toxicite myocardique

TOXICITE MYOCARDIQUE
Cardiotoxicitéhm05Nov2011
1
CARDIOTOXICITE
I. CARDIOTOXICITE DES MEDICAMENTS
• CARDIOMYOPATHIES
II. MECANISMES BIOCHIMIQUES GENERAUX DE LA CARDIOTOXICITE
• STRESS OXYDATIF ET CARDIOTOXICITE
• LESIONS DE REPERFUSION POST ISCHEMIQUE
• LESION DU SARCOLEMME, SURCHARGE CALCIQUE, ET CARDIOTOXICITE
• DYSFONCTIONNEMENT MITOCHONDRIAL ET CARDIOTOXICITE
I. III ELECTROPHYSIOLOGIE ET CARDIOTOXICITE
• INHIBITION DES CANAUX SODIQUES RAPIDES
• INHIBITION DU COURANT LENT CALCIQUE
• DEPRESSION DES COURANTS POTASSIQUES
• POTENTIEL DE REPOS ET POTENTIEL D’ACTION
II. IV CATEGORIES PRINCIPALES DE MEDICAMENTS CARDIOTOXIQUES
• LES ANTIBIOTIQUES – LES ANTIFONGIQUES
• LES ANTINEOPLASIQUES
• LES MEDICAMENTS AGISSANT AU NIVEAU DU SYSTEME NERVEUX
• LES CATECHOLAMINES ET MEDICAMENTS APPARENTES
• LES MEDICAMENTS ANTIARYTHMIQUES
• LES ANTIHISTAMINIQUES H1 DE SECONDE GENERATION
• CISAPRIDE
• LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS : CARDIOTOXICITE ?
• LES AINS
• LES MEDICAMENTS INSUISANT UNE PROLONGATION DU QT : UN INDICE DE CARDIOTOXICITE
2
CARDIOTOXICITE DES MEDICAMENTS
CARDIOMYOPATHIES
Cardiomyopathie alcoolique
Cardiomyopathie aux catécholamines
Cardiomyopathie aux anthracyclines
I-MECANISMES BIOCHIMIQUES GENERAUX DE LA CARDIOTOXICITE
STRESS OXYDATIF ET CARDIOTOXICITE
RLO et cardiotoxicité induite par les médicaments
LESIONS DE REPERFUSION POST ISCHMEQUE
Oxygène - Calcium – et pH paradoxes
Hypoperfusion – Tachycardie
LESION DU SARCOLEMME, SURCHARGE CALCIQUE, ET
CARDIOTOXICITE
DYSFONCTIONNENEMENT MITOCHONDRIAL ET CARDIOTOXICITE
3
ELECTROPHYSIOLOGIE ET CARDIOTOXICITE
- Inhibition des canaux sodiques rapides
- Inhibition du courant lent calcique
- Dépression des courants potassiques
- Na+/K+ATPase – Groupes sulfhydryl SH
- Echangeur Ca2+/Na2+
- Echangeur Na+/H+
- Potentiel de repos et potentiel d’action
4
5
6
I-cardiomyopathie alcoolique
BUDAS GR 2010
7
I-Cardiomyopathies induites par les catécholamines
Robinet A. Millart H. 2005
8
II-1 Stress oxydatif
O2.-
O2+ e-
2H+
-.
O2
GSSG+H2O
SOD
GSHPx
H2O2+O2
GSH
Zn ++→Θ Fe++
Ca++
O2.O2+OH-+OH .
.
.
H2O2
CAT
2 H2O+O2
Formation and inactivation of reactive oxygen species9
II-1 stress oxydatif
Redox signalinf in cardiac myocytes
SANTO C. 2011
10
II-1 stress oxydatif
11
II-1 Stress oxydatif
H2N CH2
CH2
CH2
N
SH
H
AMIFOSTINE→
→WR-1065
H2N
O O
S OH
TAURINE
2+
25-50 % du pool d’AA . Propirétés antioxydantes ; ICa
12
13
Taurine prevents cardiomyocyte death by inhibiting
NADPH oxidase-mediated
calpain activation (Ying Li 2009)
14
Rojas-Rivera D. 2009
FEBS Letters
(efflux de K+, Cl-, taurine, eau)
Regulatory Volume
Decrease
15
II-1 STRESS OXYDATIF : déséquilibre entre production de
RLO et destruction
RLO : ANION SUPEROXYDE ; « EAU OXYGENEE » ; RADICAL HYDROXYL ;
Fe2+ ; Cu2+ : métaux favorisant la production de RLO
Malondialdéhyde (MDA) ; 4-hydroxy-nonenal (4-HNE) ; marqueurs du stress
oxydatif (lipides) ; méthylglyoxal (stress oxydatif lié à la glycolyse : ex : diabète)
----------------------------------------------------------------------------------------------------ENZYMES DETRUISANT LES RADICAUX LIBRES :
SOD ;
GSH PEROXYDASE ;
GSH REDUCTASE ;
CATALASE
THIOREDOXINE REDUCTASE (Se).
.....................................................................................................................................
COMPOSES NON ENZYMATIQUES ANTIRADICALAIRES :
GLUTATHION (GSH) ; THIOREDOXINE 1
ACIDE ASCORBIQUE ;
TOCOPHEROLS ; COENZYME Q10 ;
GLUCOSE ; ZINC (Zn) ; SELENIUM (Se) ; TAURINE
16
REGULATION REDOX DES CANAUX ET DES TRANSPORTEURS
1)
Les groupements –SH des résidus cystéine sont des cibles potentielles
• -ex : oxydation des groupements thiols des RyR : activation des RyR
•
oxydation des groupements thiols de la ca2+ ATPase du SERCA : inhibe
l’enzyme
2)
Le potentiel redox intracellulare et les systèmes tampons
• RLO : chaîne de transport des électrons, Xanthine oxydase, NAD(P)H oxydase,
cytochrome P450 : leur accumulation → SURCHARGE CALCIQUE.
