Les formes pharmaceutiques de la voie orale

Transcription

UMR 5253 - Institut de Chimie Moléculaire
et des Matériaux de Montpellier
Voie orale :
Influence de la forme pharmaceutique
sur la pharmacocinétique du PA
Dr Sylvie Bégu
1
Introduction
Intérêts de la formulation pharmaceutique
Mise au point d’un produit optimisé à partir d’une molécule thérapeutique
efficace et dotée de propriétés physico chimiques et/ou physiologiques
optimales.
La formulation permet d’optimiser son efficacité tout en réduisant les
effets secondaires : ratio bénéfice/risque
Avantages du concept de formulation
- choix de la voie d’administration la plus économique
- contrôle de la libération du PA
- diminuer la fréquence des prises
- amélioration de l’observance
- maintient de la concentration efficace
- amélioration de la biodisponibilité
- réduction des effets secondaires
Limites de la formulation
- cout
- transposition d’échelle
2
Introduction
Forme pharmaceutique =
1 ou plusieurs principes actifs
+ des excipients de formulation
et de biodisponibilité (solubilité,
promoteur d’absorption)
+ des procédés technologiques
3
Introduction
Voie d’administration
Formes pharmaceutiques
à libération modifiée
À libération
accélérée
A libération
retardée
Formes pharmaceutiques
à libération contrôlée ou
prolongée
A libération
ralentie
4
Introduction
Modulation des formes pharmaceutiques en
fonction de la voie d’administration:
- Voie orale
- Voie intraveineuse
- Voie ophtalmique
- Voie cutanée
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Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale
1. LES FORMES CONVENTIONNELLES
liquides : solution, sirop, suspension
solides : poudre, gélule, comprimé
2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE
Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité
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Caractéristiques de la voie orale
 Bouche :
- circulation sublinguale importante
- villosités
 Estomac :
- surface d ’absorption faible : 0.11 m2
- pH acide : 1.2 (suc gastrique)
 Intestin grêle :
-surface d ’absorption importante : 300 m2
grâce aux microvillosités
- pH neutre : 7 à 7.4
 Colon
:
- faible surface : 0.3 m2
- absorption des formes à libération prolongée
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 Étapes de la voie orale
Trois étapes majeures : libération, dissolution et absorption
Médicament =
P.A. + excipients
+ technologie
Libération
Dissolution
Dispersion solide
du P.A.
Dispersion moléculaire
du P.A.
Absorption
sang
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1. Formes pharmaceutiques conventionnelles
Formes pharmaceutiques liquides
- solution (sirop)
- suspension
- émulsion
Formes pharmaceutiques solides
- poudre
- granules
- comprimé
- gélule
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Les formes liquides
avantages
- homogènes
- facilement administrables
- généralement bien tolérées
- pas de problème de délitement
ou de dissolution dans le TGI
inconvénients
- instabilité, contamination microbienne
(solvant : eau ou sirop)
- conditionnement lourd et fragile (verre)
Les formes solides
- formes dites sèches
- petit volume
- stabilité accrue = longue
conservation
- dose précise et déterminée par
unité
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Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale
a. Formes galéniques liquides
= liquide pour administration orale (Phée. Eur.) contenant un PA (1 ou plus)
et des substances auxiliaires (ou excipients)
• Nature des formes liquides :
- solution aqueuse, huileuse ou alcoolique
- sirop
- émulsion
- suspension
• Utilisation :
- prêt à l ’emploi
- à reconstituer : poudre ou granulé
- à diluer : préparations liquides concentrées
• Conditionnement : unidose ou multidose
• Administration : en fonction de la précision demandée par le PA :
- volume (par ex : 5ml et ses multiples)
- petit volume : compte goutte , seringue
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1. Les solutions aqueuses
SOLUTION STAGO® DILUÉE
Solution buvable : Flacon de 550 ml.
