La croissance folliculaire dans l`ovaire humain

Synthèse
La croissance folliculaire
dans l’ovaire humain
Alain Gougeon
Directeur de recherche
INSERM
INSERM U-1052 et
ANIPATH, Faculté
de Médecine Laënnec,
7, rue Guillaume Paradin,
69372 Lyon cedex 08,
Tél. 04 78 77 10 51,
E-mail : alain.gougeon@
inserm.fr
Mots-clés :
follicule ovarien,
granulosa,
thèque interne,
facteurs de croissance,
gonadotrophines,
stéroïdogenèse.
hez la femme, la folliculogenèse débute
lorsque des follicules de la réserve entrent
en croissance ; elle se termine avec l’ovulation d’un seul follicule par cycle. Ce processus peut être divisé en 4 étapes principales :
– activation des follicules au repos,
– début de la croissance folliculaire,
– sélection du futur follicule ovulatoire parmi
une population de follicules sélectionnables
(≥ 2mm) et,
– maturation du follicule préovulatoire. Tandis
que les aspects morphologiques et dynamiques
de la croissance folliculaire humaine n’ont pas
changé de façon substantielle au cours des
dernières années [1], des avancées significatives dans la connaissance des facteurs régulant
la fonction ovarienne ont été réalisées grâce
à différentes techniques telles que la culture
in vitro, l’utilisation de souris trangéniques, la
génomique et la protéomique ainsi que l’analyse phénotypique de patientes porteuses de
mutations spontanées affectant la fertilité.
L’une des avancées les plus spectaculaires réalisées ces dernières années concerne le rôle joué
par l’ovocyte qui agit comme une « horloge de
la folliculogenèse » [2] en agissant sur l’activation des follicules au repos, en accélérant la
croissance du follicule et en favorisant la maturation terminale. Cette revue a pour objet de
rappeler les changements morphologiques et
fonctionnels affectant les follicules aux différents stades de leur développement ainsi que
les régulations mises en œuvre.
Initiation de la croissance
folliculaire
La réserve ovarienne
Les follicules au repos (Figures 1A, B, C)
constituent la réserve ovarienne. Leur effectif, 250 000 à 500 000 par ovaire à la naissance,
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représente entre 91 et 98 % de la population
folliculaire totale. Leur nombre diminue avec
l’âge, à une vitesse, probablement variable d’un
individu à l’autre, qui s’accélère progressivement, notamment après 38 ans [3]. Lorsque la
ménopause survient, la réserve ovarienne ne
contient plus que quelques centaines de follicules.
Déplétion de la réserve par apoptose
Chez la femme, l’apoptose, difficile à détecter en raison de la disparition extrêmement
rapide de l’ovocyte (Figure 1E), est responsable de l’épuisement de la réserve ovarienne
surtout avant l‘âge de 30 ans [3]. La survie
ou l’apoptose d’un follicule résulte d’une
balance entre l’action de facteurs de survie
(anti-apoptotiques) et de facteurs pro-apoptotiques. Les modèles de souris déficientes
ou surexprimant bcl-2 et bax [4] montrent
que ces facteurs jouent, respectivement, un
rôle clé dans la survie et l’atrésie des follicules
ovariens. Toutefois en raison du grand nombre
de protéines impliquées dans l’apoptose, ces
facteurs ne sont sans doute pas les seuls responsables de l’appauvrissement de la réserve chez
la jeune femelle dans des conditions physiologiques normales. De nouvelles investigations
sont donc nécessaires.
Epuisement de la réserve
par activation des follicules
au repos
Chez la femme, les follicules entrent en
croissance de façon continue depuis la vie
fœtale jusqu’à la ménopause. La chronologie
précise des évènements conduisant à l’activation des follicules au repos n’est pas établie,
mais il a été montré que cette activation n’est
pas dépendante des gonadotrophines.
