétérozygotie observée p/r
valeur attendue en panmixie pour les gènes en relation avec le caractère qui
intervient dans le choix de partenaire
Homogamie et fréquences génotypiques
Génotype
AA
Aa
aa
Fréq. gén. (t)
P
H
Q
Homogamie
AA x AA
Aa x Aa
aa x aa
¼ AA
Fréq. gén. (t+1)
¼ aa
AA
½ Aa
P+¼H
½H
aa
Q+¼H
L'homogamie
L'homogamie totale
totale
• Effet de l'homogamie totale:
– Ì de moitié de l'hétérozygotie observée à chaque génération
– fréq. alléliques inchangées: p' = p
Ö disparition progressive des hétérozygotes au profit des
homozygotes
– Ne concerne que les génotypes des gènes associés au caractère
impliqué dans le choix de partenaire (et les gènes qui leur sont liés):
effet génomique local
La
La consanguinité
consanguinité
• Effet de l'autofécondation:
– Ì de moitié de l'hétérozygosité observée à chaque génération
• si H0 = hétéroz. observée à génération initiale t = 0
Ö Ht = (½)t x H0: disparition totale des hétérozygotes
Ö la consanguinité augmente jusqu'à son maximum
Le déficit en hétérozygote / panmixie concerne l'ensemble du
génome
• Régime mixte de reproduction: ("mixed mating system")
– chaque individu: proportion s des ovules autofécondés,
proportion t = 1-s des ovules allofécondés
– La consanguinité sera partielle
La
La consanguinité
consanguinité
• Conséquences génétiques de la consanguinité:
– réduction de l'hétérozygosité Ö augmentation de l'homozygotie
– Homozygotie pour des allèles récessifs délétères Ö expression des
mutations délétères Ö dépression de consanguinité
hétérozygotes au
chromosome 2
Expérience chez la Drosophile:
croisements menant à la production
d'individus homozygotes pour le
chromosome 2
homozygotes au
chromosome 2
Mécanismes
Mécanismes évolutifs:
évolutifs:
les
les sources
sources de
de la
la variation
variation
La mutation
La recombinaison
La migration
Mécanismes
évolutifs:
les
les sources
sources de
de la
la variation
variation
La mutation
La recombinaison
La migration
La
La mutation
mutation
• Mutation = source fondamentale de variation génétique :
Mutation = changement héréditaire dans le matériel génétique
– Mutations géniques: changements dans la séquence
nucléotidique: mutations ponctuelles, indels (insertions ou
délétions d'une ou plusieurs paires de bases), transposons
– Mutations chromosomiques: réarrangements chromosomiques:
inversions, translocation
– Mutations génomiques: polyploïdisations,...
La
La mutation
mutation
Distinguer:
– mutation somatique / germinale chez les métazoaires
– mutation neutre: sans impact différent sur le phénotype par
rapport aux autres allèles présents au sein d'une classe allélique
(mutation silencieuse, neutre s.s.)
– favorable / délétère (dépend des conditions du milieu)
La
La mutation
mutation
• Mutation = évènement évolutif rare pour un gène donné et un
individu donné :
– 10-9 à 10-10 nouvelles mutations par nucléotide
– 10-4 à 10-6 nouvelles mutations par copie de gène et par génération (u =
taux de mutation)
• Force évolutive importante: flux continu d'introduction
d'innovation génétique
– nombre de mutations/gén. = 2 N u Ö non négligeable si la population
est grande (NN), ex: N=104, u=10-5, Ö une nouvelle mutation par gène
toutes les 5 générations
– nombre de gènes dans le génome est important: 20.000- 30 000 gènes
chez homme Ö si u=10-4, nombre mutations/gène/gamète = 2-3 Ö en
moyenne chaque nouveau-né possède 4-6 nouvelles mutations p/r
parents pour l'ensemble de ses gènes
– Ex: 6.4 milliards d'humains en 2005, environ 140 millions de
naissances par an, soit 500 à 800 millions de nouvelles mutations par
an par génôme
La
La mutation
mutation
• Devenir d'une nouvelle mutation:
Fréquences alléliques
– mutation défavorable: diminue en fréquence
– mutation favorable: augmente en fréquence
– mutation neutre
Ö la nouvelle mutation va le plus souvent être éliminée de la population, ou
parfois se substituer à l'allèle sauvage (fixation de l'allèle mutant) à cause
d'effets stochastiques dans les petites populations (= dérive génique)
1
élimination d'un
alllèle mutant
fixation d'un
alllèle mutant
0
Temps
La
La mutation
mutation dans
dans une
une population
population finie
finie
• Devenir d'une nouvelle mutation neutre:
– Fréquence initiale dans une pop diploïde de taille N: 1/2N
– Pour chaque gamète tiré:
• Probabilité → nouvel allèle mutant: 1/2N
• Probabilité → autre allèle: 1-(1/2N)
– Pour l'ensemble des 2N gamètes tirés → N nouveaux zygotes
• Probabilité → nouvel allèle mutant ne soit jamais tiré (donc
perdu): loi de Poisson de paramètre λ=2Nq=1
[1-(1/2N)]2N ≈ 1/e = 0.368 (R.A. Fisher, 1930)
Ö forte probabilité de perdre le nouvel allèle mutant après 1 générat°
• Dans les populations de petite taille, ∃ possibilité que le nouvel allèle
mutant ne soit pas éliminé (fixation):
– Probabilité de fixation de l'allèle mutant: 1/2N
La
La mutation
mutation dans
dans une
une population
population finie
finie
• Effet de la dérive génétique sur une nouvelle mutation:
– La fixation ultime d'un nouvel allèle mutant correspond à
l'extinction de toutes les lignées généalogiques ne portant pas
initialement cet allèle mutant
allèle mutant en 1 exemplaire
Probabilité que ce soit
la lignée généalogique
de l'allèle mutant qui se
fixe = 1/nbre ancêtres
= 1/2N
fixation de l'allèle mutant
La
La mutation
mutation dans
dans une
une population
population finie
finie
Fixation
Î substitution
Elimination
La
La mutation
mutation dans
dans une
une population
population finie
finie
• Devenir d'une mutation et équilibre entre mutation et
dérive génétique:
– Hypothèse fondamentale des dérivations présentées: les
mutations envisagées sont sélectivement neutres (seule la dérive
génétique agit en plus de la mutation)
– Théorie neutraliste de l'évolution moléculaire (Kimura 1968):
fait l'hypothèse qu'une grande majorité des polymorphismes
génétiques moléculaires résulte de l'évolution par dérive
génétique d'allèles mutants sélectivement neutres
• exemple: ADN non codant; 3ème position des codons (mutation
synonymes); remplacement d'acides aminés hors du site actif d'un
enzyme
– Mutations non neutres: dynamique éventuellement fort différente
car soumises au crible de la sélection
La
La mutation
mutation dans
dans une
une grande
grande population
population
Cas des mutations récurrentes
• Soit u le taux de mutation de l'allèle A1 vers A2 (10-4-10-6), et v
le taux de mutation reverse (A2 vers A1, généralement plus
faible, 10-7-10-9)
• A la génération suivante:
pt = pt-1 – upt-1 + v(1-pt-1)
• On définit la pression de mutation comme la différence de
fréquences allélique due à cette force évolutive
soit Δpu = pt- pt-1 et après remplacement:
Δpu = - upt-1 + v(1-pt-1)
La
La mutation
mutation dans
dans une
une grande
grande population
population
Δpu = - upt-1 + v(1-pt-1)
v
• Recherche de l'équilibre: Δpu = 0 Î p* =
u+v
-5
-8
-3
Pour u=10 et v=10 , p* = 10 , perte récurrente de A1
• Si pas de mutation reverse: perte totale de A1
• Combien de temps?
pt = (1 − u ) t p0
Pour diminuer la fréquence de A1 de moitié il faut
Log (2)
0.7 générations
t=−
≈
Log (1 − u )
u
soit environ 70 000 générations pour u = 10-5, c'est à dire environ
1.4 millions d'années chez l'homme!
La
La mutation
mutation
• Source continue d'innovation génétique
• Introduit un flux de mutations neutres, favorables ou
délétères selon l'environnement
• Mais force évolutive peu efficace pour un changement des
Mécanismes
évolutifs:
les
les sources
sources de
de la
la variation
variation
La mutation
La recombinaison
La migration
La
La recombinaison
recombinaison
• La recombinaison génère de la variation génétique en produisant
différentes combinaisons d'allèles appartenant à des locus
différents
– locus sur des chromosomes ≠ : effet de la ségrégation
Mendélienne
– locus sur le même chromosome: effet du crossing-over
Exemple: augmentation de la vitesse d'évolution chez les
organismes à reproduction sexuée par rapport aux organismes à
reproduction asexuée
→ production rapide de génotypes multilocus favorables
• La recombinaison génère aussi de nouveaux allèles par
recombinaison intragénique
La
La recombinaison
recombinaison
• Exemple: augmentation de la vitesse d'évolution chez les organismes à
(tiré de Maynard Smith 1998)
reproduction sexuée par rapport aux organismes à reproduction asexuée
→ production rapide de génotypes multilocus favorables
Evolution de mutations favorables aux locus A, B et C dans 1 pop.
