Université du Centre Faculté de Pharmacie de Monastir Unité de

Transcription

Université du Centre
Faculté de Pharmacie de Monastir
Unité de Recherche sur les Maladies
Hématologiques et Auto-immunes
Etude de la prévalence des
polymorphismes G1691A du
Facteur V et G20210A de la
Prothrombine de l’hémostase
prédisposant aux avortements à
répétition chez les femmes
tunisiennes
Introduction
Avortement : Cause
Avortement à répétition :
causes multiples
thrombophilie
lupus anticoagulant ,
anti-Annexine V ( Bien
documenté)
Anomalies constitutionnelles
Mutation G1691A du facteur V (FV-Leiden)
Mutation G2010A de la prothrombine
Partie pratique
200 patientes avec avortement à répétition
Trois avortements ou plus
Aucun autre facteur de risque
200 femmes témoins (ont eu au moins une grossesse
normale et aucun antécédent d’avortements).
Age moyen de 29 ans (18 à 41).
Le bilan devrait être effectué au moins 10 semaines
après une grossesse et en absence de contraceptifs
oraux.
Méthodes
Pour chaque patiente les analyses suivantes ont été
effectuées:
Recherche de la résistance du facteur V activé à la
protéine C activée (test phénotypique).
Recherche de la mutation G1691A du facteur V
(facteur V Leiden).
Recherche de la mutation G20210A de la prothrombine.
RESULTATS
Test Phénotypique
30,82% des patientes et 11% des femmes
témoins 11% avaient un ratio normalisé
inférieur 0,9 indiquant la présence d’une
résistance du FV à la protéine C activée.
Mutation G1691A du facteur V
Chez les patientes étudiées.
Nombre des
patientes mutées
fréquence
Hétérozygote : G/A
33/200
16,43%
Homozygote :A/A
8,2/200
4,11%
Fréquence de l’allèle A
q
0.123
Fréquence de l’allèle G
p
0,877
FV G1691A
Chez la population témoin
Nombre des
patientes mutées
fréquence
12/200
6%
Homozygote : A/A
0/200
0%
Fréquence de l’allèle A
q
0.03
Fréquence de l’allèle G
p
0,97
FV G1691A
Classification
Avortement précoce ( 5 – 10 semaines)
Avortement tardive
( 11- 30 semaines)
Répartition des patientes en fonction du type de
perte de grossesse pour la mutation G1691A du
facteur V
Types de pertes
Patientes FVNormal
Patientes FVLeiden
n = 159
%
n = 41
%
Pertes précoces
uniquement
100
62,94
08
20
Pertes précoces et
tardives
44
27,58
22
53,33
Pertes tardives
uniquement
15
9,48
11
26,66
Type de perte de grossesse chez les femmes
pour la mutation G1691A du facteur V
204
80
70
60
50
40
30
20
10
0
FV-Leiden
FV-normal
146
134
53
FV-normal
FV-Leiden
pertes
précoces
pertes
tardives
Pertes précoces: 76,76% FV-normal, 46,46% FV-Leiden
Pertes tardives: 23,24% FV-normal, 53,34% FV-Leiden
La différence de répartition des types des pertes entre les deux groupes de patientes
(FV-Leiden et FV-normal) est statistiquement significative (P < 0,001).
chez la population malade et témoin
Prothrombine
G20210A
Nombre des
patientes mutées
fréquence
5/200
2,5%
Homozygote : A/A
0/200
0%
q
0.013
p
0.986
Fréquence de l’allèle
A
Fréquence de l’allèle
G
Prévalence des mutations FV-Leiden et G2010A de PRT dans le monde
FV-leiden (%)
pays
G20210A PRT (%)
Grossesses
normales
Avortements à
répétition
Grossesses
normales
Avortements à
répétition
6
20,54
2,7
2,7
Mtiraoui N et al.
2004
Liban
16,42
40,91
2,99
13,64
Ramzi et al.2002
Israël
10
32
4
8
Brenner et al.
1999
Suède
2,89
27,78
2,90
5,56
Wramsby et al.
2000
Grèce
4
18,75
2
8,75
Foka et al. 2000
3,7 - 4,2
8-8,6
-------------
-------------
Ridker et al. 1998
2,28
10,29
2,28
10
McColl et al.2000
Tunisie
USA
UK
Italie
3
1,9
7
23,8
3
4,2
9
31
référence
Martinelli et al.
2000
Grandone et al.
1998
Allemagne
9,2
10,7
---------------
--------------
Pauer et al. 1998
Brésil
1,6
7,1
1
3,6
Sousa et al. 1999
Ireland
1,36
2,44
----------------
-------------
Murphy et al.
2000
Facteur V (proaccélérine)