Boldo, teinture
Kinkéliba, teinture
Camomille, teinture
Solidage, teinture
pcàs
2,7 mg
2,4 mg
4,05 mg
1,8 mg
Excipients : huile essentielle de menthe poivrée, glycérol, alcool, tartrazine (E 102),
arôme banane, carbonate monosodique, parahydroxybenzoate de méthyle sodé
(E 219), macrogol 400, saccharine sodique, sorbitol à 70 % (cristallisable), eau purifiée.
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Les formes pharmaceutiques
de lalavoie
orale
LIQUIDES de
voie
orale
2. Les sirops
 Définition :
Préparations aqueuses de saveur sucrée et de consistance visqueuse.
 Composition :
- Eau
- Saccharose (environ 65%, minimum 45% m/m)
densité proche de 1,32
- PA
- Substances auxiliaires
 Conservation : altération liée à la concentration en sucre :
- faible : contamination microbienne
- forte : cristallisation du saccharose
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EUPHON® sirop
Sirop : Flacons de 150 ml et de 300 ml, avec godet de 15 ml
gradué à 2,5 ml, 5 ml, 7,5 ml, 10 ml et 15 ml.
Codéine
Érysimum officinale, extrait sec aqueux sur
maltodextrine*
p 15 ml
15 mg
45 mg
Excipients : acide citrique monohydraté, rouge cochenille A (E 124), arôme naturel de
framboise (alcoolat, alcoolature et extraits concentrés de framboise), alcool, solution
de saccharose, eau purifiée. Conservateurs : parahydroxybenzoates de méthyle
(E 218) et de propyle (E 216).
Titre alcoolique : 2,7 % (v/v).
Teneur en alcool absolu : 320 mg/15 ml.
Teneur en saccharose : 10,28 g/15 ml.
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voievoie
oraleorale
LIQUIDESdedela la
3. Suspensions
 Définition :
Préparations généralement liquides constituées par un ou plusieurs
solides dispersés sous forme de fines particules dans un milieu de
dispersion encore appelé phase dispersante ou externe ou continue.
Cas des PA peu soluble dans l ’eau
 Composition :
- PA sous forme solide
- substances auxiliaires
: épaississant (gomme arabique), stabilisant
(tensio actif), dispersant (tensio actif)
 Conservation :
Si sédimentation : étiquetage: « agiter emploi »
TRES UTLISEES
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PANFUREX® Gé
nifuroxazide
Suspension buvable à 4 % : Flacon de 90 ml, avec cuillère-mesure de 5 ml.
Suspension buvable :
Nifuroxazide (DCI)
p c mes
220 mg
Excipients : parahydroxybenzoate de méthyle, polysorbate 80, saccharine
sodique, cellulose dispersible (Avicel RC 591), glycérol, eau purifiée, arôme
banane (dont saccharose).
Teneur en sodium : 39 mg pour 100 g, soit 2,14 mg par cuillère-mesure.
INDICATIONS
Traitement de la diarrhée aiguë.
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Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale
*FLUVERMAL®
flubendazole
Suspension buvable à 2 % : Flacon de 30 ml, avec cuillère-mesure de
5 ml, boîte unitaire.
Suspension buvable :
Flubendazole (DCI)
p c mes
100 mg
Excipients : saccharose, carbomère (carbopol 974P), laurylsulfate de sodium, arôme banane,
hydroxyde de sodium (qsp pH = 6,1 - 6,5), eau purifiée.
Conservateur : parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219).
Teneur en saccharose : 1,40 g/c mes
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Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale
b. Formes galéniques solides
1. Les poudres
 Définition :
Préparations constituées par des particules solides, libres, sèches et plus
ou moins fines.
Les poudres contiennent un ou plusieurs PA additionnés ou non de
substances auxiliaires, et, si nécessaire, de matières colorantes
autorisées et d’aromatisants.
