NASH : diagnostic et prise en charge

NASH :
diagnostic et prise en charge
Lorraine Blaise, DES
08/06/2013
Définitions
NAFLD : non alcoholic fatty liver disease
Comprend :
- NAFL : non alcoholic fatty liver = stéatose hépatique
pure
Excellent pronostic
- NASH : non alcoholic steato-hepatitis = composante
inflammatoire
Evolution vers fibrose hépatique, cirrhose
Définitions
IR : conséquence métabolique d'une surcharge en
graisse viscérale
indice HOMA : évalue l'insulinorésistance.
Formule incluant la glycémie et l'insulinémie à jeûn
Indice Homa < 2,4
tolérance normale
Indice Homa > 2,4
résistance à l’insuline
Diagnostic de NAFLD
Stéatose : définie par l'imagerie ou par l'histologie
+
Exclusion d'autres causes secondaires de stéatose ou
d'hépatopathie chronique
Stéatose secondaire
Consommation excessive d'alcool
Médicamenteuses : corticoïdes, tamoxifène, amiodarone,
methotrexate
VHC génotype 3
Maladie de Wilson
Lipodystrophie
Nutritionnelles : nutrition parentérale, by-pass, cachexie
Y penser quand...
FDR : sd métabolique / IR
obésité viscérale, diabète de type 2, dyslipidémie, HTA
Perturbations biologiques :
Cytolyse modérée prédominante sur les ALAT
Élévation des gammaGT
Hyperferritinémie
Signes cliniques :
Hépatomégalie
Douleur de l'hypochondre droit
PBH : le gold standard
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NAFL : stéatose macro-vésiculaire (> 5% des
hépatocytes avec vacuoles graisseuses)
NASH : stéatose macrovésiculaire +
infiltrat inflammatoire lobulaire +
nécrose hépatocytaire avec ballonisation +/corps de Mallory +/fibrose périportale périsinusoidale modérée à sévère,
voire cirrhose
Score histologique de Kleiner
Stéatose :
< 5%
NAS
0
5-33%
1
> 33-66%
2
> 66%
3
Ballonisation :
Absente
0
Modérée
1
> ou = 5 : NASH
3-4 : borderline
< 3 : pas de NASH
Staging en fibrose :
Importante 2
0 : pas de fibrose
Inflammation lobulaire :
I : fibrose périsinusoidale ou périportale
Absente
0
II : fibrose périsinusoidale et périportale
Minime
1
III : fibrose en ponts
Modérée
2
IV : cirrhose
Importante 3
Intérêt du diagnostic non invasif
PBH : Examen invasif et à risque
- mortalité 0,01%,
- complication sévère 0,3%,
- douleur 30 %
Erreur d'échantillonnage car étudie 1/50000ème du foie
L'objectif est d'éviter une biopsie lorsque la probabilité de
fibrose est faible !
Biomarqueurs : stéatose
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Steato-test quel que soit l'origine de l'hépatopathie
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Paramètres du fibro-test / acti-test +
Âge, sexe, IMC, ASAT, glycémie, triglycérides,
cholestérol
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Variable linéaire de 0 à 1
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Cut-off de 0,7 : Sp 0,89, VPP 0,78
Poynard et al, Comparative Hepatology 2005
Biomarqueurs : stéato-hépatite
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NASH-test
Stéato-test positif
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13 paramètres : Fibro-test / Acti-test + âge,
sexe, taille, poids, TG, cholestérol, ASAT, glycemie
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Pas de cut-off défini
• Poynard et al, BMC Gastroenterology, 2006
Biomarqueurs : stéato-hépatite
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Cytokeratine 18
CK18 est un marqueur apoptotique : le processus
apoptotique des hépatocytes stimule Caspase 3 qui
détruit différents substrats dont CK 18. Ses fragments
plasmatiques sont quantifiés. Marqueur de l'apoptose
et de l'inflammation.
Tous les 50 UI/l : le risque de NASH augmente de
30%.
Feldstein, Hepatology, 2009
Biomarqueurs : fibrose
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Fibrotest-Acti-Test
6 paramètres : alpha2 macroglobuline, haptoglobine,
apolipoprotéine 1, bili totale, GGT, ALAT
Variable linéaire entre 0 et 1
Biomarqueurs : fibrose
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Fibromètre Stéatose
8 paramètres : Acide hyaluronique, plaquettes, taux
de prothrombine, ASAT, ALAT, ferritine,
glycémie,poids
Variable entre 0 et 1
Donne la probabilité d'être atteint de fibrose
Biomarqueurs : fibrose
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NAFLD score
6 paramètres : âge, ASAT/ALAT ratio, albumine,
plaquettes, IMC, hyperglycémie
Cut-off : < -1,455 VPN 88%
> 0,676 VPP 82% , Sp 96% (groupe validation)
Éviterait une PBH dans 75% des cas
» 
Angulo et al, Hepatology, 2007
Elastométrie
FibroScan : évaluation de la fibrose, validé pour
la NAFLD ?