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En revanche, de nombreuses molécules sont impliquées dans l’activation des follicules ou leur maintien au
repos. La liaison du ligand (Figure 2) à
son récepteur à domaine tyrosine kinase
active la voie PI3K et conduit à l’entrée
en croissance des follicules au repos.
Cette voie est régulée par des molécules
inhibitrices (Figure 2) dont la délétion
conduit à l’épuisement prématuré de la
réserve ovarienne lors de la stimulation
[5]. Certains facteurs locaux appartenant
à la famille du TGF-ß stimulent l’activation des follicules au repos, tandis que
l’AMH, issu des follicules en croissance,
la bloque, indirectement, en inhibant
des molécules activant la voie PI3K [6]
(Figure 2). La production d’AMH, peut
être stimulée par FOXO3 et FOXl2, ce
dernier permet la transformation des
CGs aplaties en CGs cuboïdales [7].
Chez la femme, une mutation de FoxL2
conduit à une insuffisance ovarienne
prématurée chez les patientes souffrant
d’un syndrome de BPES [8]. Avec l’AMH,
la SST, qui est un puissant inhibiteur de
la production d’AMPc dans la plupart
des cellules épithéliales, inhibe partiellement l’activation des follicules de la
réserve dans l’ovaire de souris in vitro [9].
La croissance folliculaire
entre l’initiation et le petit
follicule antral (2 mm) :
la croissance folliculaire
basale
Aspects morphologiques
Figure 1. Follicules présents dans l’ovaire humain.
A à C : La réserve ovarienne (barre = 18 µm). A : follicule primordial, les CGs sont aplaties. B : follicule intermédiaire ou transitoire, mélange de CGs aplaties et cuboïdales. C: petit follicule primaire, une couche de CGs
cuboïdales autour d’un petit ovocyte.
D à M : follicules en croissance. D: grand follicule primaire, une couche de CGs cuboïdales autour
d’un grand ovocyte (barre = 20 µm). E: follicule primaire atrétique (en haut à droite) dans lequel
l’ovocyte a disparu; un follicule primordial normal (à gauche) est présent (barre : 30 µm). F: follicule secondaire présentant 2 couches de CGs (barre = 40 µm). G : follicule préantral (classe 1) (barre =
75 µm). H: cellule épithélioïde (flèche) dans la thèque interne d’un follicule préantral (barre =18 µm). I: follicule à antrum débutant (classe 2) (barre = 100 µm). J : petit follicule à antrum (classe 2) (barre = 90 µm). K : petit
follicule à antrum (classe 3), des follicules de la réserve sont présents à droite (barre = 160 µm). L : follicule à
antrum (classe 4) (barre = 300 µm). M : follicule sélectionnable (classe 5) (barre = 530 µm).
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Chez la femme, le premier stade de la
croissance est le grand follicule primaire
(Figure 1D), dont les CGs possèdent
des FSHR. Dans le follicule secondaire
(Figure 1F), la thèque se vascularise et
quand elle se différencie en 2 parties,
la thèque externe et la thèque interne,
qui contient des cellules stéroïdogènes
(Figure 1H), le follicule est appelé préantral (Figure 1G). Le follicule préantral
constitue la première classe de follicules en croissance dans une classification reposant sur l’aspect morphologique et le nombre de CGs. Dans le
follicule à antrum, cavité remplie de
liquide folliculaire dont la composition
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Synthèse
est proche de celle du plasma sanguin,
les CGs entourant l’ovocyte constituent
le cumulus oophorus (Figure 1, I à M).
Par accumulation de liquide folliculaire
et par prolifération des CGs et cellules
de la TI, le follicule se développe à une
vitesse de plus en plus grande. Lorsque
son diamètre atteint 2 mm, le follicule est appelé follicule sélectionnable
(Figure 1M). Chez la femme, le temps
nécessaire à un follicule en début de
croissance pour atteindre la taille de 2
mm est d’environ 5,5 mois (Figure 3).