Protéine de 300 Kd (2196 Aa).
Gène situé sur le chromosome 1.
Circule sous forme inactive, lors de la cascade
physiologique de la coagulation est activé par la
thrombine et le facteur Xa.
Le clivage du facteur Va par la protéine Ca au
niveau de l’arginine 506 est nécessaire à son
inactivation rapide par clivage ultérieur au
niveau des arginines 306 et 679.
Mutation au niveau la partie 3’ non traduite.
Substitution d’une guanine par adénine en
position 20210.
Transmission autosomale dominante.
Association avec des taux plasmatiques élevés
de thrombine.
Régulation de la transcription par une
augmentation de la traduction ou par une
stabilité accrue de l’ARNm transcrit.
Mutation G1691A (R506Q)
Mutation ponctuelle G/A
au niveau 1691(exon 10)
CGA (arginine) en CAA
(glutamine)
Transmission autosomale
dominante
Facteur V Leiden sera
plus difficilement
protéolyser par la PCa
Objectifs
Etudier les fréquences des anomalies
constitutionnelles (FV-Leiden et G2010A de
la prothrombine)
Déterminer si les femmes présentant les
mutations FV-Leiden, G20210A de la
prothrombine auraient un risque élevé
d’avortement à répétition.
La Prothrombine (facteur II)

Glycoprotéine de 72 KD à chaîne unique
Gène sur chromosome 11
Synthétisée par les cellules hépatiques
Au cours de processus de la coagulation la
prothrombine est convertie en thrombine grâce
au complexe prothrombinase (phospholipidesfacteur Xa - facteur Va - ions calcium)
Analyses statistiques
L’analyse statistique a été faite par le test χ2 .
Un P < 0,05 est considéré comme significatif.
Discussion
Un facteur génétique prédisposant aux thromboses
comme la résistance du FV à la protéine C activée
et/ou la mutation G20210A de la prothrombine, ou un
facteur à caractère auto-immun comme les anticorps
antiphospholipides, se surajoutent à cet état d’hyper
coagulabilité physiologique.
Le risque thrombogène se trouve augmenté et le
système vasculaire utéroplacentaire peut être infarcie
par des microthrombis, ces derniers peuvent engendrer
un défaut d’irrigation de l’unité fœto-placentaire
responsable des complications obstétricales d’où les
pertes fœtales à répétition.
La résistance du FV à la PCa semble être responsable de
pertes fœtales au 2éme et 3éme trimestre de la grossesse.
Ceci rejoint nos résultats et ceux rapportés par Preston et
al. (1996), qui ont montré que le risque de fausse couche
était deux fois plus élevé chez les femmes porteuses de
la mutation FV-Leiden.
Pour Rai et al.(1996) la prévalence du FV-Leiden est
significativement plus élevée chez les femmes qui ont eu
des avortements tardifs (20%) comparée avec celle des
femmes qui ont des avortements précoces (5,7%).
Conclusions
Le facteur V Leiden est responsable de 20,54% des
cas des avortements à répétition, dont la plupart est
survenue de façon tardive par rapport à ceux des FVnormaux qui ont une tendance à des pertes précoces.
Les résultats montrent bien le rôle des facteurs
thrombophiliques dans les étiologies des avortements
à répétition inexpliqués.
Perspectives
En absence de cause connue favorisant certaines
complications obstétricales, le gynocologue-obstétricien
doit penser à la possibilité d’une anomalie de l’hémostase
sous-jacente.
Un bilan ciblé réalisé dans un centre spécialisé peut
permettre, en cas de découverte d’une anomalie de
l’hémostase, une meilleure prise en charge non seulement
pour une prochaine grossesse mais également pour
l’ensemble des situations à risque thrombotique.
Des études cliniques randomisées sont nécessaires pour
définir la meilleure attitude thérapeutique à adopter.