Mécanismes
évolutifs:
les
les sources
sources de
de la
la variation
variation
La mutation
La recombinaison
La migration
La
La migration
migration
• Migration:
– sens strict: mouvement des organismes entre populations
– sens large: mouvement des gènes entre populations (flux de gène)
• animaux: mouvement des individus, des gamètes en milieu
aquatique
• plantes: mouvement des graines et du pollen
La
La migration
migration
• Modèle de migration: Modèle "continent–île"
– Une grande population dont la composition génétique ne change pas
– Une population plus petite qui reçoit des migrants à chaque
génération en proportion m = taux de migration, qui viennent y
remplacer une fraction m des gènes de la population
– Un locus, 2 allèles A et a, en fréquences p et q sur le continent, et pi
et qi sur l'île
La
La migration
migration
• Effet de la migration dans un modèle "continent-île":
– Evolution de fréquence d'un allèle A, de fréquence pi dans la population
de l'île
– Au temps t, la fréquence de A = pit
– Probabilité [1 copie de gène tirée dans la pop. au temps t → allèle A]:
• copie de gène résidente: (1-m) pit-1
• copie de gène immigrante: mp
pit = (1 − m) pit −1 + mp et Δpm = m( p − pit −1 )
• Le changement génétique dépend de l'intensité de la migration et de l'écart
entre les fréquences alléliques
• si pi0 = fréquence initiale de l'allèle a dans la population de l'île:
pit = p + (1 − m)t ( pi 0 − p )
• limt→ ∞ pit :
pit = p Ö convergence fréq. alléliques
La
La migration
migration
• Effet de la migration dans un modèle "continent-île":
– Evolution de fréquence d'un allèle A, de fréquence pi dans la
population de l'île:
t
pit = p + (1 − m) ( pi 0 − p )
– Exemple: 5 populations de fréq. allélique initiales: 1; 0.75; 0.5; 0.25; 0
avec p = 0.5 et m = 0.10
La
La migration
migration
• Combien de temps?
( pt − p0 ) = (1 − m) t ( pi − p0 )
Pour diminuer l’écart de fréquence de A1 de moitié il faut
Log (2)
0.7 générations
t=−
≈
Log (1 − m)
m
soit environ 70 générations pour m = 10-2,
La
La migration
migration
• Modèle de migration: Modèle "en île" (ou "en archipel")
– n populations de taille N chacune (taille de pop. totale = n x N)
– migration aléatoire entre toutes les populations Ö composition
génétique des immigrants (entrant) dans 1 pop. = composition
génétique moyenne dans l'archipel (population totale)
– proportion d'individus immigrant dans 1 population par génération =
m = taux de migration (nombre d'immigrants dans 1 pop.= N x m)
N
m/2
N
m/2
N
La
La migration
migration
• Effet de la migration dans un modèle "en archipel":
– N très grand Ö dérive génétique dans les populations négligeable
– Pour une population donnée, à la génération t,
pt = (1 − m) pt −1 + mp
où p est la fréquence moyenne de A sur l'ensemble de l'archipel
pit = p + (1 − m) t ( pi 0 − p )
• Homogénéisation progressive des fréquences alléliques des
populations de l'archipel
La
La migration
migration
• Effet de la migration dans un modèle en archipel:
Exemple: populations humaines au Soudan
Matrice de migration (estimations de m) entre les 3 populations
La plupart des individus ne quittent pas leur population d'origine (98%)
La
La migration
migration
• Effet de la migration dans un modèle en île:
Exemple: populations humaines au Soudan
Evolution de la fréquence de l'allèle M (groupe sanguin MN)
La
La migration
migration
• Patrons de migration:
– Nature: migration selon modèle en île strict est rarement
observé
– Source de migrants → souvent parmi les populations les plus
géographiquement proches Ö variations géographiques des
fréquences alléliques: modèle "stepping stone" (Kimura
&Weiss, 1964)
• Exemple: formes mélaniques des papillons de nuit
– Biston betularia: faibles densités de population Ö migration
sur grandes distances
– Gonodontis bidentata: fortes densités de population Ö
migration limitée dans l'espace
Modèles
Modèles de
de structure
structure spatiale
spatiale de
de populations
populations
A.
B.
C.
D.
Continent – îles
« Island model » (Wright)
Stepping-stone unidimensionnel (Kimura)
Stepping-stone bidimensionnel (Kimura)
La
La migration
migration
• Patrons de migration: Fréquence des formes mélaniques
Gonodontis bidentata
Biston betularia
La
La migration
migration
• Force évolutive efficace car provoque des changements
importants de fréquences alléliques
• Conduit à une homogénéisation des fréquences alléliques
entre les populations
• Maintient la cohésion d'une espèce et s'oppose à la
différenciation (et à la spéciation)
• Effets contradictoire pour l'adaptation
– Permet l'arrivée locale de diversité génétique
– S'oppose à la mise en place d'adaptation locale
Mécanismes
évolutifs:
la
la sélection
sélection
Les modes de sélection
Sélection chez les organismes haploïdes
Sélection chez les organismes diploïdes
Equilibre mutation-sélection
Mécanismes
évolutifs:
la
la sélection
sélection
Les modes de sélection
La
La sélection
naturelle
• Formulation de la sélection naturelle par Darwin, 1859,
dans "L'origine des Espèces":
"Grâce à cette lutte pour la vie [et pour la reproduction], les variations,
quelque faibles qu'elles soient et de quelque cause qu'elles proviennent,
tendent à préserver les individus d'une espèce et se transmettent
ordinairement à leur descendance, pourvu qu'elles soient utiles à ces
individus dans leurs rapports infiniment complexes avec les autres êtres
organisés et avec les conditions physiques de la vie.
