Institut de Chimie des Substances Naturelles

Institut de Chimie
des Substances Naturelles
50 ans
Médaille d’Or - ICSN
Le CNRS à Gif-sur-Yvette
Fondé en 1939, le Centre National
de la Recherche Scientifique (CNRS)
couvre l’ensemble des domaines de
la science française.
Le CNRS compte environ 32 000
personnes réparties dans plus de
1 200 unités de recherche.
Le CNRS, présent dans toutes les régions de France,
possède depuis 1946 à Gif-sur-Yvette l’un des plus
beaux fleurons de son patrimoine : un domaine de 67
hectares dans la Vallée de Chevreuse où sont implantées 15 unités de recherche. L’ICSN est l’une de ces
unités.
L’Institut de Chimie des
Substances Naturelles
L’ICSN est le plus grand
établissement public de
recherche en chimie de
France. Créé en 1959,
près de 300 personnes
y travaillent actuellement. Les équipes de
l’ICSN poursuivent des
recherches qui se rattachent à quatre domaines:
¤¤ Synthèse Totale et Méthodologie
¤¤ Substances Naturelles et Chimie Médicinale
¤¤ Cibles Thérapeutiques : Chimie et Biologie
¤¤ Chimie et Biologie Structurales
The CNRS at Gif-sur-Yvette
Founded in 1939, the National Center for Scientific
Research (CNRS) covers all fields of French science.
The CNRS employs around 32.000 persons working
in over 1.200 research units.
The CNRS is present in all regions of France and the
large Gif-sur-Yvette estate acquired in 1946 is certainly one of its most beautiful sites: 67 hectares in
the scenic Chevreuse Valley surround 15 different research institutes. The ICSN is one of these institutes.
2
The Institut de Chimie des
Substances Naturelles
The ICSN is the largest state-run research institute for
chemistry in France.
Nearly three hundred people work in a building
constructed in 1959.
The scientists at the ICSN carry out research in four
different areas :
¤¤ Total Synthesis & synthetic methods
¤¤ Natural Products & Medicinal Chemistry
¤¤ Therapeutic Targets : Chemistry & Biology
¤¤ Structural Chemistry & Biology
Jean-Yves Lallemand
David Crich
3
Synthèse Totale
et Méthodologie
recherches visent au développement de
nouvelles réactions catalysées par les
métaux de transition (palladium, titane,
platine, ruthénium), de réactions d’organocatalyse énantiosélective, de processus
radicalaires, de séquences synthétiques
biomimétiques et de réactions « domino »
ou multicomposant. Toutes ces méthodologies offrent des approches synthétiques efficaces à des familles d’alcaloïdes
et autres hétérocycles ou macrocycles
azotés ou oxygénés, à des terpènes, à
des dérivés glycosidiques, etc.
2
+2
+2
1+
2
2
+
2
2+
2
0H
2+
1+$F
2
2
+
2
1+$F
2
Bacterial nodulation factors
4
2+
2
+
1+$F
2
2
2
2+
2
3K
2+
1+$F
2
Clusianone
14
23
3
OH
31
1
Iripallidal
O
2+
2
&O
crédit photo www.florentburgevin.com
2
2
+
2
+2
20H
2
18
22
OH
26
13
Upstream of these targets, and with the general objective
of generating new synthetic methods, research is directed
toward the development of new catalytic methods employing
transition metals (palladium, titanium, platinum and ruthenium), enantioselective organocatalytic processes, radical
reactions, biomimetic sequences, and domino and multicomponent processes. Together these methods open the
way to efficient syntheses of numerous classes of alkaloids,
of nitrogen and oxygen based heterocycles and macrocycles,
of terpenoids and of glycosides.