Cette chronologie a été validée récemment puisque un follicule préovulatoire a été observé 5 mois après auto
transplantation de fragments de cortex
ovarien congelés chez une patiente souffrant d’un arrêt prématuré de la fonction
ovarienne suite à une chimiothérapie
pour lymphome de Hodgkin [10].
La croissance de l’ovocyte
C’est au début du développement
folliculaire que l’ovocyte croît le plus
vite. Son diamètre passe d’environ
40 µm dans le grand follicule primaire
à environ 100 µm dans le follicule à
antrum débutant. Après, sa croissance
sera beaucoup plus lente puisqu’il
atteindra environ 140 µm dans le follicule ovulatoire. La croissance normale
de l’ovocyte nécessite un équilibre entre
l’action stimulante du KL en provenance
des CGs et celle, inhibitrice, du GDF9,
produit par l’ovocyte [11].
Différenciation et prolifération
des cellules de la thèque
interne
C’est lorsque des cellules stéroïdogènes apparaissent dans la thèque, que
la distinction entre thèque externe,
principalement constituée de cellules
du stroma et de fibroblastes, et thèque
interne, renfermant les cellules produisant les androgènes, peut être faite. La
différenciation des cellules de la thèque
interne est sous le contrôle de facteurs
locaux et/ou circulants (Figure 3). Chez
la femme, ces cellules possèdent des LHR
et synthétisent de l’androstènedione qui
est le principal stéroïde aromatisable,
tandis que la testostérone est produite
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Voie P13K via les RPTK
(c-kit, TrkB, GFR1α, IGFR, NGFR)
Molécules diverses
Famille du TGFβ
PTEN,
Tsc1 &2
FOXO3
p27
–
KL, FGF2, KGF
PGGF,
BDNF, NT4,
GDNF, NGF,
Insuline...
+
–
BMP4, 7,
BMP15
AMH GDF9
–
+
SDF1
E2, P4 Androgènes
LIF
SST
–
+
Activation
Follicule au repos
Follicule en croissance
Figure 2. Activation des follicules au repos.
En se liant à leur récepteur à domaine tyrosine kinase (RPTK) (en bleu), des facteurs locaux (PDGF, FGF2, KGF)
stimulent la production de KL, qui en se liant à c-kit, active la voie PI3K et conduit à l’entrée en croissance des
follicules au repos. Des neurotrophines (NT4, GDNF, NGF) et l’insuline agissent directement sur le follicule au
repos en se liant à leur récepteur (TrkB, GFR1a, IGFR, NGFR ) et activent la voie PI3K. Cette dernière est régulée négativement par des facteurs de transcription (p27, FOXO3), des protéines (Tsc1 & 2) ou une phosphatase (PTEN). Certains membres de la famille du TGF-ß (BMP4 et 7), en provenance de divers compartiments
ovariens stimulent, in vivo, l’activation des follicules au repos, tandis que d’autres (BMP15, GDF9) la stimulent in vitro. L’AMH qui maintient des follicules au repos, agit en réprimant la production de molécules (KL,
c-kit, FGF2, KGF) activant la voie PI3K. Tandis que le rôle stimulant des androgènes et du LIF pour provoquer
l’activation des follicules de la réserve, et que celui de la SST et de SDF1 pour l’inhiber sont bien établis, l’effet inhibiteur de l’E2 et de la P4 doivent être confirmés.
en bien moins grandes quantités. Cette
production d’androgènes, en réponse à
LH, résulte de l’activité d’enzymes telles
que la P450scc et la P45017a/lyase ; elle est
faible pendant la croissance folliculaire
basale.