Les descendants auront, eux aussi, en vertu de ce fait, une plus grande chance
de survivre, car, sur les individus d'une espèce quelconque nés
périodiquement, un bien petit nombre peut survivre. J'ai donné à ce
principe, en vertu duquel une variation si insignifiante qu'elle soit se
conserve et se perpétue, si elle est utile, le nom de sélection naturelle, pour
indiquer les rapports de cette sélection avec celle que l'homme peut
accomplir."
La
La sélection
naturelle
• Formulation moderne de la sélection naturelle:
– Dans chaque espèce, plus de descendants sont produits que ce qui
pourra survivre et se reproduire
– Les individus diffèrent par leur capacité à survivre et à se
reproduire, en partie en raison de leurs différences
phénotypiques et en relation avec leurs caractéristiques
génotypiques (la relation entre les deux pouvant être complexe)
– A chaque génération, les phénotypes et donc les génotypes
favorisant la survie et l'accès à la reproduction dans
l'environnement actuel sont sur-représentés à l'âge de reproduction,
et contribuent de façon disproportionnée à la descendance de la
génération suivante
La
La sélection
sélection
• Sélection naturelle = force évolutive Ö changement des
– augmentation en fréquence des allèles qui améliorent la survie et
la reproduction Ö conduit à une meilleure adaptation (locale et
temporaire) des organismes à leur environnement (force
principale de l'évolution selon la théorie néo Darwinienne)
– différentes populations d'une espèce:
• environnements très différents Ö différenciation génétique des
populations liée à différentes adaptations (sélection divergente),
pouvant mener à la spéciation
• environnements similaires Ö effet homogénéisant de sélection
s'opposant à la dérive génétique (sélection stabilisatrice)
Remarque: les conditions de l'environnement varient dans le
temps (changements climatiques, anthropiques, compétiteurs,
pathogènes,…): relativité de l'adaptation et de la notion de
progrès évolutif!
La
La sélection
sélection
• Quantification de l'effet de la sélection :
– effet sur la survie: viabilités différentielles
• viabilité = probabilité qu'un individu survive depuis la fécondation
jusqu'à l'âge reproducteur
– effet sur la capacité reproductive: fertilités différentielles
• fertilité = espérance du nombre de descendants d'un individu
– Valeur sélective d'un génotype: valeur absolue du produit de sa
viabilité par sa fertilité (ex. Valeur sélective de AA = WAA= 1.5; Waa =
1.0): Darwinian fitness
– Valeur sélective relative d'un génotype: viabilité x fertilité =
valeur sélective relative par rapport à celle d'un génotype choisi
comme référence (ex. wAA = 1.0; waa = 1.00/1.50=0.67)
Mécanismes
évolutifs:
la
la sélection
sélection
Les modes de sélection naturelle
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
organismes haploïdes
haploïdes
• Modèle:
– espèce bactérienne haploïde à reproduction asexuée
– un locus à deux allèles, A et a
– Ex: résistance à un antibiotique
Génotype
Génération t-1
A
a
Fréquence avant sélection:
pt-1
qt-1
Valeur sélective relative:
w1
w2
Après sélection:
pt-1w1
qt-1w2
Génération t:
pt −1w1
qt −1w2
=
=
p
q
Normalisation
t
t
valeur sélective moyenne
dans la population
pt −1w1 + qt −1w2
pt −1w1 + qt −1w2
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
haploïdes
• Changement des fréquences alléliques:
– fréquence de A à génération t : (p' ou pt)
p w
p ' = pt = t −1 1 où w = pt −1w1 + qt −1w2
w
– variation de p entre génération t et génération t-1:
pression de sélection Δps = p'-p = pt - pt-1
•
pq(w1 − w2 )
Δps =
w
Limite du processus: quel est l'équilibre? Ù Δps = 0
Solutions:
– triviales: p=0, q=0 ou w1 = w2 (neutralité)
– selon le signe de Δps:
• Si w1 > w2, Δps>0 et l'allèle A envahira la population
• Si w1 < w2, Δps<0 et l'allèle A disparaîtra de la population
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
haploïdes
En résumé, la pression de sélection chez les organismes
haploïdes est une pression évolutive très puissante:
1. Elle peut modifier très rapidement la composition
génétique d’une population
2. Un allèle létal sera par exemple éliminé en une seule
génération
3. Un allèle avantageux (résistance aux antibiotiques chez
une bactérie) sera très rapidement fixé
4. C’est une pression évolutive localement uniformisante:
Pas de polymorphisme attendu localement à l’équilibre.