 Catégories :
Poudre simple ou poudre composée
À utiliser tel quel ou à reconstituer dans de l’eau avant
administration
Attention : homogénéité de taille sinon ségrégation
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
Problèmes spécifiques :
- Substances volatiles :
Cas du menthol, du camphre :volatilisation prévenue ou retardée par l’utilisation
de :
sachets scellés
papier glacé ou cireux
double enveloppe
- Mélanges eutectiques :
= combinaison de solides qui donne un mélange liquide à t°c ambiante
phénol, camphre, menthol, thymol,
antipyrine, phénacétine, acétanilide, aspirine
- Mélanges hygroscopiques et déliquescents
substances avec une affinité pour l’humidité
diluants inertes, double enveloppe
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
 Contrôles :
- granulométrie (QLS)
- uniformité en teneur (UV, HPLC)
- uniformité de masse (cas de unidoses)
 Conditionnement - Type de poudre
En fonction de la dose :
- unidose
- multidose
Nature des récipients :
sachet (aluminium + film plastique thermosoudé)
paquet (officinale)
vrac
gélules
Nature du contenu :
• poudre effervescente
substances acides + carbonates, bicarbonates + H2O -> CO2
• poudre stabilisée (traitement de mat. premières pour palier à la modification
du PA)
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
Doliprane sachet
Principe actif :
Paracétamol (DCI)
Excipient :
Amidon de riz, Glycérol distéarate, Magnésium stéarate (E572),
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
2. Les capsules
 Définition :
Préparations de consistance solide, constituées d’une enveloppe dure
ou molle, de forme et de capacité variable, contenant généralement une
dose unitaire de PA.
 Principe :
Altération de la paroi de la capsule par les sucs digestifs -> libération du
contenu donc du PA
 Composition :
 Enveloppe
 Contenu
Consistance variable : solide, liquide ou pâteuse,
ne doit pas générer de dégradation de l’enveloppe.
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
2.1. Capsules dures = gélules
 Définition :
Comportent une enveloppe constituée par 2 parties cylindriques
ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique.
Le ou les PA sont introduits dans l’une des deux parties (corps) puis la
seconde (coiffe) est emboîtée sur la première.
 Composition :
 Enveloppe :
gélatine seule
faible teneur en eau (15%)
 Contenu
forme solide
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
DOLIPRANE® 500 mg formes orales
paracétamol
Gélule (jaune et bleu) : Boîte de 16, sous plaquettes thermoformées.
Composition p gélule
Paracétamol (DCI) 500 mg
Excipients : amidon de riz, distéarate de glycérol, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), jaune de quinoléine
(E 104), oxyde de fer rouge (E 172), bleu patenté V (E 131).
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oraleorale
SOLIDES de
delalavoie
voie
2.2. Capsules molles
 Définition :
Capsules à enveloppe molle dont l’enveloppe est en une seule partie.
Caractéristiques - composition :
 Enveloppe :
composition : gélatine + glycérine ou sorbitol
• enveloppe plus épaisse que celle des gélules
• formées, remplies et fermées au cours du même cycle de fabrication
 Contenu :
• état liquide, solide ou pâteux
• solides dissous ou dispersés dans une substance auxiliaire appropriée
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de la
orale
SOLIDES de
lavoie
voie
orale
MÉTÉOSPASMYL®
alvérine, siméticone
Capsule molle (blanche) : Étuis de 20 et de 30, sous plaquettes thermoformées de 10.
Alvérine (DCF) citrate
Siméticone (DCI)
p capsule
60 mg
300 mg
Excipients : gélatine, glycérol, dioxyde de titane.
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oraleorale
SOLIDES de
delalavoie
voie
3. Les comprimés
 Définition : Phée Eur.
Préparations de consistance solide, contenant une unité de prise d ’un ou
plusieurs PA et sont obtenus en agglomérant par compression un volume
constant de particules.