Prolifération et différenciation
des CGs
La FSH est le stimulant primaire de
la croissance folliculaire. Pourtant, en
dépit de la présence des FSHR sur les
CGs, les follicules d’un diamètre inférieur à 2 mm sont insensibles aux variations cycliques des taux de FSH. De plus,
en absence (souris déficientes en FSH ou
FSHR, mutations invalidantes de FSHß
ou des FSHR chez la femme) ou quasi
absence de FSH (hypogonadisme, hypophysectomie), la folliculogenèse peut
se dérouler au moins jusqu’au stade
sélectionnable (≥ 2mm) [1]. Toutefois,
d’un point de vue quantitatif et qualitatif elle est de moins bonne qualité que
lorsque FSH est présente. Chez le singe,
les androgènes stimulent le début de la
croissance folliculaire en se liant à leurs
récepteurs présents dans les CGs. Leur
effet pourrait passer par le KL, la BMP15,
le GDF9 et l’HGF [12], qui, avec d’autres
facteurs locaux (Figure 3) stimulent, in
vitro, la prolifération des CGs en absence
de FSH. Ainsi, bien qu’en absence de
FSH, la folliculogenèse puisse débuter
en raison de l’action de facteurs locaux,
elle ne peut être complète et conduire
à l’ovulation que lorsque ces facteurs
locaux agissent en synergie avec FSH.
L’AMH inhibe la prolifération des
CGs induite par FSH, en synergie avec
d’autres facteurs locaux (Figure 3) [13].
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Antrum-classe 3
0,5 - 0,9 mm
20 jours
IGFBPs
Stéroïdogenèse
–
25 jours
Thèque
interne
+
Préantral - classe 1
0,15 - 0,2 mm
Les follicules sélectionnables
et la sélection du follicule ovulatoire
15 jours
Antrum-classe 4
1-2 mm
–
Prolifération
des CGs et TI
+
EGF
KL
GDF9
IGF-1
EGF, TGFα, FGF2,
KGF, HGF, KL,
GDF9, BMP15,
TGF , Activine A,
androgènes
~ 90 jours
–
10 jours
AMH
Classe 5
Sélectionnable 2-5 ans
Secondaire
0,06 - 0,15 mm
GDF9
–
+
KL
Croissance ovocytaire
Figure 3. Facteurs impliqués dans la régulation de la croissance folliculaire basale.
Les différents types de follicules constitutifs de la croissance folliculaire basale, ainsi que leurs limites
de taille et leur classification sont mentionnés dans cette figure. Les temps de passage des follicules dans
chaque classe montrent qu’environ 90 jours sont nécessaires pour qu’un grand follicule primaire atteigne le
stade préantral et que 70 jours seront nécessaires à ce dernier pour qu’il atteigne une taille d’environ 2 mm.
Au début de la croissance basale, l’ovocyte se développe rapidement sous le contrôle du KL, lui même régulé
négativement par GDF9, puis la thèque interne se différencie en réponse à l’action de facteurs locaux (KL,
EGF, GDF9) ou circulants (IGF-I). Pendant la croissance basale, la différenciation des CGs (et notamment la
stéroïdogenèse) est inhibée par des facteurs locaux (en rouge), tandis que leur prolifération est stimulée par
ces mêmes molécules et d’autres facteurs agissant de façon locale. L’AMH inhibe la prolifération des CGs en
réprimant la synthèse de molécules stimulatrices (en italiques gras). En se liant à l’IGF-II, les IGFBPs régulent négativement la stéroïdogenèse et la prolifération des CGs.
Produit en abondance par les petits follicules [14], elle est sans doute responsable de leur faible vitesse de croissance [1]. Lorsque la taille du follicule
augmente, la production d’AMH diminue et entraîne l’augmentation de cette
vitesse, un effet sans doute amplifié par
l’augmentation de la production d’androgènes par la thèque interne pendant
le développement du follicule [15].
Au début de la croissance follicu-
laire, les CGs ne possèdent ni enzymes
de la stéroïdogenèse, ni LHR , elles sont
indifférenciées. Ce sont les facteurs, qui
par ailleurs stimulent leur prolifération,
qui répriment l’expression des protéines
caractérisant l’état différencié des CGs
(Figure 3) En outre, la concentration
élevée d’IGFBPs dans les petits follicules
[16] diminue la biodisponibilité des IGFs
qui stimulent la prolifération et la différenciation des CGs.