Mécanismes
évolutifs:
la
la sélection
sélection
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
organismes diploïdes
diploïdes
• Modèle:
– modèle de Hardy-Weinberg avec panmixie pour un locus diallélique
– sélection agit via les phénotypes sur les 3 génotypes produits
– générations discrètes (non chevauchantes)
Génération t−1
Fréquence avant sélection:
Valeur sélective relative:
Après sélection:
Normalisation
Génération t:
Fréquence allélique
valeur sélective moyenne
dans population
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
diploïdes
• Changement des fréquences alléliques:
– fréquence de A et de a à la génération t : (p' ou pt, q')
pt2−1w11 + pt −1qt −1w12
pt −1qt −1w12 + qt2−1w22
, q' =
p ' = pt =
w
w
– variation de p entre génération t et génération t-1: Δps = p'-p = pt - pt-1
Δps =
pq[ p(w11 − w12 ) + q(w12 − w22 )] pq dw
(Wright, 1945)
=
w
2 w dp
Δqs = −Δps
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
diploïdes
Devenir des fréquences alléliques: il va dépendre du signe
de Δps:
• Si Δps est positif, la fréquence de l'allèle A augmente (et
celle de a diminue)
• Si Δps est nul on se trouve à un équilibre
• Si Δps est négatif, la fréquence de A diminue
Ö Il faut analyser la variation de Δps pour les différents
types de relations d'ordre entre les valeurs sélectives
Sélection
Sélection chez
chez les
les organismes
diploïdes
Les quatre différents types de sélection:
Génotypes
AA Aa aa
1. w11 ≥ w12 ≥ w22 : sélection directionnelle en faveur de A
2. w11 ≤ w12 ≤ w22: sélection directionnelle en faveur de a
3. w11 < w12 > w22 : sélection en faveur de l'hétérozygote
= superdominance
4. w11 > w12 < w22 : sélection contre l'hétérozygote
= sous dominance (non traité)
Sélection
Sélection directionnelle:
directionnelle: exemple
exemple de
de mutants
mutants
chez
chez la
la Drosophile
Drosophile
Phénotype normal
Phénotype curly
Phénotype vestigial
La
La sélection
sélection directionnelle
directionnelle
•
Exemple: sélection directionnelle négative Æ mutation "Curly" chez la
Drosophile (ailes recourbées)
– allèle "Curly" (Cy) dominant sur l'allèle sauvage (+) pour le phénotype des
ailes, codominant pour la viabilité
• homozygotes Cy/Cy sont non viables Ö w22 = 0
• valeur sélective relative des hétérozygotes Ö w12 = 0.5
•
– fréquence initiale des génotypes hétéroz. 1/3 [+], 2/3 [Cy],
pas d'homozygotes "Curly" du fait de la létalité
Changement des fréquences alléliques:
– fréquence de Cy à génération t-1 = q = ½ x fréq.(Cy/+) = 0.333
– prédiction à la génération t:
pqw12 + q 2 w22
0.667 × 0.333 × 0.5 + 0.3332 × 0
q' = 2
=
2
p w11 + 2 pqw12 + q w22 0.667 2 × 1 + 2 × 0.667 × 0.333 × 0.5 + 0.3332 × 0
–
Ö q' = 0.167 Ö fréq.(Cy/+) à gén. t = 2 x q' = 0.333
La
La sélection
directionnelle
• Exemple: mutation "Curly" chez la Drosophile (ailes recourbées)
Élimination rapide de la mutation
délétère par sélection directionnelle
en faveur de l'allèle sauvage
Sélection purificatrice
La
La sélection
directionnelle
• Autre paramétrisation de la dominance et de l'effet sélectif d'un
l'allèle:
génotypes
– valeurs sélectives
– cas général
AA
Aa
aa
w11
1
w12
1-hs
w22
1-s
1
1
1
1
1-s/2
1-s
1-s
1-s
1-s
h=coefficient de dominance de l'allèle récessif a
s=coefficient de sélection de l'allèle a (0≤s ≤ 1)
– L'allèle défavorable a est récessif:
h=0
– L'allèle défavorable a est co-dominant: h = 0.5
– L'allèle défavorable a est dominant: h = 1.0
La
La sélection
directionnelle
• La fréquence des allèles à la génération suivante s'écrira alors:
p 2 w11 + pqw12
p 2 + pq(1 − hs )
p (1 − qhs )
p' =
=
=
2
w
(1 − 2 pqhs − q s ) (1 − 2 pqhs − q 2 s )
• La pression de sélection, Δps, pourra donc aussi s'écrire:
Δps =
pq[ p(w11 − w12 ) + q(w12 − w22 )] pqs[ ph + q(1 − h)]
=
w
(1 − 2 pqhs − q 2 s )
• Le changement des fréquences alléliques dépendra des propriétés de
Δps, et en particulier de:
p(w11 − w12 ) + q(w12 − w22 ) ou bien de ph + q (1 − h)
Sélection
Sélection directionnelle
directionnelle
• Sélection directionnelle positive: effet de la dominance de
l'allèle favorable: Δps est toujours positif
wAA = 1; waa = 1 - 0.05 = 0.95
(co-dominance)
•Si les 2 allèles sont co-dominants, l'allèle favorable se répand rapidement et se fixe