Classification :
pelliculé
filmé
dragéifié
 Caractéristiques :
- avalés, croqués, à dissoudre ou à désagréger dans de l’eau avant la prise
- libère le PA à différents étages du TGI
- forme variable généralement cylindrique
- solides mais certains sécables
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oraleorale
SOLIDES de
delalavoie
voie
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3. LES FORMES A LIBERATION CONTROLEE
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Les formes pharmaceutiques à libération modifiée
2. Formes pharmaceutiques à libération modifiée
Définition
- Préparation dont la vitesse de libération du PA sera différente d ’une
forme conventionnelle destinée à la même voie d ’administration.
- Obtention d’une cinétique différente
Catégories
- formes à libération accélérée
ex : cpé effervescent
- formes à libération retardée
ex : gastro-résistance
- formes à libération prolongée
vitesse de libération ralentie
=>augmentation de la durée d ’action
30
Courbes de biodisponibilité de formes à libération modifiée
31
Cas des comprimés
La pharmacopée européenne définit les comprimés comme « des
préparations solides contenant une unité de prise d’un ou plusieurs PA. Il
sont généralement obtenus en agglomérant par compression un volume
constant de particules. »
On distingue 8 catégories:
- non enrobés
- enrobés
- effervescents
- solubles
- dispersibles
- orodispersibles
- gastro resistants
- à libération contrôlée
Comprimés matriciels
Comprimés pelliculés
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 A libération accélérée
Principe
- Augmenter la libération du PA, généralement pour obtenir une forme
dont la dissolution est rapide voire flash.
- Obtention de solution ou de suspension du PA qui est alors administrée
ou de formes destinées à une dissolution dans la cavité buccale
Avantages
- facilité d’administration
- ne nécessité pas l ’avalement de la forme
- facilité et rapidité de la prise
- meilleure absorption du PA
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Comprimés effervescents
provoque la désintégration rapide de la forme
permet une dissolution donc plus rapide (< 1 min.)
Excipients :
- acide organique (acide citrique, fumarique…)
- base (bicarbonate de Na, K)
=> génération de CO2
Comprimés dispersibles
meilleure dissolution dans un verre d ’eau qu’in vivo
Comprimés orodispersibles
à faire fondre dans la bouche
ex : Orosolupred®
Formes lyophilisées (pas comprimés)
- combinaison d ’excipients solubles dans l ’eau avec le PA
-formation dans un blister puis lyophilisation
ex : Lyoc®
: Spasfon Lyoc ® Vogalib®
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Ne pas confondre comprimés orodispersibles et comprimés sublinguaux !
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 A libération ralentie : comprimés osmotiques
formes flottantes
 Comprimés osmotiques
Principe :
Délivrance du PA à vitesse constante (cinétique d ’ordre zéro)
Libération par phénomène osmotique grâce à un noyau soluble
hypertonique
Mode d’action :
- diffusion de l’eau à l’intérieur du système au travers d ’une
membrane semi-perméable
- gonflement du compartiment intérieur par absorption
- expulsion du PA au travers d ’un orifice calibré
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Système push-pull OROS™ :
- PA peu solubles et de 1/2 vie courte
- PA très soluble rapidement résorbés
Micro-orifice de libération
PA
Membrane
semi-perméable
PA
+ excipients
H2O
H2O
H2O
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Composition des systèmes push-pull:
-cp pelliculé avec agent d ’enrobage: acétate de cellulose
=membrane semi-perméable
-orifice de 250 à 500 µm
- noyau en bicouche :
partie sup.: PA + excipients
partie inf.: agent osmotique (NaCl)
+ dérivé cellulosique
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Intérêt des comprimés osmotiques
- libération indépendante du pH
- vitesse constante
- délai d ’action : 2 à heures
- durée de libération : 8 heures
- excrétion de la membrane
- ne pas couper, ne pas broyer
Exemples
Chronadalate™
PA = nifédipine, inhibiteur calcique
1 cp/j le matin
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 Formes flottantes
Principe des systèmes flottants
- rétention dans l ’estomac à la surface du liquide stomacal
Formulation
- formes à faible densité : PA+ hydrocolloïde + excipient
- formes générant in situ des micro-réservoirs d’air ou de gaz
Mode d’action
- diffusion du suc gastrique dans le comprimé
- solubilisation de l’hydrocolloïde : formation d’un gel
- maintien de la forme et évite la désagrégation
- densité faible = flotte
- dissolution et diffusion du PA hors de la forme
pharmaceutique