Physiologiquement : transduction du signal (anion superoxyde (RyR), cardioprotection,
hypertrophie …)
• GSH/GSSG>10
Peroxydase, réductase :voie des pentoses/GLUCOSE/NADPH→Na+-K+-ATPase et
SERCA2a
• Le couple NADH/NAD <0,05
• Le système thioredoxine (rôle du SELENIUM) : Trx réductase et Trx peroxydase
(L’hydrogène du groupe Se-H (sélénocystéine) est plus labile que celui du S-H)
• NO : eNOS et nNOS + iNOS (↑ inflammation)
17
• NO et (anion superoxyde) → PEROXYNITRITE (ONOO-) →ischémie/reperfusion
II-1 Radicaux libres oxygénés et cardiotoxicité
induite par les anthracyclines
18
II-2 Lésions de reperfusion post-ischémique
Myocardial ischemia/reperfusion
Generation of reactive oxygen species
Lipid peroxidation
Impaired membrane Mitochondrial and sarcoplasmic
reticulum dysfunction
integrity
Altered calcium
homeostasis
Arrhytmias
Myocardial stunning
Necrosis (?)
19
Deleterious effects of reactive oxygen species in myocardial ischemia and reperfusion.
II-2 Ischémie-Reperfusion
ISCHEMIC
INJURY
OXIDATIVE
STRESS
RLO
STIMULATION OF Na+-H+
& Na+-Ca+ EXCHANGERS
Ca2+
OVERLOAD
ACTIVATION OF
PROTEASES
ACTIVATION OF
PHOSPHOLIPASES
DEGRADATION OF
MEMBRANE
PHOSPHOLIPIDS
PROTEOLYSIS OF
CONTRACTILE &
MEMBRANE PROTEINS
LOSS OF
STRUCTURAL &
FUNCTIONAL
INTEGRITY
CARDIAC CONTRACTILE
DYSFUNCTION
Schematic representation of ischemia reperfusion-induced cardiac dysfunction due to activation of 20
proteases
2+
and phospholipases subsequent to Ca overload
Réf : R.B. SINGH (2004) MOL. CELL BIOCHEM.
CATHECHOLAMINES ET APPARENTES
• DOSES ELEVEES : NECROSE MYOCARDIQUE
• MECANISMES :
– Augmentation de la fréquence
– Augmentation de la MV02
– Augmentation de la pression artérielle systolique
– Isoprénaline : idem + hypoperfusion des coronaires
→ HYPOXIE RELATIVE
–
–
–
–
Spasme coronaire pour les agonistes α-adrénergiques
Diminution des réserves énergétiques
Surcharge calcique
Stress oxydatif
21
II-3 SURCHARGE CALCIQUE
I – PRINCIPALES CAUSES
HYPERCALCEMIE
TACHYCARDIE
CATECHOLAMINES
INHIBITION DE LA POMPE Na+- K+
(EXEMPLE : DIGITALIQUES)
ISCHEMIE/REPERFUSION
II – LOCALISATION DE LA SURCHARGE
RETICULUM SARCO PLASMIQUE
CYTOSOL
MITOCHONDRIE
22
II-3 Surcharge calcique
4-Hydroxy-2-nonenal Induces Calcium Overload via the
Generation of Reactive Oxygen Species in Isolated Rat Cardiac
Myocytes (Kazufumi NAKAMURA ; Journal of Cardiac Failure 2009)
HYPERPARATHYROIDIE ET CALCIUM PARADOXE
DE L’HYPER ALDOSTERONISME
PERTE DE CALCIUM ET DE MAGNESIUM
[Ca2+]O PTH
[Ca2+]i et [Mg2+]i DANS LES LYMPHOCYTES H2O2
[Ca2+]i DANS LES CARDIOMYOCYTES
ALDOSTERONE : CANAUX CALCIQUES
PTH : [Ca2+]i
PTH (SECONDAIRE)
[Ca2+] + [Mg2+] + Vit D PTH RAPPEL : HYPERCALCEMIE AIGUE : HTA
TROUBLES DU RYTHME
ARRÊT CARDIAQUE
Réf :
CHHOKAR US (2005) CIRCULATION
LALEVEE N (2005) CARDIOVAS. RES.
GOODWIN KD (2006) AM J MED SCI
SUNY. 2006 CARDIOVASC.RES
24
II-3 Surcharge calcique
Aldostérone, sodium et myocarde
• Aldostérone -> surcharge calcique intracellulaire par le biais des
canaux calciques lents (ICa²+ L)
• Surcharge calcique cytosolique et mitochondriale -> stress
oxydatif -> ouverture du canal mPTP et ICa²+ Lents.
• Nécrose et remplacement par du tissu fibreux
• Réf : Shahbaz A.U. J Cardiovasc Pharmacol (january 2011) 57 ;
37. Mitochondria-targeted Cardioprotection in Aldosteronism
II-3 SURCHARGE CALCIQUE et CHARGE ENERGETIQUE
ATP
ADP
Ca2+
1 Ca2+
RETICULUM
Ca2+
3Na+
3Na+
ATP
CONSOMMATION
D’ATP PRODUCTION
D’ATP ATP
ATP
ADP
ADP
2K+
Ca2+
REPOLARISATION
RELAXATION
CONSOMMATION
D’ATP
26
Réticulum Sarcoplasmique, Potentiel Redox (NADH/NAD ; GSH/GS-S-G) et RLO
H2O2/OH°
-.
O2
Ca2+
⊕ RyR2
[NADH]
[NAD]
Θ
Mg2+
Θ
Ca2+
⊕
Ca2+
Ca2+
RS
Ca2+
Θ
SERCA
⊕
[GSH]
Ca2+
• RECEPTEUR A LA RYANODINE
• SERCA
H2O2/OH°
-.
O2
27
INFLUENCE de la CALMODULINE KINASE II (CAMKII) et de la PKA
SUR LE STOCKAGE ET LA LIBERATION DE Ca2+ PAR LE RS
SR
RYR
CAMKII
Ca2+
⊕
CAMKII
SERCA
[Ca2+]i
Ca2+ (SYSTOLE)
PA
[Ca2+]i
⊕
PKA
Ca2+ (DIASTOLE)
NADH
ATP
(Mitochondrie)
CONTRACTION
Réf :
LI Y (2002) CIRC RES
GUO T (2006) CIRC RES
BERS DM (2002) NATURE
28
29
Interactions du NADH et du signal Calcium
(Séquence Ca²+ -> NADH -> ATP)
NAD/NADH
NAD/NADH
×
30
UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde
18/27
Transfert du NADH dans la mitochondrie
Fig 1
MAS ou Malate Aspartate Shuttle
31
UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde
19/27
2K+
2[Na+i]
ATP
CATECHOLAMINES ET Na+- K+- ATPase
(PHOSPHOLEMMAN ; PKA ; PKC)
3Na+
⊕
PLM
-Pi
PKC
[Na+i]
NCXm
[K+i]
[Ca2+i]m
⊕
2K+
ATP
3Na+
⊕
PLM
-Pi
PKA
DIASTOLE
UNIPORT
[Na+i]
[Ca2+i]m
[Ca2+i]
3Na+
NCX
[Ca2+]
ATP
Cr-P
La diminution du [Na+] intracytosolique favorise
l’augmentation du [Ca²+] intramitochondrial
F HAN (2006) CIRC. RES
32
II-3 Ca2+ overload and Cardiac Failure
1) Physiological conditions :
1)Stretch triggers Starling-Frank mechanism
2) Increase sympathetic discharge
2) Pathological conditions :
e.g. hypertension , myocardial infarct.