•Si l'allèle favorable est dominant, il se répand plus vite, mais sa fixation complète est
lente
•Si l'allèle favorable est récessif, sa fréquence évolue au départ très lentement, mais sa
fixation est ensuite très rapide
La
La sélection
directionnelle
• Effet de l'intensité de la sélection:
AA Aa
aa
– L'allèle favorable A est dominant / a:
1
1
1-s
(L'allèle récessif est donc défavorable, et masqué chez les
hétérozygotes, h = 0)
p 2 + pq(1 − hs )
p
p' =
=
(1 − 2 pqhs − q 2 s ) (1 − q 2 s )
On voit clairement que p' est toujours supérieur à p
Ö si sÊ Ö p' ÊÊ, car il est sélectionné positivement chez les
homozygotes et les hétérozygotes
La
La sélection
directionnelle
fréquence de l’allèle avantageux
• Effet de l'intensité de la sélection:
s = 0.1
1
s = 0.05
0.1
0.01
0
s = 0.01
50
100
150
200
générations
Ö Evolution lente si la pression de sélection est faible (sÌ)
La
La sélection
directionnelle
• Cas des maladies génétiques récessives
– Ex: mucoviscidose:
dominance de l'allèle m est nulle: h=0,
l'allèle m est létal: s=1
• Génotypes
p 2 + pq
pq
p' = 2
, q' = 2
p + 2 pq
p + 2 pq
q
1
p' =
, q' =
1+ q
1+ q
q2
Δqs = −
≈ −q 2
1+ q
MM Mm mm
w11
1
w12
1
w22
0
La fréquence de l'allèle m diminue très
lentement, en fonction du carré de la
fréquence de l'allèle, et donc d'autant plus
lentement que q est petit: élimination totale
quasi impossible
Ex: pour q=2.10-2, Δqs≈-4.10-4
La
La sélection
directionnelle
• Fréquence de l'allèle après g générations
q
q' =
1+ q
q0
qg =
1 + gq0
• Pour diminuer la fréquence de moitié , il faut un nombre de générations
égal à
1 1
1
g=
− , soit pour q g = q0 / 2, g =
q g q0
q0
• Ex: pour que la fréquence de l'allèle m passe de 0.02 à 0.01, il faut 50
générations, soit environ 1 000 ans chez l'homme!
Ensuite pour passer de 0.01 à 0.005, il faudra 100 générations soit environ
2 000 ans!
La
La sélection
directionnelle
En résumé, la sélection directionnelle chez les organismes diploïdes
est une pression évolutive très efficace:
• Elle provoque des changements importants de fréquences
alléliques
• Elle conduit à terme à la fixation des allèles avantageux et à la
disparition des allèles défavorables: pas de polymorphisme
attendu à l’équilibre
• Elle est très efficace face à des allèles codominants
• Mais:
– Les allèles récessifs sont très lentement, voire jamais,
éliminés
– Réciproquement, un allèle dominant avantageux mettra de très
nombreuses générations pour être fixé, en réalité jamais
totalement
Avantage
Avantage des
des hétérozygotes:
hétérozygotes: superdominance
superdominance
• Sélection en faveur des hétérozygotes ou superdominance:
génotypes
– superdominance
AA
Aa
aa
w11
1−s
w12
1
w22
1−t
pq[ p(w11 − w12 ) + q(w12 − w22 )] pq[ p((1 − s ) − 1) + q(1 − (1 − t ) )]
=
Δps =
2
2
p w11 + 2 pqw12 + q w22
p 2 (1 − s ) + 2 pq + q 2 (1 − t )
t
s
Δps = 0 ⇒ pˆ =
, qˆ =
s+t
s+t
Un équilibre polymorphe est possible!
Avantage
Avantage des
superdominance
génotypes
– superdominance
– Exemple:
• s = 0.1
• t = 0.2
t
pˆ =
= 0.667
s+t
Equilibre stable car indépendant
du point de départ
AA
Aa
aa
1−s
1
1−t
Avantage
Avantage des
superdominance
– Exemple: Anémie à cellules falciformes
Répartition des fréquences de l'allèle S
Variant génétique de la chaîne β
hémoglobine à expression récessive
(allèle mutant S):
individu SS
individu AA ou AS
>0.14
<0.02
Avantage
Avantage des
superdominance
– Les hétérozygotes sont plus résistants face au parasite
Plasmodium falciparum, agent du paludisme (ou malaria), dans
les régions où sévit la maladie
– Leur valeur sélective est donc la plus élevée
– Dans les régions sans Plasmodium, l’anémie falciforme est une
maladie récessive fortement délétère
– La fréquence de l’allèle S y est très faibles (qqs pour mille)
Avantage
Avantage des
superdominance
génotypes
superdominance
AA
AS
SS
1−s
1
1−t
– Dans régions d'endémisme de la malaria: 0.9 1
0.2
(s = 0.1et t = 0.8)
– Fréquence de allèle S attendue à l'équilibre:
s
qˆ =
= 0.11
s+t
Ö l'allèle quasi-létal S est maintenu à une fréquence ≈10% en
raison de la sélection superdominante en présence de malaria
Avantage
Avantage des
superdominance
Cas de la mucoviscidose:
• La fréquence de l'allèle m est actuellement d'environ 2% en
Europe: pourquoi une fréquence si « élevée »?