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Gaviscon™
Pansement digestif (reflux gastro-œsophagien)
mélange :
alginate (forme in situ un hydrogel)
=> flottabilité d ’une masse visqueuse de pH > pH gastrique
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 A libération retardée
 Comprimés gastro résistant
Principe
Libération retardée dans le TGI, après le passage de l’estomac :
formes gastro-résistantes
Intérêts
- protection du PA contre les sucs gastriques : dégradation
- éviter le contact PA - muqueuse gastrique : ulcère
-cibler la portion du TGI pour l’absorption ou pour l ’action
du PA
Formulation
Pelliculage du comprimé en turbine ou en lit d ’air fluidisé
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Excipient d’enrobage gastro résistants
- acétophtalate de cellulose
- phtalate d ’HPMC : type 5 et type 5.5
pH proximal : 5
pH distal : 5.5
- copolymères de l ’acide métacrylique (Eudragit™)
gamme fonction du pH de libération
Exemples :
- comprimés GR : Voltarène®protection de la muqueuse gastrique
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comprimés matriciels
comprimés pelliculés
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Comprimés matriciels à libération contrôlée
3. Formes pharmaceutiques à libération contrôlée
- comprimés matriciels
- comprimés enrobés
• Comprimés matriciels
Incorporation du PA dans une matrice polymérique
Réaction du polymère aux liquides biologiques
Libération contrôlée du PA
Contrôle de la libération en fonction
- du type de PA
- du type de polymère
- de l’addition d’autres excipients
- de la composition relative du système
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1. Processus de libération du PA dans les cpes matriciels
- pénétration de l’eau dans la matrice du fait des gradients de
concentration
- dissolution des cristaux et des agrégats de polymorphes de PA
- dissolution des excipients
- diffusion des ions/molécules de PA et/ou des excipients dissous
du fait du gradient de concentration
- gonflement et/ou dissolution du polymère
Ces phénomènes peuvent être utilisés pour contrôler de manière efficace les
cinétiques de libération : augmentation ou diminution.
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Trois types de processus de transport de masse sont impliqués dans
le contrôle de la libération de PA à partir de comprimés matriciels
polymériques:
- processus diffusionnel
- gonflement du polymère
- dissolution du polymère
Processus seul ou combinaison pour contrôle efficace.
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1. Processus diffusionnels
Trois espèces peuvent diffuser:
- l’eau dans le comprimé
- le PA hors du système
- les molécules de polymère désenchevêtrées dans le milieu de
libération
Vitesse de diffusion d’un e espèce suivant la loi de Fick
dM/dt= -AD dc/dx
La vitesse des processus diffusionnels de transport de masse (dM/dt)
augmente proportionnellement à
une augmentation
- de la surface disponible pour la diffusion (A)
- de la mobilité de l’espèce diffusant (D)
- de la différence de concentration (dc)
une diminution des chemins de diffusion (dx)
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2. Gonflement du polymère
Grande importance suivant les propriétés du polymère
Conséquences du gonflement du polymère
- augmentation des chemins de diffusion pour le PA
diminution de la vitesse de libération
- augmentation de la mobilité des macromolécules
augmentation mobilité des molécules/ions PA incorporés
augmentation de la vitesse de libération
Diffusion du PA limitée dans la partie sèche (non gonflée)
50
Gonflement = Relaxation des chaines polymériques :
Atteinte de la concentration d’eau critique (sp du polymère) :
augmentation de la mobilité des macromolécules
Apparition d’un « front de gonflement » :
séparation partie non gonflée (mobilité réduite)/partie gonflée (mobilité accrue
51
3. Dissolution du polymère
En fonction des propriétés des polymères : dissolution ± rapide
diminution des chemins de diffusion
augmentation de la vitesse de libération des PA
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1. Processus de libération du PA dans les cpes matriciels
2. Formulation de comprimés matriciels polymériques
- Cas de HPMC hydroxypropylmethylcellulose : agent matriciel très
courant
Formule
Contrôle de la libération par combinaison des 3 processus diffusion,
gonflement et dissolution
- Autres polymères utilisés
- dérivés cellulosiques : ethyl cellulose
- polymères acryliques
- alginates
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3. Contrôle de la vitesse de libération du PA avec les comprimés
matriciels
a. Nature du polymère (partie 2.)