Chiral phosphine
organocatalysts
+2
HO
29
Among the natural products currently targeted for total synthesis are iridal, galanthamine, basiliskamide A, clusianone,
epothilones B and D, manzamine A, oocydine A, mauritine B,
isocomplestatine and quinocarcine.
crédit photo www.florentburgevin.com
2+
Ecteinascidine 743
Les programmes de recherche ci-dessus
contribuent également à la production de
molécules qui viennent enrichir la chimiothèque de l’Institut.
Parmi les produits naturels qui font l’objet de travaux en synthèse totale, on peut
citer notamment l’iridal, la galanthamine,
le basiliskamide A, la clusianone, les épothilones B et D, la manzamine A, l’oocydine A, la mauritine B, l’isocomplestatine
ou encore la quinocarcine.
En amont de ces synthèses et dans l’objectif plus général de créer des outils originaux pour la synthèse organique, nos
A continual search for new and efficient synthetic pathways is
stimulated by the constant uncovering of new biologically active natural products representing potential therapeutic agents.
These goals require the development of ever more efficient new
methods and synthetic tools, which are milder, more selective,
and increasingly more conscious of the environment. These
same methods are then tested and applied in multistep synthetic schemes directed at the preparation of selected target
molecules.
2$F
2
&2 +
2
+2
+2
+2
Products and intermediates from these synthetic chemistry
programs also form the basis of an ever increasing and diverse compound library.
crédit photo www.florentburgevin.com
Sans cesse, la découverte de substances
naturelles aux activités biologiques originales et pouvant posséder un intérêt thérapeutique, motive la recherche de voies
efficaces pour leur synthèse et pour celle
de leurs analogues. Ceci implique, d’une
part, la mise en place de méthodologies
et d’outils synthétiques de plus en plus
performants, doux, sélectifs et respectueux de l’environnement et, d’autre part,
la valorisation de ces mêmes outils dans
l’élaboration de stratégies de synthèse
multi-étapes qui aboutiront aux molécules cibles choisies. Les travaux des équipes de l’ICSN sont orientés vers ces deux
objectifs.
Total Synthesis &
synthetic methods
+
1
2
2
+2
5
2
1
+
5
2
+2
+
1
2
2+
2
+2
(+)-Oocydine A
1+
2
2
1
+
5
+
1
2
3
2
1
+
3
+
1
2
2
3
Convergent glycopeptide synthesis
5
Substances Naturelles &
Chimie Médicinale
Natural Products &
Medicinal Chemistry
Buxus balearica
(the extract led to a precursor
of bioactive cycloartanes)
*
0
Extractothèque,
Chimiothèque, Ciblothèque
4
Des centaines d’extraits de plantes tropicales sont régulièrement répartis en
plaques multipuits. Ils constituent l’Extractothèque de l’ICSN. Un ensemble de
produits chimiques d’origine naturelle
et synthétique a été constitué à partir
des collections des équipes de l’ICSN
(Chimiothèque ICSN). Différents criblages
sur cibles cellulaires ou enzymatiques
sont réalisés à l’ICSN ou en partenariat
avec des laboratoires publics et privés.
L’Extractothèque et la Chimiothèque ICSN
font partie de la Chimiothèque Nationale.
6
*%
Day 7
Tumor regression promoted by an antimitotic indolobenzazepine evaluated with the
chicken embryo (CAM) assay
+ +
1
1
1+
1
*
0
1+
2
Debromonagelamide K isolated
from Agelas cf. Mauritiana collected in the Solomon Islands
%11*
%*
Day 5
+
Two major successes at the ICSN in public
health have been achieved in collaboration
with pharmaceutical laboratories (Pierre
Fabre Laboratories and Sanofi-Aventis).
Vinorelbine (Navelbine®) and docetaxel
(Taxotere®) are two anticancer drugs
that have been synthesized from natural
compounds isolated from the Madagascar
periwinkle (Catharanthus roseus) and the
European yew tree (Taxus baccata), respectively.
compounds with various targets like the
nervous system, acetylcholinesterase, cell
cycle, proteasome, farnesyl transferase,
nicotinic, serotoninergic and calcium sensing receptors. Selected terrestrial or marine bioactive molecules and their analogs
are elaborated by semisynthesis, total
synthesis, and biomimetic synthesis, to
enable structure-activity relationship studies.