• Hypothèse: protection des hétérozygotes durant les grandes
épidémies de choléra
• Valeur sélective estimée des homozygotes normaux:
q
0.02
s=
t=
× 1 ≈ 0.02
1− q
0.98
wMM = 0.98, wMm = 1, wmm = 0
• Un très faible écart de valeur sélective suffit pour faire
augmenter la fréquence de l'allèle létal: difficile à démontrer!
Avantage
Avantage des
superdominance
En conclusion:
• Maintien de 2 allèles en un polymorphisme stable
(balancé)
• Permet l'augmentation en fréquence d'allèles létaux
chez les homozygotes (drépanocytose,
mucoviscidose?,…)
Mécanismes
évolutifs:
la
la sélection
naturelle
Equilibre
mutation-sélection
•
Pourquoi le maintien d'allèles délétères dans les populations?
1. Sélection superdominante (anémie à cellules falciformes): cas
rare
2. Equilibre entre pression de mutation Ù sélection purificatrice
• si mutations récurrentes Ö flux d'introduction constant
• si allèle faiblement délétère: faible pression de sélection (s
ÌÌ):
• si allèle ± récessif: caché chez les hétérozygotes
Ö dynamique très lente et accumulation d'allèles récessifs
delétères
• Conséquences évolutives: mutations délétères récessives
exposées en cas de croisements consanguins, d'où la dépression
de consanguinité
Equilibre
mutation-sélection
• Modèle: 1 locus 2 allèles: A (normal) et a (mutant
délétère)
pq(1 − hs ) + q 2 (1 − s )
• Sans mutation: q ' =
w
pqs[ ph + q (1 − h)]
Δqs = −
(1 − 2 pqhs − q 2 s )
• Pression de mutation récurrente: A→a avec taux de
mutation = u, en négligeant la mutation réverse
Δqu = up
Equilibre
mutation-sélection
• Les deux forces ont un effet opposé sur les fréquences
alléliques: à l'équilibre on aura
Δqs + Δqu = 0
pqs[ ph + q (1 − h)]
= up
2
(1 − 2 pqhs − q s )
Equilibre
mutation-sélection
Cas d'un allèle délétère entièrement récessif
génotypes
• a entièrement récessif: h = 0
AA
1
1
Aa
1-hs
1
aa
1-s
1-s
sq 2 p
L' expression générale se simplifie :
= up
2
(1 − q s )
Si q est petit devant p, l' expression se simplifie encore pour donner
sq 2 ≈ u et qˆ ≈ u s
Ex: Galactosémie, incidence 1/40 000, q = 5.10-3, s = 1, u = 2.5 10-5
Equilibre
mutation-sélection
• Modèle 1 locus 2 allèles: A (normal) et a (mutant délétère)
génotypes
cas général
• a partiellement récessif: 0<h<0.5
Ö équilibre: qˆ ≈ u (hs ) Ö si hÌ Ö qequÊ
AA
1
Aa
1-hs
aa
1-s
1
1-hs
1-s
Exemple: maladie de Huntington (dégénérescence neuro-musculaire)
valeurs sélectives estimées
1
0.81
−
– faible désavantage aux hétérozygotes car apparition + tardive de maladie
– estimation de hs = 1-0.81 = 0.19
– incidence de la maladie (pop. Michigan): 10-4
– estimation de q = 5 x 10-5
Ö permet d'estimer taux de mutation→allèle délétère: u = q x hs = 9.5 x
10-6
(= une des méthodes pour l'estimation des taux de mutation chez l'homme)
Equilibre
mutation-sélection
• a partiellement récessif: 0<h<0.5
qˆ = u (hs )
Dépression de consanguinité
Ö accumulation d'allèles
Faiblement délétères très
récessifs!
Equilibre
mutation-sélection
En conclusion:
• Le fardeau génétique des populations (présence de
mutation à effet défavorable) dépend de la dominance des
allèles et de leur effet délétère
• Les allèles récessifs modérément délétères (hs < 0.02) sont
très facilement cachés dans le génome des espèces
allogames à forte hérétozygotie
Mécanismes
évolutifs:
la
la dérive
dérive génétique
génétique
Effet de la dérive génétique sur la diversité
génétique intra-population
Effet de la dérive génétique sur la différenciation
génétique inter-populations
Temps de fixation et temps d'élimination par
dérive génétique d'un allèle neutre
Mécanismes
évolutifs:
la
la dérive
dérive génétique
génétique
Dérive
Dérive génétique:
génétique: échantillonnage
échantillonnage aléatoire
aléatoire des
des gamètes
gamètes
Génération parentale
Génération
0
Pool des gamètes
Les fréquences alléliques
dans le pool des gamètes
sont identiques à celles
de la génération parentale
Nouvelle génération
Formée par tirage au
hasard d’un échantillon
de 10 gamètes
Fréquence allèle
0.50
0.50
1
0.60
0.60
2
0.80
Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
Fixation
N = 10
Fréquence allélique
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
20
Génération
30
40
Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
•
•
•
•
Modèle:
Un locus, 2 allèles A et a
Panmixie
La fluctuation des fréquences alléliques est assimilable au
résultat d'un échantillonnage de 2N gamètes à chaque
génération
• La loi de probabilité associée est la loi binomiale
B(2N, p), E[X] = p, V[X] = √pq/2N
Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
• Influence de la taille de la population sur dérive génétique
Fréq.
alléliq.