Étudie 1/500ème du foie
Cut-off : 7,9 kPa, défini le stade F3
avec Se 91 % et VPN 97 %
L'obésité est un facteur prédictif d'échec : 25% si IMC
>30
Préférer les sondes XL aux sondes M usuelles.
Éviterait 75% des biopsies
Wong et al, Hepatology, 2010
AU TOTAL : DIAGNOSTIC
1° Population à risque = IR : dépistage par ALAT et US
- ALAT et US normales : surveillance
- ALAT ou US anormales : TESTS NON INVASIFS
•  Si positifs ou discordants : PBH
•  Si négatifs : surveillance
- ALAT et US anormales : PBH
2° Hépatopathie chronique : dépistage IR, US
- anormal : PBH
- normal : surveillance
3° Chirurgie bariatrique / cholecystectomie : PBH systématique
» 
Recommandations EASL 2009
AU TOTAL :
Facteurs de risque de fibrose :
Âge > 50 ans, HTA, IR sévère, diabète de type 2, IMC >30
Prise en charge
OBJECTIFS :
- diminuer la masse grasse notamment viscérale
- corriger l'insulino-résistance
- prévenir / faire régresser les lésions hépatiques
Mesures hygiéno-diététiques
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POUR TOUS : changement de mode de vie
Repérer les erreurs diététiques, modifier les
habitudes alimentaires
Régime : diminution des sucres rapides, 1 verre de vin
par jour
Activité physique : 150 à 200 minutes par semaine
recommandées, de type endurance.
l 
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HAS 2011
Anty, Tran, PEC de la NASH en 2011, HepatoGastro 2011
Perte de poids
l 
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Objectif : perte de 7-10% du poids initial, pour diminuer
de 3 points le score NAS
Essai randomisé : lifestyle intervention (LI) vs
education (65 patients)
67% d'objectif atteint dans le groupe LI, VS 20%
(p=0,02)
» 
Promrat et al, Hepatology, 2010
Perte de poids
Amélioration des ALAT
Amélioration du NAS
Insulino-sensibilisateurs
l 
Metformine et thiazolidinediones chez des nondiabétiques
l 
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Revue de la littérature par Health Technology
Assessment 2011
15 essais analysés
Pioglitazone
Améliore les paramètres histologiques d'inflammation
mais pas la fibrose
Diminue les ALAT,
mais prise de poids
Pas de dose ni de durée définie
l 
Promrat et al, Hepatology, 2004
Metformine
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Résultats plus hétérogènes selon les études
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Améliore l'IR
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mais pas d'amélioration histo des NASH
l 
Perte de poids,
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Diminue les ALAT,
l 
Diminue la stéatose à l'écho
Loomba et al, Aliment. Pharmac. Therap. 2009
Insulino-sensibilisateurs
Orlistat :
Inhibiteur de lipase, diminue l'absorption des
triglycérides alimentaires
Alli 60mg, AMM en 2009, IMC>28, sans PM
Effets secondaires : stéatorrhée, diarrhée
N'a pas démontré de bénéfices
HAS (sept 2011) : pas de recommandation d'utilisation
Mise en garde de l'ANSM (sept 2011) sur hépatotoxicité
potentiellement mortelle
» 
Zelber-Sagi et al, Clin. Gatro. Hepatology, 2006
Rôle anti-oxydant
Vitamine E
Essai PIVENS comparant la vitamine E à la Pioglitazone
et au placebo
Amélioration histologique significative des paramètres
inflammatoires par la vit E sans action sur la fibrose
Normalisation des transaminases
Sanyal et al, NEJM, 2010
Rôle anti-oxydant
AUDC
Pas d'effet démontré à doses faibles ou fortes utilisé seul
MAIS : effet positif en association avec la vitamine E
l 
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Dufour et al, Clin. Gastro. Hepat, 2006
Leuschner et al , Hepatology, 2010
AU TOTAL :
- MHD TOUJOURS
- TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES :
Si fibrose stade 0 / 1 : en échec après 6 mois de MHD
Si fibrose > ou = stade 2 de Kleiner : directement
Pioglitazone ou vitamine E+/- AUDC en 1ère intention,
pendant 1 à 2 ans
Chirurgie bariatrique
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Indications : IMC >40 ou >35 (+ FDR cardiovasculaire)
Améliore les paramètres histologiques d'inflammation
mais pas la fibrose
Améliore l'insulino résistance
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Mathurin et al, Gastroenterology, 2009
CONCLUSION
NASH : à dépister dans les populations à risques
Diagnostic : éviter les PBH inutiles
Faire des PBH si forte suspicion de fibrose
Marqueurs non invasifs si faible suspicion :
biomarqueur et élastométrie en association
PEC : réduire les lésions hépatiques
Perte de poids et activité physique pour tous
Pioglitazones ou vitamine E si échec
Chirurgie bariatrique