Coagulation plasmatique :

Coagulation plasmatique :
Physiologie
La coagulation plasmatique est la succession de réactions enzymatiques qui aboutissent à la
formation du réseau de fibrine qui enserre l’amas de plaquettes fixées sur la brèche vasculaire
I. Les protéines de la coagulation
Elles incluent les facteurs de coagulation et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation.
Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire,
est l'élément déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire
- Les 12 facteurs de coagulation sont, pour la majorité, désignés par des chiffres romains. Ex :
prothrombine = Facteur II (F. II). Une fois activés, les facteurs de coagulation portent leur
nom suivi du suffixe « a ».
Ex : Facteur Xa (F. Xa) désigne le facteur X activé. Ils sont regroupés en différentes
catégories, selon leur structure et leur fonction
- Les facteurs II, VII, IX et X d’une part, les facteurs XI, XII d'autre part, sont les zymogènes
de serine protéases, enzymes protéolytiques.
- Le F. XIII est le zymogène d'une transglutaminase, enzyme établissant des liaisons
covalentes entre deux protéines
- Le F. V, le F.VIII et le kininogène de haut poids moléculaire n’ont pas d’activité
enzymatique mais jouent le rôle de cofacteur. Pour acquérir cette fonction, les F. V et VIII
doivent être au préalable activés par protéolyse.
- Le fibrinogène est le substrat final des réactions de coagulation : protéine soluble, il est
transformé en fibrine insoluble par la thrombine.
- Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation appartiennent à 3 familles
• Les inhibiteurs de serine protéases ou serpines forment des complexes irréversibles avec
leur(s) enzyme(s) cible(s). Elles incluent l'antithrombine (AT), le cofacteur II de l'héparine
(HCII), et plus accessoirement l'_1-antitrypsine et le Cl-inhibiteur. L'AT et le HCII ont la
particularité de posséder dans leur région N-terminale des structures qui leur permettent de se
fixer sur certains glycosaminoglycanes, qui accélèrent considérablement leur interaction avec
leur(s) enzyme(s) cible(s).
. Le système de la protéine C fait intervenir deux récepteurs membranaires (thrombomoduline
et EPCR) et deux protéines plasmatiques, la protéine C (zymogène d'une serine protéase) et la
protéine S (son cofacteur). Il régule la coagulation par protéolyse.
• Le tissue factor pathway inhibitor (TFPI) appartient à la famille des inhibiteurs de type
Kunitz, c'est-à-dire des inhibiteurs qui se présentent comme de faux substrats vis-à-vis de
leurs enzymes cibles. Il se fixe aux glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire.
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- Le facteur tissulaire (FT) n'est pas une protéine plasmatique mais une protéine
membranaire, synthétisée de façon constitutive par les fibroblastes présents dans la tunique
externe (adventice) des vaisseaux. Il est distribué de façon très particulière, formant une
enveloppe hémostatique autour de l'arbre vasculaire, séparé du sang par l’endothélium mais
prêt à intervenir en cas de lésion du vaisseau.
Inséré dans la bicouche lipidique des membranes des cellules qui l'expriment, le FT est à la
fois l'initiateur de l'activation de la coagulation sanguine et un vrai récepteur. La fixation du
facteur VII sur le FT et son activation déclenchent des signaux intracellulaires et des réponses
qui participent au remodelage de la paroi vasculaire.
II. Synthèse des protéines de la coagulation
Toutes les protéines plasmatiques de la coagulation sont synthétisées dans l'hépatocyte avant
d'être sécrétées dans la circulation, à l'exception du TFPI, produit par l'endothélium
vasculaire. Le foie joue donc un rôle clé dans le maintien d'une hémostase normale. Toutefois,
certaines des protéines de la coagulation ne sont pas exclusivement produites par le foie, mais
aussi par d'autres organes : c'est le cas pour le F. Vlll, produit également par la rate et le
poumon, et pour la protéine S, produite également par l'endothélium vasculaire.
Immédiatement après sa sécrétion dans la circulation, le F. Vlll se lie au FW qui le protège de
la dégradation.
Les protéines vitamine K-dépendantes (F. II. Vil. IX et X, protéines C et S) subissent dans
l'hépatocyte les modifications post-traductionnelles qui sont indispensables à l'acquisition de
leur activitéfonctionnelle. La vitamine K est une vitamine liposoluble apportée par
l'alimentation (vitamine K,), en particulier par certains légumes verts : brocolis, épinards), le
thé vert, le foie. Elle est également synthétisée par la flore microbienne intestinale (vitamine
K;). Absorbée dans l'intestin grêle, elle gagne l'hépatocyte où elle subit dans les microsomes
un cycle d'oxydation réduction.
La forme réduite de la vitamine K (naphtohydroquinone) sert de cofacteur à une carboxylase
qui transforme 9 à 12 résidus acide glutamique (Glu) en acide _ carboxyglutamique (Gla)
dans la région N-terminale des protéines vitamine-K dépendantes. Celles-ci peuvent alors se
fixer aux phospholipides acides des membranes cellulaires en présence de Ca2+.
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Les antagonistes de la vitamine K (AVK), médicaments utilisés pour la prévention des
thromboses ou de leur extension, bloquent le cycle d’oxydation-réduction de la vitamine K et
empêchent donc la carboxylation : les facteurs vitamine K-dépendants ne se fixent plus aux
phospholipides membranaires et ne sont donc plus fonctionnels.