Natural products
Natural Extract Library,
Chemical Library and
Target Library
The ICSN undertakes collaborative specimen collections in a number of countries
rich in biodiversity (France, Fiji, Guyana,
Madagascar, Malaysia, Mauritius, New
Caledonia, Uganda, Vietnam,…). Subsequent chemical studies using modern
analytical methods (HPLC, LCMS, X-ray
diffraction, NMR, mass spectrometry,...)
provide the structures of natural products
of biological and ecological importance.
Day 3
1
+
*
Cycloartanes, inhibitors of
acetylcholinesterase
Chimie Médicinale
Plusieurs thèmes de recherche sont développés dans différentes équipes. Ils
portent sur l’étude de substances interagissant avec certaines cibles comme
l’acétylcholinestérase, le protéasome, la
farnésyltranférase, les récepteurs nicotinique, sérotoninergique et au calcium.
:
;
2
1
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Les matières premières (plantes, organismes marins, bactéries du sol) sont
récoltées en France et dans différents
pays riches en biodiversité (Fidji, Guyane Française, Madagascar, Malaisie, Île
Maurice, Nouvelle-Caledonie, Ouganda,
Vietnam,…) dans le cadre de collaborations officielles. Les études chimiques
permettent ensuite d’isoler les métabolites secondaires d’intérêt biologique ou
écologique. Les structures des composés
sont déterminées par différentes méthodes analytiques (HPLC, LCMS, RX, RMN à
haut champ, spectrométrie de masse,…)
et chimiques.
1
+1
%11*
Cl
NH
%*
*
%*
%*
Meiogynin A, inhibitor of an antiapoptotic protein, isolated from
Meiogyne cylindrocarpa
N
H
O
Calhex 231, an antagonist
of the calcium sensing receptor
The extract library is comprised of tropical
plant extracts which have been arrayed
in multi-well plates. A library of natural
and synthetic compounds has also been
established from the collections of individual ICSN chemistry teams. Screening
is performed on various cellular or enzymatic targets at the ICSN or within the
framework of collaborations with public
and private laboratories. The extract and
compound libraries are part of the French
National Chemical Library.
Medicinal Chemistry
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Substances Naturelles
Les molécules sélectionnées, d’origine
terrestre ou marine, et leurs analogues
sont préparés par hémisynthèse, synthèse totale ou biomimétique afin d’étudier
les relations structure-activité.
+1
4
0
4
4
4
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Deux réussites majeures de l’ICSN dans
le domaine de la santé résultent d’une
collaboration avec des laboratoires pharmaceutiques (Laboratoires Pierre Fabre
et Sanofi-Aventis). La vinorelbine (Navelbine®) et le docetaxel (Taxotere®) utilisés en chimiothérapie anticancéreuse
ont été synthétisés à partir de molécules
naturelles issues respectivement de la
pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus) et de l’if européen (Taxus
baccata).
Negombata magnifica collected
from the Red Sea
Several research programs are underway:
the interactions of natural and synthetic
Zygogynum stipitatum
collected in New Caledonia
(isolation of cytotoxic products)
7
DNA chip dedicated to
iron metabolism and
oxido-reduction (feredox I). Red spot: overexpressed gene; green
spot: under-expressed
gene; yellow spot: no
regulation.
Cibles Thérapeutiques :
Chimie & Biologie
Therapeutic Targets :
Chemistry & Biology
Model of the ATP-binding domain
of Multidrug Resistance
Associated Protein 1.
Tryptophan 653 (red) is essential
for nucleotide binding.
Ces recherches bénéficient des services
du laboratoire de microbiologie appliquée
capable de cultiver les microorganismes
d’intérêt et d’assurer la purification de
protéines recombinantes ainsi que de
la Ciblothèque cellulaire pour la mise au
point et la robotisation des tests biologiques.