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Les follicules d’une taille supérieure
à 2 mm, appelés follicules sélectionnables, sont présents à tous les stades
du cycle [1]. En fin de phase lutéale, leur
nombre est compris entre 3 et 11 par
ovaire chez des femmes âgées de 24 à
33 ans. Ils sont très sensibles aux variations gonadotropes cycliques puisque
leur qualité et leur vitesse de croissance
augmentent en réponse au pic intercycle
de FSH (fin de phase lutéale et début de
phase folliculaire) se produisant lors de
la régression fonctionnelle du CJ. La
stimulation ovarienne illustre parfaitement leur réceptivité à FSH élevée
puisque après injection d’hMG ou de
FSH le nombre de follicules ponctionnés (en FIV) est proche du nombre de
follicules sélectionnables observés en fin
de phase lutéale. Chez toutes les espèces,
ils se développent très vite, leurs besoins
métaboliques sont donc élevés, ce qui
conduit à l’accumulation de radicaux
libres nécessitant l’action d’enzymes
de détoxification [17]. Comme dans
les follicules plus petits, l’aromatase est
inhibée, et la concentration intrafolliculaire d’E2 est très faible, comparée à
celle des androgènes (Tableau 1). Cette
dernière résulte d’une balance entre l’action d’une concentration élevée d’activine qui diminue la production des
androgènes thécaux, et l’élévation du
nombre de LHR et de la pulsatilité de
LH pendant le début de la phase folliculaire [1]. Ainsi, lorsque le follicule
devient sélectionnable, ses GCs deviennent sensibles à FSH en termes de prolifération, mais pas en termes de production d’oestrogènes.
C’est parmi ces follicules sélectionnables que le futur follicule ovulatoire
sera sélectionné, en fin de phase lutéale
chez les femmes les plus âgées, en début
de cycle chez les plus jeunes [18]. C’est
alors le plus grand follicule, il se développe plus rapidement que les autres, et
contrairement aux follicules sélectionnables, il synthétise de l’E2 (Tableau 1).
Le rôle du système IGF dans le processus de sélection apparaît de plus en plus
clair [16]. L’IGFBP4, qui neutralise l’activité biologique de l’IGF-II, la princi19
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Synthèse
Tableau 1. Evolution des concentrations (ng/mL) (± SEM) de stéroïdes présents
dans le liquide folliculaire depuis le stade follicule sélectionnable jusqu’au stade
du follicule préovulatoire après la décharge ovulante.
Follicule type
E2
A + T +DHT
17a-OHP
P4
Total
Atrétique (1-5 mm)
20 ± 5
794 ± 90
–
73 ± 13
887
Sélectionnable
15 ± 5
638 ± 113
–
130 ± 45
783
658 ± 38
487 ± 128
713 ± 318
417 ± 120
2275
Préovulatoire 1
Sélectionné
1270 ± 161
542 ± 176
460 ± 112
440 ± 74
2712
Préovulatoire 2
2396 ± 348
203 ± 37
1002 ± 212
1228 ± 228
4829
Préovulatoire 3
2583 ± 228
287 ± 44
1812 ± 142
2464 ± 226
6146
Préovulatoire 4
1109 ± 142
79 ± 21
2034 ± 326
7773 ± 643
10995
Follicule préovulatoire, 1 : en mi-phase folliculaire quand les niveaux plasmatiques d’E2 s’élèvent ;
2 : au moment du pic d’E2 ; 3 : entre le pic d’E2 et la décharge de LH ; 4 : après la décharge de LH.