1) dilation
2) increase sympathetic discharge
3) In the long run → Physiological or pathological hypertrophy
Stretch increases (-> ↑ Ca2+ via Ca2+ influx and CICR) -> the activity of calcineurin and CaMKII ->
hypertrophy (Protein, synthesis, reprogramming of gene expression and change in Ca2+ signalling).
Adrenergic enhancement -> ↑ (Ca2+ calmodulin) -> CaMKII
4) Limits to a compensatory process -> Ca2+ overload :
Weakening of force development
Arrhythmias
Ca2+ overload of mitochondria : apoptosis
Decreased SERCA2a activity (cardiac failure)
33
INSUFFISANCE CARDIAQUE et ACTIVATION ORTHOSYMPATHIQUE
34
- HYPERTROPHIE CARDIAQUE
- INSUFFISANCE CARDIAQUE
3Na+
[Ca2+]ex
⊕
NCX
RyR2
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
CANAUX
[Ca2+]ex
RS
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
SERCA2a
PLB
L
Pi Pi Pi
RELAXATION
TNC
Ca2+
ATP
CONTRACTION
PKA
CaMKII
PKG
PKC
CŒUR NORMAL
3Na+
[Ca2+]ex
ß-ARCaMKII
⊕ ATP
NCX
+ STRESS OXYDATIF DANS L’ICC
Pi
⊕
RS
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Pi
PLB
SERCA2a
Θ
RELAXATION
[Ca2+]
ex
CANAUX
L
Ca2+
PLB : PHOSPHOLAMBANE
YASUCHIKA TAKEISHI
CIRCULATION RES.( 2000)
INHIBITION TONIQUE
TNC
INSUFFISANCE CARDIAQUE
Réf :
Ca2+
Θ
35
II – 4 FONCTION MITOCHONDRIALE
4-1 Caractérisation
- MVO2 - Stade 3 - Stade 4
- Stade 3/4
- ADP/O
- Enzymes marqueurs :
- MAO
- Cytochrome C oxydase
- Succinate deshydrogénase
- Citrate synthétase
4-2 La respiration
ROTENONE*
NADH,H+
Ubiquinol QH2
FMNH2
ATP
NAD
Ubiquinone Q
FMN
(Fe2+
Fe3+)
Succinate
FADH2
QH2
Fumarate
FAD
Q
QH2
2 Cyto.Fe2+
Q
2 Cyto.fe3+
ANTIMYCINE A*
Cytoc. b, Cytoc. C1
CYANURE*
Cytoa, a3, Cytochrome C
Fe2+
Cytochrome C
Fe3+
½ O2 + 2 H+
36
H2O
MOUVEMENTS CALCIQUES DANS LA MITOCHONDRIE
Rouge de Ruthenium
FCCP
↑ATP
∆Ψ
Θ
↑
↑NADH
H+
H+ ↑DEHYDROGENASES
[Ca2+i ]
UNIPORT
Ca2+m
Ca2+ ENTRY
Ca2+
i
[Ca²+]i
RAM
H+
ARALAR
CITRIN
ELECTRONEUTRAL
EXCHANGE
Na+
?
Ca2+m
NCXm
2 Na+
[Na+]i Ca 2+ m
Ca23 (PO4)2
BERS DM (2000)
SEDOVA M (2006)
Ca2+ EXTRUSION
37
REGULATION OF MITOCHONDRIAL Ca+
AND REDOX BALANCE
•
Cytosolic ATP consumption for myosin ATPase, SR Ca²+-ATPase, Na+/K+ ATPase
•
•
ADP + Pi : stimulation of oxidative phosphorylation
Increase in workload : increase in [Ca²+]i ⇒ increase in NADH
•
High NADH/NAD ratio in the mitochondria for ATP production
•
NADH oxidation increases ROS production
•
Mitochondria : 90% of ROS production :
– Beneficial (low levels) : redox signaling for the rest of the cell
– Toxic effects (high levels) : DNA damage, protein damage.
•
NADPH production : NADH/NADPH transhydrogenase ; Malic enzyme and
Isocitrate Dehydrogenase (NADP dependent).
•
GSH/GSSG and Trx(SH2)/TrxSS are dependent of NADPH production
–
TING LIU (2009) J. Bioenerg Biomembr.
38
39
III ) ELECTROPHYSIOLOGIE ET CARDIOTOXICITE
- Inhibition des canaux sodiques rapides
- Inhibition du courant lent calcique
- Dépression des courants potassiques
- Na+/K+ATPase – Groupes sulfhydryl SH
- Echangeur Ca2+/Na2+
- Echangeur Na+/H+
- Potentiel de repos et potentiel d’action
Les catécholamines restaurent l’excitabilité des PA lents.
Hypoxie, ischémie et potentiel de repos.
Acidode : les catécholamines sont inefficaces à pH acide
40
41
LE POTENTIEL D’EQUILIBRE DE CHAQUE ION
Une différence de concentration de part et d’autre de la membrane peut exister
dans des conditions d’équilibre pour un électrolyte si elle est compensée par une
différence de potentiel électrique entre les deux compartiments. Cette différence
de potentiel électrique est propre à chaque ion. Elle est appelée potentiel
d’équilibre (Eion) et est donnée par l’équation de Nernst :
Eion = (RT/ZF) log ([ion]ext/[ion]int)
R = constante des gaz parfaits, T = température absolue, Z = valence de l’ion (+1
pour K+ et Na+, -1 pour Cl-, +2 pour Ca2+), F = faraday, [ion]ext = concentration de
l’ion à l’extérieur, [ion]int = concentration de l’ion à l’intérieur de la cellule.