Les réactions de la coagulation sont caractérisées par la formation de complexes
enzymatiques amarrés sur des surfaces, que l'on retrouve à toutes les étapes. En solution, les
enzymes de la coagulation ont une faible affinité pour leur substrat. Les réactions deviennent
plus rapides si l'enzyme et le substrat sont fixés sur une surface phospholipidique et atteignent
leur vitesse optimale grâce à des interactions protéine-protéine: un cofacteur protéique se lie
d'une part aux phospholipides membranaires et d'autre part protège les enzymes de leur
inhibiteur naturel, l'antithrombine, qui ne pourra interagir avec les enzymes
III. Les différentes étapes de la coagulation
1. Initiation de la coagulation par le facteur tissulaire (FT)
Lors d'une lésion vasculaire, le FT présent dans l'adventice fixe à la fois le F. VII et les traces
de F. Vlla du sang circulant, avec autoactivation immédiate du F. Vil (Fig. 23.2). Le
complexe binaire FT/Vlla active ensuite simultanément les F. IX et X fixés sur les surfaces
membranaires, initiant ainsi la voie exogène de la coagulation.
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Les monocytes sanguins ou les cellules endothéliales n'expriment pas
normalement le FT. Néanmoins, dans des conditions pathologiques la synthese du FT peut
être induite dans ces cellules, en particulier sous l’effet de cytokines pro-inflammatoires ou du
lipopolysaccharide Dans ces conditions, ces cellules peuvent initier la coagulation .
2. Formation de la thrombine et amplification du processus
Les F. IXa et Xa activent leurs substrats respectifs (F. X et F II) à la surface des membranes
des plaquettes activées. Au terme de cet enchaînement de réactions, les premières molécules
de thrombine sont formées.
La thrombine amplifie immédiatement sa propre formation :
- elle stimule les plaquettes qui passent à proximité, provoquant le recrutement et l'activation
de nouvelles plaquettes, et l'accroissement du thrombus plaquettaire avec une exposition plus
grande de phospholipides acides membranaires, c'est-à-dire de surfaces catalytiques
- elle active les cofacteurs Vlll et V. leur permettant de remplir leur fonction : le F. VIlla
accélère l'activation du F X par le F IXa; le FVa accélère l’activation du F.II par le F.Xa.
- elle active le F. XI, renforçant les réactions qui mènent à sa propre production.
- la thrombine peut aussi activer d'autres types cellulaires que les plaquettes, en particulier les
leucocytes et les cellules vasculaires. Elle participe ainsi aux événements qui suivent une
lésion vasculaire : réaction inflammatoire, remodelage vasculaire et cicatrisation.
3. Activation du facteur XI et phase contact
Le F. XI n'est pas seulement activé de façon rétroactive par la thrombine mais peut l'être par
le contact de protéines plasmatiques (F. XII, prékallikréine ou PK, kininogène de haut poids
moléculaire ou KHPM) avec le sous endothélium.
La séquence des évènements est la suivante :
- Le F.XII et le KHPM (et par son intermédiaire, la PK et le F.XI) se fixent au sousendothélium
- La PK est alors transformée en kallicréine par une protéase de la paroi vasculaire ;
- La kallicréine active à son tour le F.XII qui lui-même active le F.XI
- Le F.XIIa amplifie le processus en activant de façon rétroactive la PK
Le rôle de cette voie d’activation de la coagulation (appelée voie endogène) est mineur, et les
déficits même sévères en F.XII, PK ou KHPM n’entraînent pas d’augmentation du risque
hémorragique. En revanche la kallicréine active 3 autres systèmes :
- Elle clive le KHPM libérant un peptide vasoactif puissant : la bradykinine, qui
entraine hypotension, bronchoconstriction et augmentation de la perméabilité
vasculaire
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- Elle active la pro-urokinase (scu-PA) fixée sur son récepteur (uPAR), produisant
l’urokinase (tcuPA) qui transforme le plasminogène en plasmine, une enzyme
fibrinolytique
- Elle active le système du complément, activé également directement par le F.XIIa
4. Formation du caillot de fibrine
Lorsque la concentration de thrombine formée atteint un certain seuil, la
Thrombine convertit le fibrinogène soluble en fibrine insoluble. La fibrine forme une solide
enveloppe autour de l’agrégat de plaquettes pour réaliser le caillot.
Le fibrinogène est constitué de 3 paires de chaînes A_, B_ et _. La thrombine clive l'extrémité
N-terminale des chaînes A_ et B_ et sépare ainsi les fibrinopeptides A et B des monomères de
fibrine. Les nouvelles séquences N-terminales des chaînes _ et _ des monomères de fibrine
s’apparient avec des séquences complémentaires sur les chaînes _ et _ d’un monomère
voisin : un polymère instable de fibrine se forme. Il va être stabilisé par le F.XIIIa.
L’activation du F.XIII est réalisée par la thrombine et régulée par la présence de calcium et de
fibrine qui sert de cofacteur.
Le F.XIIIa est une transglutaminase qui stabilise le caillot en créant des liaisons covalentes
entre les monomères de fibrine adjacents. Le F.XIIIa pourrait intervenir aussi en amarrant le
caillot de fibrine à des protéines du sous-endothélium comme la fibronectine et pourrait aussi,
en liant l’_2-antiplasmine à la fibrine, retarder la destruction du caillot par la plasmine jusqu’à
réparation des tissus.
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