Abréviations : E2 : oestradiol-17ß, A : androstènedione, T : testostérone, DHT : dihydro-testostérone,
17a-OHP : 17a-hydroxy progestérone, P4 : progestérone ;
pale IGF produite par les GCs préovulatoires humaines, est dégradée par une
protéase, la PAPP-A, stimulée par le pic
de FSH intercycle. FSH stimule donc,
indirectement, son propre effet sur la
prolifération des CGs et leur stéroïdogenèse via l’action de l’ IGF-II. Ainsi,
le follicule sélectionnable possédant le
seuil de réponse à FSH le plus bas sera le
premier à bénéficier de l’action de l’IGFII qu’il synthétise, sa vitesse de croissance s’accélérera et sa production d’E2
deviendra significative. Etant le premier
à posséder des LHR sur ses GCs, il pourra
continuer à grossir et entamer sa maturation préovulatoire en dépit de la chute
de FSH, consécutive à l’augmentation de
l’E2 et de l’inhibine A circulants. Le rôle
majeur joué par l’IGF et la PAPP-A dans
la sélection a été confirmé par une forte
altération de la fertilité chez des souris
déficientes en IGF-I [19] et en PAPP-A
[20].
Maturation du follicule
préovulatoire
Pendant la phase folliculaire, le follicule préovulatoire se développe très rapidement puisqu’ il passe de 6,9 ± 0,5 mm
à 18,8 ± 0,5 mm au moment de l’ovulation, ses CGs subissant d’importantes
transformations morphologiques dues
à des modifications de l’organisation
du cytosquelette. Siège d’un métabolisme intense il doit être protégé contre
les radicaux libres. Ainsi, les souris déficientes en superoxyde dismutase 1,
20
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possèdent moins de grands follicules
antraux que les souris sauvages [21].
L’activité stéroïdogène devient
considérable. D’un coté, une production croissante d’inhibine A stimule
fortement la synthèse des androgènes
thécaux qui seront aromatisés en E2 par
les CGs des follicules > 10 mm où l’expression de l’aromatase est stimulée par
l’IGF-II et le NGF [22]. Avant la décharge
ovulante, les CGs produisent de l’E2,
tandis que la thèque interne produit des
androgènes et des progestines, après, les
CGs et la thèque synthétisent surtout
des progestines (Tableau 1). Le passage
des stéroïdes dans la circulation générale est favorisé par une vascularisation
intense induite par le VEGF produit
par les CGs en réponse à LH [23].
L’apparition des LHR sur les CGs permet
à ces dernières de répondre à LH et
compense la chute de FSH. Ainsi quand
LH est administrée avec de la rFSH, la
croissance folliculaire est accélérée, les
doses de FSH requises sont moindres et
le développement des petits follicules est
bloqué [24].
Après la décharge ovulante, le follicule préovulatoire est l’objet de transformations morphologiques et métaboliques profondes. La lame basale
se rompt, permettant aux capillaires
sanguins d’envahir la granulosa et de
fournir aux CGs le cholestérol nécessaire à la synthèse des progestines. Cette
dernière est rendue possible par l’expression d’enzymes de la stéroïdogenèse (3ßHSD, P450scc , adrénodoxine et
StAR). En outre, les CGs, comme celles
du cumulus, se dissocient les unes des
autres. Cette dissociation est induite
par des molécules apparentées à l’EGF,
produites en réponse à LH [25], mais
aussi par la Prostaglandine E [26], le
GDF9 et la BMP15 [27]. L’activation des
récepteurs de la P4 apparus dans les CGs
entraîne un arrêt de leur prolifération.
Enfin, après la décharge ovulante,
l’ovocyte reprend sa méiose et est ovulé
au stade métaphase II.