Vascularization of the chlorioallantoic membrane of chick
embryo
Ammonia (depicted as blue/grey
molecules) channelling from the
glutamine (bottom left) to the
fructose-6P site (top right) of
glucosamine-6P synthase resolved to 2.05Å.
Tryptophan 74 controls closing
(in pale red) or opening (in
green) of the 18Å channel.
Research on therapeutic targets is conducted at the ICSN first by the identification of
early biochemical markers formed during
the development of human diseases (cancer, type 2 diabetes, neurodegenerative
diseases, tumor angiogenesis,…).
These protein markers, defined as « pharmacological targets », together with other
proteins which are already known to play
an essential role in various cellular metabolisms (i.e. in the transport of metabolites
through the cell membrane, in the control
of mitochondrial respiration and intracellular iron metabolism, in the control of sugar metabolism or the production of reactive oxygen and nitrogen species and in
xenobiotic metabolism), are the subject of
intensive study at our Institute. Numerous
scientific approaches (chemistry, enzymology, crystallography, biochemistry as well
as molecular and structural biology) are
implemented for understanding the mechanism of action of these pharmacological targets. The mechanistic knowledge
thus9 acquired then permits analysis of
their regulation patterns. This information,
once integrated, allows the rational design
of specific inhibitor or activator molecules that can control vital cellular processes. The efficacy of these new potentially
useful compounds in interfering with the proteins
under study is evaluated
using both the classical
enzyme inhibition strategy
and fragment-based, target-guided autoassembly as well as by regulation of gene
expression.
Natural products isolated at the Institute
as well as synthetic compounds prepared
here are grouped together in the ICSN
chemical library and submitted for biological screening tests aimed at characterizing their biological properties.
These projects greatly benefit from a
strong collaboration with both the laboratory of applied microbiology, which has
expertise in growing the desired microorganisms and can ensure purification of
recombinant proteins, and the laboratory
operating the target library which has expertise in the development of high throughput screening methods useful for the
selection of compounds for further biological testing.
A 70L fermenter in the laboratory
of applied microbiology
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hibition enzymatique, la régulation de
l’expression des gènes ou les stratégies
d’assemblage sur la cible. La mise au
point de tests biologiques, pouvant faire
l’objet d’une miniaturisation, permet la
caractérisation des propriétés biologiques de composés naturels ou synthétiques et s’inscrit dans le développement
de la valorisation des molécules bio-actives rassemblées dans la Chimiothèque
de l’ICSN.
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La recherche de cibles thérapeutiques
à l’ICSN est conduite par une première
approche en amont consacrée à l’identification de marqueurs biochimiques
précoces dans l’évolution de pathologies
humaines (cancer, diabète de type 2, maladies neurodégénératives, angiogenèse
tumorale,..).
Ces marqueurs « cibles pharmacologiques » nouvellement identifiés et d’autres
protéines connues comme étant essentielles au métabolisme de nos cellules
(intervenant notamment dans le transport
de nombreuses molécules au travers de
la membrane cellulaire, dans le contrôle
de la respiration mitochondriale, du métabolisme du fer, des sucres ou de la production d’espèces réactives oxygénées
et le métabolisme des xénobiotiques) font
l’objet d’études approfondies au sein de
l’Institut. La compréhension de leur mécanisme d’action utilisant des approches
variées (chimie, enzymologie, cristallographie, biochimie et biologie moléculaire et structurale) ainsi que l’analyse des
processus assurant leur régulation sont
des étapes critiques pour mener à bien
la recherche en aval sur la conception
de molécules inhibitrices ou activatrices
contrôlant ces processus vitaux. La recherche de ces molécules à visées thérapeutiques, capables d’interférer avec
les cibles étudiées, peut s’effectuer en
utilisant les concepts classiques de l’in-
Screening assays of
cytotoxic activity
8
9
Chimie &
Biologie Structurales
Structural Chemistry
& Biology
950 MHz NMR spectrometer
développement de nouveaux modes d’ionisation dédiés à l’analyse de protéines
membranaires, ainsi que la mise au point
d’approches originales en imagerie biomédicale, prouvent leur utilité dans des
travaux concernant des maladies génétiques, telles que la myopathie, la mucoviscidose ou la maladie de Fabry.