b. Ratio « charge initiale en PA/ solubilité du PA »
- seuls les molécules/ions dissous sont disponibles à la diffusion
- cristaux et agrégats amorphes de PA ne diffusent pas
Si taux initial de PA est sup à solubilité du PA: tout le PA n’est pas dissous et
donc dispo lors de la pénétration de l’eau dans le système.
Coexistence PA dissous et non dissous : formation d’un « front de diffusion »
Schéma
Font d’érosion : sépare le milieu de libération de la matrice
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Les vitesses relatives d’évolution des 3 fronts : érosion, diffusion et
gonflement déterminent la longueur des chemins de diffusion et
la mobilité du PA et donc la vitesse de libération.
55
c. Interactions PA-polymère
interactions ion/ion : Cas des PA et polymères chargés :
Forces attractives ou répulsives entre PA et matrice
Si on recherche ralentissement de la vitesse de libération d’un PA chargé
négativement:
formuler dans une matrice chargée positivement et insoluble dans
le tractus gastro intestinal
d. Paramètres de procédés : pression de compression
Action sur la porosité du comprimé et donc sur la diffusion
56
comprimés matriciels
comprimés pelliculés
57
Comprimés pelliculés à libération contrôlée
• Comprimés pelliculés – pelliculage ou enrobage par film
1. Techniques utilisées
 Enrobage
Dragéification : Enrobage pharmaceutique dérive de la confiserie (dragées)
Procédé multi étapes délicates et chronophages (3 jours pour 1 lot de cps)
Enrobage à sec par double compression (1960)
Nécessité de machines à comprimer spéciales
 Pelliculage par film (laboratoire Abbot 1964) : principale technique de
macro enrobage
- Procédé permettant de déposer sur support solide (cristaux, grains,
granules, comprimés) une mince pellicule de film polymérique 20 à 100 µm
- Procédé simple en 1 étape
- Grande possibilité de fonctionnalités en fonction du polymère pour
contrôler la libération du PA
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Intérêts du pelliculage
- suppression des caractères organoleptiques
- amélioration de l’aspect esthétique de la forme pharmaceutique
- conserver les caractéristiques macroscopiques (gravures et
barrettes de séccabilité)
- réduction des poussières et protection contre les salissures
- protection des PA fragiles (lumière, photolyse, oxygène et humidité)
- résolution des pbs d’incompatibilité entre PA : séparation physique
par enrobage
- amélioration des pptés mécaniques (transport)
- modification des pptés de libération des PA
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2. Formulation pour pelliculage
La formulation qualitative du liquide d’enrobage intègre toutes les
ingrédients nécessaires aux propriétés requises:
- polymères
- plastifiants
- substances de charges ou pigments
- solvants
Formulation de comprimés présentant des profils de libération de PA
différents.
