1 - Aviesan

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TRL 2
Identification et validation de la cible thérapeutique
Une étape importante dans l'élaboration d'un nouveau principe actif est l'identification de la cible ou des cibles
impliquée(s) dans le mécanisme physiopathologique.
Une cible est une entité chimique ou biochimique (des protéines en passant par les gènes jusqu’aux ARN)
dont l’activité peut être modulée par un principe actif (une molécule de bas poids moléculaire, des molécules
biologiques…) afin de provoquer une activité thérapeutique agissant sur la pathologie étudiée.
PROPRIÉTÉ D’UNE CIBLE IDÉALE
Une bonne cible doit répondre à plusieurs critères, notamment :
• être impliquée dans un mécanisme physiopathologique
• être capable de fixer un principe actif et provoquer ainsi une réponse biologique dans des modèles
pertinents de la pathologie étudiée selon le concept de « drugabilité»
QUALIFICATION DE LA « DRUGABILITÉ » DE LA CIBLE
• Analyser la structure 3D expérimentale ou un modèle 3D théorique de cette cible afin d’estimer cette
« druggability ».
• Renseigner à ce stade l’effet de la modulation de la cible sélectionnée sur les conditions physiologiques
normales ou sur d’autres pathologies. En particulier, elle ne doit pas avoir de conséquences ou des
conséquences modérées possibles à anticiper partiellement.
• Concevoir des tests biologiques rapides et robustes susceptibles d’être compatible avec des analyses à
plus grande échelle (ex : miniaturisation d’une réaction enzymatique en vu d’un criblage expérimental
haut débit).
• Identifier un éventuel biomarqueur qui permettrait de suivre l’efficacité de la modulation de la cible par le
principe actif.
• Anticiper la capacité de la cible à muter et les éventuels problèmes de résistance associés à la mutation
(ex : site catalytique d’une protéine virale).
• Analyser l’état de la propriété intellectuelle « autour de la cible » et rechercher dans des bases de
données si la cible sélectionnée est déjà modulée par des molécules (eg., PubChem, ChEMBL,
DrugBank pour des bases académiques ou dans des bases commerciales, Aureus Science,..)
REMARQUES
Il existe de nombreuses approches pour identifier des cibles, comme par exemple : le profil d’expression des
gènes, la protéomique, l’analyse des réseaux, l’analyse phénotypique, le criblage fonctionnel (siRNA….), le
NGS, la génomique comparative, la recherche dans la littérature, les brevets, les bases de données (ex
Potential Drug Target Database, Drug targets/Disease target database)…
Un nombre conséquent d’URLs d’outils bioinformatiques et chemoinformatiques sur les cibles, la prédiction
de site de fixation, bases de données est disponible sur www.vls3d.com
Il est important de souligner que l’approche de découverte de médicament centrée sur une cible n’est pas la
seule option. Dans certains cas il faudrait plutôt privilégier la perturbation d’une voie ou agir rationnellement
sur 2 ou plusieurs cibles. Néanmoins la compréhension, même partielle en cas de systèmes très complexes
des mécanismes d’action à moduler est souhaitable.
Les animaux transgéniques (knock in/out) représentent un outil de validation attractif parce qu’ils permettent
l'observation de critères phénotypiques pour élucider la fonction induite à la suite de la manipulation
génétique. Les small interfering RNA (siRNA) sont de plus en plus utilisés pour la validation de cibles. Dans
tous les cas, les mécanismes de compensation suite à la suppression ou l’extinction d’un gène et donc d’une
fonction doivent également être pris en compte.
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Identification et validation de la cible thérapeutique
Caractéristiques
de la cible
Questions
Cible essentielle. Impact
de la modulation
L’invalidation du gène codant pour la cible est-il délétère pour le système
biologique ?
Existe-t-il une voie alternative dans la cellule pouvant compenser la perte
de fonction de cette cible ?
Implication dans la pathologie
La cible est-elle directement ou non impliquée? La modulation de la cible
par une molécule peut-elle modifier la pathologie ?