En prenant les concentrations ioniques de part et d’autre de la membrane
plasmique indiquées sur la figure 2.1, on obtient les potentiels d’équilibres pour
chaque ion :
ECa = +30,77 mV
log ([Ca2+]ext/[Ca2+]int)
= +116 mV
ENa = +61,54 mV
log ([Na+]ext/[Na+]int)
=
+58 mV
ECl = -61,54 mV
log ([Cl-]ext/[Cl-]int)
=
-58 mV
EK = +61,54 mV
log ([K+]ext/[K+]int)
=
- 84 mV
42
43
44
45
Juan Tamargo 2004
46
Canaux potassiques
cardiaques
inhibiteur
It01
4-AP, quinidine,
propafénone
Imipraminiques
Ikur
4-AP
Ikr
Antiarythmiques de classe
III terfénadine, cisapride,
fluvoxamine, canrénoate
Iks
propofol, benzodiazépines
Ik1
Ba²+
IkAch
disopyramide
procaïnamide
KATP
ATP, sulfonylurées
activateur
isoprénaline
acétylcholine, agoniste A1
agonistes opiacés µ,
agonistes α2-adrénergiques
47
Juan Tamargo (2004)
48
RAPPEL : ECHANGEUR Na+/Ca2+, ou NCX
REPOS
[Na+]i BAS
1 Ca2+
(EX)
Ca2+
OUTWARD
ou
3 Na+
3 Na+
[Na+]i (DEPOLARISATION ;
COURANT SORTANT)
INWARD
(REPOLARISATION ;
COURANT ENTRANT )
49
50
51
ACIDOSE INTRACELLULAIRE
• DEPRIME LE METABOLISME
• INDUIT UN BLOCAGE SELECTIF DU CANAL CALCIQUE
LENT
• LE COUPLAGE EXCITATION-CONTRACTION EST
SUPPRIME (PEU D’EFFET SUR LE PA)
• L’ACIDOSE PROTEGE CONTRE LES EFFETS DELETERES
DE L’HYPOXIE
• LES CATECHOLAMINES DEVIENNENT INEFFICACES A pH
ACIDE
• LES CATECHOLAMINES PEUVENT RESTAURER
L’EXCITABILITE DES PA LENTS
52
IV CATEGORIES PRINCIPALES DE CARDIOTOXIQUES
• 1) Surexpression d’un effet principal
– EX : Digitaliques, quinidine
• 2) Toxicité non liée aux effets pharmacologiques
– EX : Catécholamines
• 3) Médicaments à visée non cardio-vasculaire
– EX : Antibiotiques, anthracyclines
–
CATEGORIES PRINCIPALE DE MEDICAMENTS CARDIOTOXIQUES
I – 1) LES ANTIBIOTIQUES
AMINOSIDES
TETRACYCLINE
ERYTHROMYCINE
FLUOROQUINOLONES
I – 2) ANTIFONGIQUES
AMPHOTERICINE B
II - ANTINEOPLASIQUES
II - 1) ANTHRACYCLINES
II - 2) ANTIMETABOLITES : 5-FLUOROURACILE (5-FU)
II - 3) AGENTS ALKYLANTS
II – 3 – 1) CYCLOPHOSPHAMIDE
II – 3 – 2) L’IFOSFAMIDE
II – 3 – 3) DERIVES DU PLATINE
II – 4) LES THERAPEUTIQUES CIBLEES
II – 4 – 1) TRASTUZUMAB (HERCEPTIN®)
II – 4 – 2) BEVACIZUMAB (AVASTIN®)
II – 4 – 3) INHIBITEURS DES TYROSINE-KINASES
III - LES MEDICAMENTS AGISSANT AU NIVEAU DU SYSTEME NERVEUX
III – 1) ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES
III – 2) NEUROLEPTIQUES
III – 3) ANESTHESIQUES GENERAUX
III – 4) ANESTHESIQUES LOCAUX
III – 4 – 1) ANESTHESIQUES LOCAUX
III – 4 – 2) CAS PARTICULIER DE LA COCAINE
54
CATEGORIES PRINCIPALES DE MEDICAMENTS CARDIOTOXIQUES
IV – LES CATECHOLAMINES ET MEDICAMENTS APPARENTES
V – MEDICAMENTS ANTIARYTHMIQUES
VI - LES ANTIHISTMINIQUES H1 DE SECONDE GENERATION
VII – CISAPRIDE
VIII – SULFAMIDES HYPOCLYCEMIANTS : CARDIOTOXICITE ?
IX – AINS
X – MEDICAMENTS INDUISANT UNE PROLONGATION DU QT : UN INDICE DE
CARDIOTOXICITE
Ex : [amiodarone, sotalol, quinidine, procaïnamide, disopyramide] ; [certains macrolides ];
[fluoroquinolones] ; [antidépresseurs tricycliques ; antipsychotiques] ; [agonistes
sérotoninergiques de la classe des triptans] ; [cisapride] ; [dolasétron].
55
I-1) ANTIBIOTIQUES
1) Aminosides : Gentamycine (effet
inotrope négatif)
2) Tétracycline (effet inotrope négatif)
3) Macrolides : Erythromycine
(prolongation du QT)
4) Fluoroquinolones : Allongement du QT56
II) ANTINEOPLASIQUES
• II-1) Anthracyclines : doxorubicine
• II-2) Antimétabolites : 5-fluorouracile
•
• II-3) Agents alkylants
• II-4) Thérapeutiques ciblées
57
II-1) – CARDIOTOXICITE DES ANTICANCEREUX : ANTHRACYCLINES
DOXORUBICINE (adriamycine) : ADRIBLASTINE lyophilisat dosé à 10 mg et 50
mg
Mécanisme d’action :
→ La doxorubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il s’agit d’un agent
s’intercalant entre deux paires de bases de l’ADN. Elle se lie à la topo-isomérase
II.
Bloque la synthèse de l’ADN et de l’ARN;
→ Par ailleurs, la doxorubicine provoque la formation de radicaux libres.
Pharmacocinétique :
→ Triphasique et linéaire.
→ La liaison protéique est de 80%.
→ La distribution est tissulaire et rapide. Le Vd est élevé : 500 à 1000 l/m2.
→ La doxorubicine est métabolisée en doxorubicinol (dérivé 13-dihydrogéné) très
peu actif.
→ L’élimination est essentiellement hépatique : 45% en 7 jours ; urinaire : 10%.
→ Les demi-vies sont de 5 minutes, 1 heure et 36 heures. La clairance plasmatique
est de 30 l/h/m2 (500 ml/min/m2).
→ La doxorubicine présente une grande variabilité intra-individuelle, rendant difficile 58
les adaptations de posologie.