60
Partie 1 . Influence de la forme pharmaceutique sur la cinétique
Partie 2. Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité
Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés
1. Polymères
2. Transporteurs de bas PM
3. Lipides
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1. Polymères
Avantages de systèmes de libération à base de polymères:
- libération localisée du PA : réduction des effets secondaires
systémiques
- libération prolongée du PA : diminution du nbre de prises,
observance accrue
- stabilisation du PA (ex proteines)
Ex :
Zoladex ® cancer de la prostate
Gliadel® tumeur au cerveau
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• Carbopol
Polymère hydrosoluble, de PM élevé (pas d’absorption systémique)
Réticulé et produit à partir de l’acide acrylique
Approuvé par la FDA : Carbopol 934P
Rôle :
Augmentation significative de l’absorption intestinale de PA
peptidique (héparine)
Mode d’action :
Capacité à chélater les ions Ca2+ : interfère avec les jonctions
intercellulaire et augmente la perméabilité paracellulaire
Propriétés mucoadhésives
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• Association polycaprolactone/Eudragit®
Polycaprolactone : polymère biodégradable
Eudragit polymère acrylique, polycationique et non biodégradable
Formulation de nanoparticules d’insuline pour voie orale
Etude preclinique
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2. Transporteurs de bas PM
Utilisation de transporteurs ou agent complexant avec une affinité
pour les structures des tissus tumoraux
• Tensio actifs
Solubilisation de PA lipophiles par formation de micelles au dessus de
la cmc
Catégories de TA
- non ioniques
POE : polyoxyde d’éthylène
- anioniques
SDS : sodium dodecyl sulfate
attention aux interactions cellulaires
- cationiques
ammoniums quaternaires
nbreux effets secondaires
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• Vitamine
•Vitamine B12
Mécanisme naturel d’absorption de la vitamine B12
Formulation et transport (laboratoire Acess)
- de peptide ou proteines
- de nanoparticules chargées en PA
Limites
- faible capacité de chargement
•Vitamine E-TPGS
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3. Les lipides
Les lipides formulés permettent d’obtenir de nombreuses formes
•Les émulsions
•Les microémulsions
•Les systèmes auto émulsionnant: SEDDS et SMEDDS
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 Microémulsions
- fines gouttelettes (10 et 200 nm)
- faible tension superficielle à l’aide d’un co-surfactant (0,6 nN/m) qui
abaisse la TS et améliore la fluidité du film.
- Formulation :
-phase lipophile
- phase hydrophile
- tensioactif et d’un co-surfactant
- stable thermodynamiquement et transparentes.
Les microémulsions : pas nécessairement
des dispersions mais peuvent présenter
une structure discontinue.
Trois types de microémulsions :
- huile dans l'eau (H/E)
- eau dans l’huile (E/H)
- phases bicontinues
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Exemple : comparaison de 2 formulations
galéniques de la cyclosporine A (classe BCS II)
- Emulsion (Sandimmune®)
10% de cyclosporine A,
huile de maïs, labrafil M2125 CS (HLB 3-4), glycérol, éthanol
déshydraté 12,7%.
Cette formulation est administrée dans de l’eau, jus de fruit ou
lait, et l’émulsion huile dans eau se crée in situ.
- Microémulsion (Neoral®)
mélange de mono, di et triglycérides, d’huile de maïs, d’huile de
ricin polyhydrogénées, de cremophor RH40 (HLB 14-16), de
vitamine E (anti-oxydant), de propylène glycol, éthanol
déshydraté (deux co-solvants).
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Contrôles:
• Taille des particules déterminée par dispersion dynamique par laser
(PCS) : grande différence entre les deux formulations :
Sandimmune® : 900 à 5 000 nm
Neoral® :
20 à 30 nm
• Stabilité thermodynamique :
Sandimmune® : instable
Neoral® :
stable
• Biodisponibilité :
Etude sur 24 hommes volontaires en bonne santé: augmentation de 40%
de la biodisponibilité de la cyclosporine A avec Neoral®.
Avantages des microémulsions :
Augmentation de la solubilité des substances actives
Grande capacité de solubilisation
Bonne stabilité
Réduction de la variabilité intersujets
Réduction de l’effet des aliments
70
 Systèmes auto-émulsionnants
Objectif :
Maintenir le principe actif en solution après l’administration.