Conclusion
Il n’y a aucun doute que notre
connaissance de la folliculogenèse
ovarienne a considérablement progressé
au cours de ces dernières années. Tandis
que le rôle de FSH et de LH comme
stimulants primaires de ce processus
reste incontestable, le rôle joué par les
facteurs locaux est devenu de plus en
plus documenté au cours de la dernière
décade. Les CGs et la thèque interne,
mais aussi, et de façon plus surprenante, l’ovocyte, produisent des molécules qui influencent, de façon positive
ou négative, l’action des gonadotrophines. A cet égard, il est fascinant de
constater que nombre de fonctions folliculaires sont contrôlées par une balance
entre des facteurs inhibiteurs et stimulants, parfois redondants. Toutefois,
en dépit d’une meilleure connaissance
de la folliculogenèse chez les rongeurs,
de nombreux processus restent mal
connus chez la femme, principalement
à cause de l’impossibilité d’expérimenter. Comprendre les causes de l’épuisement de la réserve ovarienne par apoptose ou par activation des follicules au
repos, ou bien élucider les mécanismes
moléculaires impliqués dans l’acquisition par les CGs de leur capacité maximale à répondre à FSH, constituent,
parmi d’autres, des challenges passionnants pour améliorer la fertilité féminine dans les années à venir. Ainsi, en
traitant in vitro des ovaires de souriceaux nouveau-nés par un inhibiteur
de PTEN et un peptide stimulant la voie
PI3K, l’équipe de Hsueh [28] a activé
les follicules au repos présents dans ces
ovaires. Transplantés sous la capsule
rénale de souris castrées et traitées par
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FSH, les follicules ont ovulé et fourni des
ovocytes dont la fécondation a permis
l’obtention de petits viables. Appliquée à
des fragments de cortex ovarien humain,
cette technique a permis après transplantation dans des souris immunodéficientes, l’obtention d’ovocytes mûrs.
Ainsi, pour la première fois une équipe
est parvenue à obtenir des ovocytes
fécondables à partir de follicules primordiaux chez la femme, démontrant ainsi
l’apport de la recherche fondamentale
chez les rongeurs à la clinique humaine.
Abréviations utilisées
AMH : hormone anti-müllerienne
AMPc : 3’-5’ adenosine monophosphate
cyclique
BMP : bone morphogenetic protein
BPES : blepharophimosis-ptosis
epicanthus inversus
CJ : corps jaune
E2 : œstradiol-17ß
EGF : epidermal growth factor
FGF2 : basic fibroblast growth factor
FIV : Fécondation in vitro
FOXL2 : Forkhead box L2
FOXO3 : Forkhead box O3
FSHR : récepteur de la FSH
CG : cellules de la granulosa
GDF : growth differentiation factor
GDNF : glial-derived neurotrophic factor
GFRa1 : glial cell line-derived neurotrophic factor receptor
HGF : hepatocyte growth factor
hMG : human menopausal
gonadotrophin
IGF : insulin-like growth factor
IGFBPs : IGF binding proteins
KGF : keratinocyte growth factor
KL : kit ligand
LHR : récepteur de la LH
Références
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23. Wulff C et al, Endocrinology 2001 ;
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LIF : leukemia inhibiting factor
NGF : nerve growth factor
NT4 : neurotrophin 4
P4 : progestérone
P450scc : enzyme de clivage de la chaîne
latérale du cholestérol
P45017a/lyase : 17a-hydroxylase/lyase
PAPP-A : pregnancy-associated plasma
protein-A
PDGF : platelet derived growth factor
PI3K : phosphatidylinositol 3 kinase
PTEN : Phosphatase and Tensin
homolog 1
RPTK : récepteur à domaine tyrosine
kinase
SDF1: chemoattractive cytokine stromal
derived factor-1
SST : somatostatine
StAR : steroid acute regulatory protein
TGF-ß : transforming growth factor-ß
TE : thèque externe
TI : thèque interne
TrkB : tyrosine kinase récepteur B
Tsc : Tumor suppressor tuberous
sclerosis complex
VEGF : vascular endothelium growth
factor
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Médecine Clinique endocrinologie & diabète • n° 52, Mai-Juin 2011
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