II-1) – INDICATIONS de la DOXORUBICINE
•
•
•
•
•
•
•
Carcinomes du sein
Sarcomes des os et des parties molles
Maladie de Hodgking
Tumeurs solides de l’enfant
Cancers du poumon
Leucémies aiguës et chroniques
Cancers de la vessie, de l’ovaire, de l’estomac
• Posologie moyenne : 40 à 75 mg/m² par cycle
• Dose maximale de 550 mg/m²
II-1) TOXICITE DE LA DOXORUBICINE
→ Leucémies aiguës
→ Stomatites
→ Hypoplasie médullaire (66%)
→ Immunodépression
→ Alopécie (90% ; réversible)
→ Aménorrhée, azoospermie
→ Nausées, vomissements
→ Cardiaques
– Toxicité aiguë :
Modificatons ECG (30%)
Allongement du QT ; TSV, EV, BAV
Myocardiopéricardite
– Toxicité chronique
(1 mois° ; cumulative et irréversible
Insuffisance cardiaque (>550 mg/m2 : 27% des patients)
II-1) Toxicité cardiaque de la
doxorubicine
• Cardiomyopathie dose-dépendante
• Raréfaction des myofibrilles
• Stress oxydatif
– Cycle redox futile : production de RLO
– Rupture de l’homéostasie calcique
mitochondriale : diminution des taux d’ATP
avec un cycle futile du calcium
• Surcharge calcique
61
II-1) Anthracyclines : les voies de la cardio-protection
1 – Suivi cardiologique
1-1 : Les méthodes isotopiques.
1-2 : Les méthodes échographiques.
1-3 : Détection précoce de la cardiotoxicité : une cardioprotection ?
2 – Modifications de l’administration de la doxorubicine
2-1 : Schéma d’administration.
2-2 : Promédicament et encapsulation dans des liposomes.
3 – Nouvelles anthracyclines et molécules apparentées
Epirubicine, idarubicine, pirarubicine,
4 – Cardio-protection
4-1 : Les chélateurs du fer
Dexrazoxane, déféroxamine
4-2 : Molécules anti-radicalaires
La vitamine E, la N-acétyl-cystéine, la cystéamine et le glutathion.
L’amifostine (Ethyol®) est un thiophosphate organique.
4-3 : Molécules à visée métabolique
4-3-1 : La L-carnitine
4-3-2 : Hypolipémiants : probucol
4-3-3 : Sélénium, dérivé séléno-organique (PZ-51, Ebselen).
62
II-2) Le 5-FLUORO-URACIL (5-FU :
antipyrimidine
5-FU
5
2,4-Dioxo-5-fluoropyrimidine
ARN
5
Thymine (5-méthyluracile)
ADN
63
II-2) Mécanisme d’action du 5-FU
UMP
5-fluorodéoxyuridine monophosphate
64
II-2) Métabolisme du 5-FU :
acide folinique, cofacteur de la thymidylate synthétase
Acide 5-Formyltetrahydrofolique
10
5
ACIDE FOLIQUE
ACIDE FOLINIQUE
II-2) Métabolisme du 5-FU
Le 5-FU est transformé en métabolites actifs qui s'incorporent dans la biosynthèse
des acides nucléiques et la perturbent. Il est métabolisé notamment :
•En 5-fluorodéoxyuridine monophosphate (5-FdUMP) qui, en formant un complexe ternaire
•avec le N-méthylène-tétrahydrofolate (acide folinique) et la thymidylate synthétase,
bloque la synthèse de thymidine et par là-même la synthèse de l’ADN, ce qui freine la
croissance cellulaire.
•La formation de ce complexe ternaire 5-FdUMP-acide folinique-enzyme explique que
l'association d'acide folinique au 5-FU potentialise l'inhibition de la thymidylate synthétase par
ce dernier.
•En FU-monophosphate (FUMP), puis en FU-triphosphate ( FUTP) qui, incorporé à la place
de l'uracile dans l'ARN, provoque des erreurs de lecture du code génétique.
•En métabolite inactif par la dihydropyrimidine déshydrogénase. Chez les individus
présentant une déficience en cette enzyme l'efficacité mais aussi la toxicité du 5-FU est très
augmentée et sa posologie doit être réduite.
66
II-2) Toxicité cardiovasculaire du 5-FU
2-1 Le 5-FLUORO-URACIL (5-FU)
- INCIDENCE
1,2 à 1,6 % voire 10% (DOSE > 800 mg/m²/j)
- CLINIQUE
72 h après administration
Syndrome ischémique
- FACTEURS DE RISQUES
Angor préexistant (↑
↑4,5%)
Pathologie rénale
- ETIOLOGIE
Spasme vasculaire
Toxicité cardiaque directe
Réponse auto-immune
Activation de la coagulation ; thrombus
2-2 La CAPECITABINE (analogue du 5-FU) (Xeloda® ; cpé)
67
RL_2JONES_OB6
Capécitabine (XELODA® ; cpé 150 ; 500 mg)
5-FU
1)Foie
2) Foie et tissus
tumoraux
3)
68
II-3) AGENTS ALKYLANTS
II-3-1 ) CYCLOPHOSPHAMIDE (Endoxan®) ; cpés et injectable ; moutarde à
l’azote.
Insuffisance cardiaque modérée et réversible (doses faibles : 0,2 g/kg : 3%)
25% (dose de 1,55 g/m²/j)
Toxicité aiguë (1-10 jours)
- FACTEURS DE RISQUES
Anthracyclines ; radiothérapie médiastinale ; âge avancé
- MECANISMES
hypertrophie cellulaire
œdème myocardique
fibrose ; nécrose hémorragique multifocale (métabolite toxique)
déficit en glutathion
II- 3-2 ) IFOSFAMIDE (Holoxan®).
Arythmies cardiaques : 15,2% (6,5 à 10 g/m² sur 3-5 jours + mesna)
Insuffisance cardiaque réversible : 17% (10-18 g/m²)
69
RL_3JONES_OB6
II-3) AGENTS ALKYLANTS
cyclophosphamide
cisplatine
ifosfamide
carboplatine
oxaliplatine
70
Formation d’adduits avec
les sels de platine
71
II- 3 ) AGENTS ALKYLANTS
II-3-3) DERIVES DU PLATINE
- CISPLATINE (Cisplatyl®) ; mécanisme d’action ~ alkylants
TOXICITE CARDIAQUE AIGUË (rare),
secondaire à la néphrotoxicité (35%) : ↓Mg++ et ↓K+
arythmies, angor
TOXICITE CHRONIQUE (~6% ?)
cisPt + bléomycine + étoposide : épaississement de l’intima de la
carotide
↑syndrome métabolique
Ischémie myocardique
72
RL_4JONES_OB6
II- 4-THERAPEUTIQUES CIBLEES
Thomas FORCE et al.