2N = 18
Fréq.
alléliq.
Générations
Ö Fluctuations aléatoires plus importantes si NÌ
2N = 100
Générations
Dérive
Dérive et
et fixation
fixation des
des mutations
mutations
Fixation
Elimination
Dérive
Dérive et
et fixation
fixation des
des mutations
mutations
– La fixation ultime d'un nouvel allèle mutant correspond à
l'extinction de toutes les lignées généalogiques ne portant pas
initialement cet allèle mutant
allèle mutant en 1 exemplaire
Probabilité que ce soit
la lignée généalogique
de l'allèle mutant qui se
fixe = 1/nbre ancêtres
= 1/2N
fixation de l'allèle mutant
6.1.
6.1. Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
• Dérive génétique Ö écart p/r fréquences 50/50
Ö Ì hétérozygotie Ö Ì diversité génétique intra-population
AA
aa
Aa
Relation entre proportions
génotypiques de Hardy-Weinberg
et fréquences alléliques
La diversité génétique
est maximale
quand p=q=0.5
6.1.
6.1. Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
∃ 2 manières de produire un zygote homozygote:
• tirage de 2 gamètes provenant de
la même copie de gène
– Prob. = 1/2N
• tirage de 2 gamètes provenant de
2 copies de gène différentes
mais ayant le même allèle
– Prob. = [1-(1/2N)] x ft-1
– (f t-1= prob(2 copies gène =
identiques dans pop. parentale)
6.1.
6.1. Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
Dérive génétique Ö Ì diversité génétique intra-population
• Variation de l'homozygotie entre 2 générations (t-1 et t):
ft = (1/2N) + [1-(1/2N)] ft-1
or Ht = 1-ft Ö
1 ⎞
⎛
H t = ⎜1 −
⎟ H t −1
⎝ 2N ⎠
ft
6.1.
6.1. Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
• Dérive génétique Ö Ì diversité génétique intra-population
1 ⎞
⎛
• quantification de Ì diversité génétique : H t = ⎜1 −
⎟ H t −1
⎝ 2N ⎠
Ö décroissance géométrique de He d'un facteur (1-1/2N) par génération
Expérience chez drosophile:
• réplicats de populations
avec N = 16
• 19 générations avec N constant,
panmixie intra-population, et
pas de migration inter-population
Mécanismes
évolutifs:
la
la dérive
dérive génétique
génétique
Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la
différenciation
différenciation génétique
inter-populations
• Dérive génétique Ö fluctuations aléatoires des fréquences
alléliques Ö évolution indépendante et divergente dans plusieurs
populations "sœurs" Ö Ê différenciation inter-population
Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la
différenciation
différenciation génétique
inter-populations
• Mise en évidence de la dérive génétique chez Drosophile:
D. melanogaster: 107 populations
avec N = 16
• Conditions initiales: tous ind.
hétérozygotes bw75/bw
• 19 générations avec N constant,
panmixie intra-population, et
pas de migration inter-population
Ö la majorité des populations
sont fixées pour bw75 ou bw après
les 19 générations, les autres
sont réparties sur toute la gamme
de fréquences alléliques
Temps
Temps de
de fixation
fixation et
et temps
temps d'élimination
d'élimination par
par dérive
dérive
génétique
génétique d'un
d'un allèle
allèle neutre
neutre
• Si allèle sélectivement neutre Ö devenir est déterminé par la
dérive génétique Ö dépend de N et de sa fréquence actuelle
fixation d'un
alllèle mutant
élimination d'un
alllèle mutant
0
Temps
La
La dérive
dérive génétique
génétique
Temps
Tempsde
defixation
fixationd'un
d'unallèle
allèlesélectionné
sélectionné
• Si allèle non neutre Ö devenir est déterminé par la sélection
naturelle si N est grand (sélection > dérive génétique) Ö dépend
du coefficient de sélection: t fix = (2 / s ) ln(2 N )
(en générat°)
fixation d'un
alllèle mutant
favorable
0
élimination d'un
alllèle mutant favorable
Temps
Exemple: mammifère avec N = 106, temps moyen générat° = 2 ans
• nouvelle mutation neutre: tfix = 4x106x2 = 8 millions d'années
• nouvelle mutation favorable avec s = 1%: tfix = 2/0.01xln(2x106)x2 = 5800 ans
Ö Evolution plus rapide sous sélection directionnelle positive!
Effet
Effet de
de la
la dérive
dérive génétique
génétique sur
sur la
la diversité
diversité
génétique
intra-population
• Dérive génétique: fluctuations aléatoires des fréquences
alléliques résultant d'un l'échantillonnage des gènes parmi les
gamètes
– processus important dans les petites populations
– force évolutive car Ö changement des fréquences alléliques
– fixation aléatoire d'un allèle présent initialement

Génétique 2 BOP

Transcription

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