Spécificité de la cible
La cible n’est-elle présente que chez l’agent pathogène ou existe-t-elle
aussi chez l’hôte ?
« Drugabilité » de la cible
La cible peut-elle accrocher un principe actif (molécule de bas poids
moléculaire, molécule biologique) ? La cible ou la famille de la cible estelle connue pour fixer un ligand ? Si la structure 3D de la cible est
connue, peut-on identifier des sites de fixation ?
Sélectivité du principe actif
Peut-on (ou doit-on) obtenir une certaine sélectivité ?
Cible et modèles
expérimentaux
Un test pertinent et robuste pour l’identification des principes actifs existet-il ? Au besoin, est-il nécessaire de développer un ligand, une sonde
moléculaire ou encore des tests cellulaires ? Est-il possible de produire la
cible en grande quantité ?
Dispose-t-on de modèles expérimentaux pertinents de la pathologie ou
faudra-t-il les développer ultérieurement ?
Mutation, résistance de la
cible…
La cible peut-elle muter facilement ?
Effets indésirables, toxicité,
“anti-target”
La cible est-elle connue pour son rôle dans des mécanismes qui
entraînent une toxicité ?…
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Références
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Cook D. et al (2014) Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework.
Nature reviews, 13:419-431
Hughes JP et al. (2011) Principles of early drug discovery. British J. Pharmacol., 162: 1239-1249
Trist DG et al (2011) Scientific process, pharmacology and drug discovery. Curr. Opin. Pharmacol., 11: 528-533
Kopec KK. et al (2005) Target identification and validation in drug discovery: the role of proteomics. Biochem.
Pharmacol., 69:1133-1139
Wang S. et al (2004) Tools for target identification and validation. Curr. Opin. Chem. Biol., 8: 371-377
Taboureau O. et al. (2012) Established and Emerging Trends in Computational Drug Discovery in the Structure
Genomics Area. Chem. Biol., 19: 29-41
Whyat et al (2011) Target validation: Linking target and chemical properties to desired product profile. Curr. Topics
Med. Chem., 11: 1275-1283
Gashaw I. et al (2012) What makes a good drug target? Drug discov. Today, 17S:24-30
Makley L.N. and Gestwicki. J.E. (2013) Expanding the Number of ‘Druggable’ Targets: Non-Enzymes and Protein–
Protein Interactions. Chem. Biol. Drug., 81: 22–32
Xiaofeng S.X. et al. (2004) Genetic and Genomic Approaches Review to Identify and Study the Targets of Bioactive
Small Molecules. Chem. Biol., 11: 609–618
Schenone et al. (2013) Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery. Nat
Chem Biol., 9(4):232-240
Baggs et al. (2009) The Network as the target. WIREs Syst Biol Med., 2(2):127-133
Harper A.R. et al (2012) Pharmacogenomics in clinical practice and drug development. Nat. Biotech., 30:1117-1249
Terstappen G.C. et al. (2007) Target deconvolution strategies in drug discovery. Nature Review Drug Discovery,
6:891-903
Perot S. et al (2010) Druggable pockets and binding site centric chemical space: a paradigm shift in drug discovery.
Drug Discovery Today, 15:656-667
An J. et al (2004) Comprehensive identification of druggable protein ligand binding sites. International Conference
on Genome Informatics, 15:31-41
Bunnage M.E. et al (2015) Know your target, know your molecule. Nat. Chem. Biol. 11:368-372
Prinz F. et al (2011) Believe it or not: how much can we rely on published data on potential drug targets? Nat. Rev.
Drug Discov. 10:712
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Ressources – Drugabilité
Privé
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AFSSI afssi.fr
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C-Rispharma c-rispharma.com
(Bretagne)
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Novalix novalix-pharma.com
(Strasbourg)
Public
-
PSGE (Plate-forme protéomique
Strasbourg grand est, Ibisa)
plateforme-psge.u-strasb.fr
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