II-4-Cardiotoxicité des thérapeutiques ciblées
STIMULI : FACTEURS de
CROISSANCE
Récepteur à activité tyrosine-kinase
RasGEP
Protéines G
Ras
src
MAPKKK
Raf
MAPKK
MEK1
MEK2
ERK1
ERK2
MAPK
Facteurs
de transcription
SAP
Elk-1
Synthèse de métabolites
de l’acide arachidonique,
Croissance cellulaire,
différentiation
UE10_RAF_ERK_5C7
PKC
II-Toxicité cardiovasculaire des médicaments anticancéreux
II- 4-THERAPEUTIQUES CIBLEES
TRASTUZUMAB (Herceptin®) ;
anticorps antirécepteurs Her-2 (famille des récepteurs de l’EGF)
- INCIDENCE
→ 27% vs. 8% (N=469 patientes avec anthracyclines et
cyclophosphamide)
→ 13% vs. 1% (avec paclitaxel)
→ 9,2% dont 9 décès : Etude rétrospective (1219 patientes)
- CLINIQUE
Insuffisance cardiaque réversible
- FACTEURS DE RISQUES
sujets âgés
- ETIOLOGIE : Human Epidermal Growth factor Receptor-2 (Her-2)
Her-2 : rôle dans l’embryogenèse cardiaque
Her-2 : activation des voies de survie cardiaque
75
RL_7JONES_OB6
II-4) Trastuzumab et récepteur ErbB2
76
LEMMENS K (2007) Circulation
II- 4-THERAPEUTIQUES CIBLEES
Thomas FORCE
II- 4-THERAPEUTIQUES CIBLEES
- BEVACIZUMAB (Avastin®) :anticorps anti-VEGF
Hypertension ; protéinurie
Insuffisance cardiaque (avec capecitabine ou anthracyclines)
- SORAFENIB (Nexavar®) : inhibiteur des tyrosine-kinases actif par
voie orale.
Inhibe la prolifération des cellules tumorales et l’angiogenèse en
ciblant Raf et les récepteurs VEGF
Hypertension
Augmentation de la rigidité vasculaire
- IMATINIB (Glivec
) : inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase
BCR-ABL non liée à un récepteur ; actif par voie orale
Insuffisance cardiaque congestive
Rétention hydrique avec oedèmes
78
RL_8JONES_OB6
II-4) Imatinib : inhibiteur de tyrosine kinase
Tumeur Stromale Digestive
Thomas FORCE
II-4)Toxicité cardiaque des inhibiteurs de tyrosine kinase
Réf : D.J. LENIHAN (2008) Journal of Clinical Oncology
Thomas FORCE
III-Médicaments agissant au
niveau du système nerveux
• III-1 Antidépresseurs tricycliques
– Amitryptyline, imipramine, désipramine,
doxépine, protriptyline.
• III-2 Neuroleptiques
• III-3 Anesthésiques généraux
• III-4 Anesthésiques locaux
82
III-1 EFFETS CARDIOVASCULAIRES
DES ANTIDEPRESSEURS
Antidépresseurs tricycliques
• Action vagolytique
⇒ tachycardie sinusale
• Inhibition de la recapture
de la noradrénaline
⇒ activaction des pace-maker
latents
• Effet adrénolytiqueα1
⇒ vasodilatation hypotension
orthostatique
⇒ activation sympathique
• Activité quinidine like : inhibe le courant sodique
diminution de la vitesse de dépolarisation
ralentissement de la vitesse de conduction
augmentaion de la durée du potentiel d’action
[(+ effet sur courant K+(Ito)]
allongement de la durée de la repolarisation (QTc)
risque de tachycardie
ectopique ventriculaire : torsades de
83
pointes
QT long et torsades de pointes
E Kevin Heist
III-1 Antidépresseurs tricycliques
Modification de l’ECG
Augmentation de la fréquence : RR
PR (conduction et période réfractaire )
- de la réactivation des canaux sodiques
- du courant potassique (Ito)
QRS : conduction intra ventriculaire
QTC : allongement de la durée de repolarisation
- réactivation des canaux sodiques
- du courant sortant Ito
Intoxications
Tachycardie supraventriculaire (atropinique)
Tachycardie ventriculaire : ( noradénaline)
Fibrillation auricualire (NA)
ventriculaire
BAV : (effet quinidine like)
QTC +
Torsades de pointes
ESV
Facteurs aggravants :
- bradycardie ; antiarythmiques Ia
- neuroleptiques phénothiaziniques
- hypokaliémie ; hypomagnesémie
- cardiopathie ischémique
(proarythmogènes)
85
III-1 ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES
+ CARDIOPATHIE
Si IVG : fréquence de l’hypotension
Si trouble préexistant de conduction :
z
Si cardiopathie ischémique : (anorexie, hypoxie, ischémie)
l’activité anti-arythmique de classe Ia : pro-arythmique
Expérimentalement (chez l’animal)
- La désipramine accentue les arythmies lorsqu’une fibrillation
ventriculaire est déclenchée par la noradrénaline (inhibition de la recapture)
- La désipramine, au cours de l’ischémie régionale, exerce une activité
antifibrillatoire : elle diminue l’exocytose de la noradrénaline.