Composition
- formulation sans eau
- une phase lipophile, de tensioactifs et du principe actif.
Principe :
Formation spontanée d'une émulsion H/E ou E/H, au moment du contact
avec le milieu gastro-intestinal.
Les systèmes binaires : formulation simple
Les systèmes d’administration auto-émulsionnants (SEDDS)
Les systèmes d’administration auto-microémulsionnants
(SMEDDS®) breveté par Gattefossé
71
Amélioration de la biodisponibilité avec systèmes auto émulsionnants:
- augmentation de la solubilité en maintenant le PA en dispersion
moléculaire
- augmentation de la surface d’échange
- rapidité d’action
- réduction de l’effet des aliments
- excellente reproductibilité
- pas de variations inter sujets
72
Systèmes binaires
Composition :
Simple mélange de PA et d’excipients renforcateurs de la
biodisponibilité : labrasol®, gelucire®, labrafil ®
Catégorie
Produit
Nom chimique
HLB
TG à longues
chaines
Labrafil
Polyoxyethylated oleic
glycerides
4
TG à chaines
moyennes
Gelucire 44/14
Polyoxyethylated lauric
glycerides
14
Labrasol
Caprylacaproyl mono
glycerides
5
Mode d’action
Excipients capables de s’auto émulsionner au contact de l’eau de liquides
du TGI: fine émulsion huile/eau avec dispersion très fine du PA
73
Système SEDDS (self emulsifying drug delivery systems)
Composition
Solution d’huile et de TA non ioniques avec HLB 12-14 (hydrophile) (30 à
60% m:m).
Mode d’action
Formation d’une microémulsion H/E après une légère agitation dans
l’eau ou liquides biologiques.
Forte concentration en TA : évite la précipitation des PA dans le lumen
intestinal
Grand pouvoir de solubilisation et de dispersion de PA
donc augmentation de l’absorption de PA lipophiles
74
ABSORPTION DES SYSTEMES AUTO-EMULSIONNANTS
Réestérification ⇒
TG + cholestérol + PL
⇒ chylomicrons
Micelles
mixtes
Émulsion fine
Lipases
pancréatiques
AG +
β-monoglycérides
SEDDS
SMEDDS
Fluides
intestinaux
Microémulsion
LIPOLYSE
Sels
biliaires : T.A.
SOLUBILISATION
A
B
S
O
R
P
T
I
O
N
Pgp
CytP450
pH
Voie
lymphatique
Veine
porte
75
Système SMEDDS :
Application à la formulation de la SIMVASTATINE (classe II, ttt
d’hypercholesterolemie)
Comparer la biodisponibilité de la simvastatine à partir du Zocor 20 mg
et d’une formulation SMEDDS.
Formule SMEDDS
Lipide
Surfactant
Co-surfactant
Capryol 90
Cremophor EL
Carbitol
Propylène glycol
monocaprylate
HLB = 4
Éther oxyde d’huile de ricin
HLB = 13
Ethyldiéthylène glycol
HLB = 17
28%
28%
37%
Bok Ki Kang et al. IJP Vol 274 2004 65-73.
76
SMEDDS
% libéré
CAS DE LA SIMVASTATINE : RESULTATS IN VITRO
Zocor® cpe
Temps (h)
Profils de dissolution de la simvastatine à partir de formulations SMEDDS et Zocor 20 mg. Bok Ki
Kang et al. IJP Vol 274 2004 65-73
 Simvastatine solubilisée en fines gouttelettes (∅ : 33nm) dans le fluide
intestinal ⇒ ↑ biodisponibilité du P.A. classe II.
 % de libération de la simvastatine en 24h :
- Zocor 20 mg : 40%
- SMEDDS : 80%
77

Les formes pharmaceutiques de la voie orale

Transcription

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