86
III-1 ANTIDEPRESSEURS SEROTONINERGIQUES
ISRS : abaissent le seuil épileptogène
(
z
avec éthanol, BZD)
Intoxications par ISRS
- 1992 BORYS et al. FLUOXETINE : 234 cas
QRS non modifié
2 cas de convulsions
- 1997 PERSONN et al. CITALOPRAM : 159 cas
5 patients (D > 1900 mg)
→ convulsions
→ QRS
→ ou les 2
6 patients/18 (600<D<1900 mg)
→ QRS
→ Convulsions
- Paroxétine, sertraline : même profil → tachycardie
Effets indésirables chez patients indemnes de cardiopathie
- fréquence cardiaque (faible)
- pression artérielle non modifiée
- PR, QRS, QTC = constants
87
III-1 ANTIDEPRESSEURS SEROTONINERGIQUES
ISRS + Cardiopathie (ischémique)
1998 ROOSE : 27 patients déprimés : Fluoxétine
Cardiopathie ischémique
troubles de la conduction
arythmies
troubles de la contractilité
20 mg 60 mg à 15 J. : Hz PA = constante (même si IVG)
conduction non modifiée
- Absence d’activité pro ou anti-arythmique
- IVG : fraction d’éjection
2000 PLLOCK BG : patients déprimés et angor
Paroxétine (N=10) vs. Nortriptyline (N=7)
⇒ Hz (modeste)
PA = constante
Conduction non modifiée
Fonction plaquettaire : (FP4 ; β thromboglobuline)
Cardiopathie + dépression : taux > cardiaques
ischémique non dépressifs
Avec paroxétine : retour ~ contrôle ; diminution de l’agrégation plaquettaire ?
nortryptilline : pas de normalisation
88
III-1 ANTIDEPRESSEURS SEROTONINERGIQUES
1996 SHAPIRO : 26 patients : dépression + post-infarctus
(étude sur 12 semaines)
- PA constante
- conduction constante
- Hz : constante
- fraction d’éjection
89
La structure des antidépresseurs conditionne partiellement leur affinité pour les Cytochromes P450 (Tab.2)
Isoenzyme
Substrat
Inhibiteur
CYP1A2 10-15%
Clomipramine
Imipramine
Fluvoxamine+++
CYP2C19
Amitriptyline
Clomipramine
Imipramine
Citalopram
Méphobarbital
Diazépam
Fluoxétine
Paroxétine
Fluvoxamine+
Fluoxétine+
CYP2D6<5%
CYP3A4 25%
Amitriptyline
Clomipramine
Imipramine
Désipramine
Nortriptyline
Trimipramine
Maprotiline
Clomipramine
Imipramine
Alprazolam
Diazépam
Midazolam
Traizolam
Carbamazépine
Paroxétine+++
Fluoxétine+++
Citalopram+
Fluvoxamine+
Sertraline+
Quinidine
Perphénazine
Halopéridol
Lévomépromazine
Thioridazine
Norfluoxétine+
Kétoconazole
Erythromycine
90
III-2 ) NEUROLEPTIQUES
Schizophrenia
Unhealthy diet
Lack of physical activity
Smoking
Initiation of antipsychotic medication
Increased appetite
Weight gain
Possible direct metabolic effects
Metabolic dysregulation
Diabetes mellitus
Dyslipidemia
Hypertension
Increased cardiovascular risk
MEHRUL HASNAIN (2010) Curr Diab Rep
III-2 NEUROLEPTIQUES
clozapine
antag. D4,
D1, D2, D3, D5
(dibenzodiazépine)
sulpiride
chlopromazine
(phénothiazine)
neuroleptique
(benzamide)
QTlong
C.I. : phéochromocytome.
imipramine
(dibenzazépine)
antidépresseur tricyclique
(0,7-1,2%)
III-3
ANESTHESIQUES GENERAUX
Dépression de la contractilité et sensibilisation aux effets arythmogénes
des catécholamines
Cardiotoxicité corrélée au coefficient de partage octanol/eau
95
III-4-1 ANESTHESIQUES LOCAUX
III-4-2 Cas particulier de la cocaïne : une superposition d’effets toxiques
- Arythmies cardiaques
- Ischémie myocardique ou infarctus
- HTA
- Insuffisance cardiaque congestive
MECANISMES D’ACTION
-1 Anesthésique local (diminution de la conductance sodique)
-2 Inhibe la recapture de la noradrénaline : sympathomimétique indirect -> avec une
- augmentation du calcium cytosolique -> ESV
- 1+2 : Risque de FV
-3 Effet toxique direct -> nécroses multifocales ~~( doxorubicine)
-4 + Ethanol : COCAETHYLENE -> inhibe le courant Ikr ->torsades de pointes
96
IV-
CATECHOLAMINES ET APPARENTES
- DOSES ELEVEES : NECROSE MYOCARDIQUE
-MECANISMES :
-Augmentation de la fréquence
-Augmentation de la MVO2
-Augmentation de la pression artérielle systolique
-Isoprénaline : + hypoperfusion des coronaires
-> HYPOXIE RELATIVE
-Spasme coronaire pour les agonistes α-adrénergiques
-Diminution des réserves énergétiques
-Surcharge calcique
-Stress oxydatif
97
CATEGORIES PRINCIPALE DE MEDICAMENTS
CARDIOTOXIQUES
• V - MEDICAMENTS ANTIARYTHMIQUES
• VI – ANTIHISTAMINIQUES H1
– Astémizole, terfénadine
– Diphenhydramine (HUSAIN Z. Cardiol J. 2010).
• VII – CISAPRIDE (PREPULSID®)
• Agoniste 5-HT4
• Libèration d’acétylcholine par les plexusmyentériques
• Allongement de l’intervalle QT ; Torsades de pointes
VIII-1 - Canaux potassiques ATP dépendants et sulfamides
Canaux potassiques des cellules β du pancréas
K+
ATP intracellulaire
C James (2009) J Med Genet
VIII-1 Canaux potassiques ATP dépendants et sulfamides
Pancréas : Kir6.2 et SUR1 : les sulfamides antidiabétiques
induisent la fermeture du canal KATP et la libération d’insuline
Cœur : Kir6.1 (endothélium) ; SUR2A ; SUR1
Canaux du sarcolemme : Kir6.2 ; SUR2A ; SUR1
Canaux mitochondriaux cardiaques : absence de SUR1
Muscle lisse vasculaire : Kir6.1 ; SUR2B
Les patients diabétiques traités par tolbutamide ont montré un excès de mortalité
cardiovasculaire.
Le risque cardiovasculaire est moins élevé avec les sulfonylurées de seconde
génération.
Les souris dépourvues de la sous-unité SUR1 sont protégées vis-à-vis des lésions
d’ischémie/reperfusion.
le blocage des canaux potassiques ATP dépendants est cependant proarythmogène
(réf : Elrod J.W. (2008) Circulation)
VIII-2 Ligands des récepteurs nucléaires PPARγ
Rosiglitazone (AVANDIA®)
15-deoxy-delta(12,14)-PGJ(2)
(troglitazone)
Pioglitazone (ACTOS®)
VIII- 2 Thiazolidinediones
• Rosiglitazone
– Ischémie cardiaque : fréquent (>1/100 ; < 1/10)
– Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : rare
– + SU ou MET+SU : fréquent.
• Pioglitazone (+ insuline)
– Insuffisance cardiaque congestive : fréquent.
VIII- 2 Effets cardiovasculaires comparés des thiazolidinediones
VIII- 2 Effets cardiovasculaires comparés des thiazolidinediones
VIII- 2 Effets cardiovasculaires comparés des thiazolidinediones
VIII- 2 Effets cardiovasculaires comparés des thiazolidinediones
Isabella Sudano (2010) Circulation
IX- AINS
(1g/d ; 2 weeks)
IX - AINS
Isabella Sudano (2010) Circulation
X – MEDICAMENTS INDUISANT UNE
PROLONGATION DU QT : UN INDICE DE
CARDIOTOXICITE
• Ex : amiodarone, sotalol, quinidine, procaïnamide,
disopyramide
• Certains macrolides
• Fluoroquinolones
• Antidépresseurs tricycliques
• Antipsychotiques
• Antihistaminiques H1
• Agonistes sérotoninergiques de la classe des triptans
(agonistes 5-HT1)
• Cisapride
• Dolasétron (antagoniste 5-HT3).
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
HYPOTENSION
– INHIBITEURS PDE5 :
SILDENAFIL
TADALAFIL
VARDENAFIL
– ANTAGONISTES α1-ADRENERGIQUES
HYPERTENSION
– VENLAFAXINE
– YOHIMBINE
– EPHEDRINE
– PHENYLPROPANOLAMINE
– AINS
– GLYCYRRHIZINE
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
110
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
CARDIOMYOPATHIE ET INSUFFISANCE CARDIAQUE
– ANTHRACYCLINES
(diminution →Dexrazoxane)
– CYCLOPHOSPHAMIDE
– 5-FLUOROURACIL
– TRASTUZUMAB
– SUNITINIB
– IMATINIB
– INFLIXIMAB
– INTERFERON- α
–
–
–
–
–
–
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
CHLOROQUINE
INTERLEUKINE-2
AINS
GLUCOCORTICOIDES
GLYCYRRHIZINE
THIAZOLIDINEDIONES
111
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE
NON CARDIOVASCULAIRE
PATHOLOGIE DES VALVES CARDIAQUES
– FENFLURAMINE
– PHENTERMINE
(SEROTONINE)
– PERGOLIDE (AGONISTE 5HT2B)
– CABERGOLINE (AGONISTE 5HT2B)
HYPERTENSION PULMONAIRE
ANOREXIGENES :
FENFLURAMINE
DEX FENFLURAMINE
PHENTERMINE
112
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
Dexfenfluramine
et benfluorex (MEDIATOR®)
113
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
- SYNDROME METABOLIQUE
– Médicaments antipsychotiques
• Classiques :
CHLORPROMAZINE
• Atypiques :
OLANZAPINE
QUETIAPINE
CLOZAPINE
RISPERIDONE
- INFARCTUS DU MYOCARDE
- Inhibiteurs de la cyclooxygénase-2
- ROFECOXIB
- CELECOXIB
- AINS
→ THIAZOLIDINEDIONE
- ROSIGLITAZONE
→ OESTRO-PROGESTATIFS
- CARDIOPATHIES CONGENITALES
- AINS
- ERYTHROMYCINE
(ANTIHISTAMINIQUES)
- IEC
114
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
- CYP3A4 et CYP3A5
- INHIBITEURS : Jus de pamplemousse
(CYP3A INTESTINAL)
⇒↑
AMLODIPINE, FELODIPINE
DILTIAZEM, VERAPAMIL
↑
SIMVASTATINE
- INHIBITEURS DU CYP3A : (VERAPAMIL, DILTIAZEM, KETOCONAZOLE)
⇒↑
TERFENADINE, CISAPRIDE,
ERYTHROMYCINE
- CYP2D6
- INHIBITEURS : ( PAROXETINE, FLUOXETINE)
⇒↑METOPROLOL ⇒ (↓CARDIOSELECTIVITE)
- CYP2C9
- INHIBITEURS (PHENYTOINE,SERTRALINE, FLUCONAZOLE)
⇒↓ METABOLISME DE LA WARFARINE
⇒↓ BIOACTIVATION DE CERTAINS SARTANS
(EX : LOSARTAN)
115
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
-
GLYCOPROTEINE –P (P-gp)
- INHIBITEURS :
⇒↑
DIGOXINE
- INHIBITEURS :
⇒↑
-
ERYTHROMYCINE
KETOCONAZOLE
CLARITHROMYCINE
AMIODARONE
VERAPAMIL
QUINIDINE
DIGOXINE
CHOLESTYRAMINE
-↓
ABSORPTION DE LA DIGOXINE
116
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
ARYTHMIES
FIBRILLATION AURICULAIRE
– PREDNISONE
– BIPHOSPHONATES
ZOLEDRONATE
ALENDRONATE
– DONEPEZIL
– AMINOPHYLLINE
– SUMATRIPTAN
– SILDENAFIL
– CISPLATINE
– GEMCITABINE
117
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON CARDIOVASCULAIRE
ARYTHMIES
PROLONGATION DU QT
→ ANTIARYTHMIQUES DE
• CLASSE III
– SOTALOL
– DOFETILIDE
– IBUTILIDE
• CLASSE I
– QUINIDINE
→ ANTIBACTERIENS
– ERYTHROMYCINE
– CLARITHROMYCINE
→ ANTIPARASITAIRES
– PENTAMIDINE
– CHLOROQUINE
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
→ ANTIPSYCHOTIQUES
– THIORIDAZINE
– CHLORPROMAZINE
– DROPERIDOL
– HALO PERIDOL
– PIMOZIDE
118
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
ARYTHMIES
MORT SUBITE CARDIAQUE
→ ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES
(AMITRIPTYLINE)
→ ERYTHROMYCINE
→ ANTIPSYCHOTIQUES
– THIORIDAZINE
– CLOZAPINE
– OLANZAPINE
– QUETIAPINE
– RISPERIDONE
→ AMPHETAMINES
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011
119
EFFETS CARDIOTOXIQUES DES MEDICAMENTS A VISEE NON
CARDIOVASCULAIRE
ARYTHMIES
- BRADYCARDIE
– NEOSTIGMINE
– CLONIDINE
- TACHYCARDIE
– AGONISTES
β-ADRENERGIQUES
– DULOXETINE
– VENLAFAXINE
120
Pr Hervé Millart - UE 10 - 2011