La recherche développée en RMN à haute
résolution est tournée vers l’analyse de la
structure, des interactions et de la dynamique des macromolécules biologiques.
Les projets sont sélectionnés pour leur
pertinence biologique (mucoviscidose,
résistance aux antibiotiques, VIH) et leurs
applications potentielles. Ces études vont
de pair avec des travaux de modélisation moléculaire et des développements
méthodologiques (exploitation des couplages dipolaires résiduels, analyse fine
de la relaxation, RMN du solide pour les
systèmes membranaires et les macromolécules microcristallisées…).
The numerous studies in chemistry and
biology at the ICSN benefit from the availability of state-of-the-art physical methods
(mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR), X-ray crystallography…).
The research groups involved in these
various techniques are extremely useful
to the chemists and biochemists (mechanistic approaches, structure determination…) allowing them to pursue innovative research in various domains.
Parallel to specific methodological developments, collaborative research efforts
are conducted in the field of human pathology.
NMR structure of a transcription
factor of Aspergillus nidulans and
of a complex with its DNA target
Mass spectroscopy image of a
neuron bundle from a rat brain
Applications in mass spectrometry are
principally dedicated to the study of enzymatic processes and biological pathways
by use of proteomic approaches. The
work carried out on new ionization modes
appropriate for the analysis of membrane
proteins and the development of original methods in biomedical imaging have
proven their high potential for studies of
such genetic diseases as myopathy, cystic
fibrosis or Fabry’s disease.
High resolution NMR research at the ICSN
is mainly centered on the analysis of the
structures, the interactions and the dynamics of biological macromolecules.
Projects are selected based on their biological relevance (cystic fibrosis, antibiotic
resistance, HIV…) and on their potential
applications. These investigations are associated with molecular modeling studies
and methodological developments (new
strategies based on residual dipolar couplings, detailed relaxation analysis, solid
state NMR for membrane systems and
microcrystalline samples…).
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X-ray crystallography allows the study of
active sites and catalytic and enzymatic
processes in bio-macromolecules. This
technique also proves very useful in the
domain of electronic and molecular photonics or liquid crystals.
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Les nombreux travaux réalisés en chimie
et biologie s’appuient sur un fort potentiel de méthodes physiques : spectrométrie de masse, résonance magnétique
nucléaire (RMN), cristallographie par
diffraction des rayons X… Les équipes
structurées autour de ces différentes
techniques offrent un support extrêmement utile aux chimistes et biologistes
(analyse de mécanismes, détermination
de structures…). Le niveau exceptionnel
de l’équipement permet de mener des
recherches de pointe dans différents domaines.
En parallèle de développements méthodologiques spécifiques, des recherches
sont menées sur des thèmes communs
dans le domaine de la pathologie humaine.
La cristallochimie permet l’étude des sites actifs et des processus de catalyse
des macromolécules biologiques. Elle
permet aussi des travaux dans le domaine de l’électronique et de la photonique
moléculaire ou des cristaux liquides.
Les applications de la spectrométrie de
masse se situent principalement dans le
domaine de l’analyse de processus enzymatiques et de voies biochimiques au
moyen d’approches protéomiques. Le
TOF-SIMS mass spectrometer
for biological imaging
10
A 70L fermentor in the laboratory
of applied microbiology.
11
Lallemand
ERER
Edgar LED
David Crich
Maurice-M
arie JANO
T
Sir Derek
BARTON
Guy OUR
ISSON
TIER
Pierre PO
Les Directeurs de
l’Institut de Chimie des Substances Naturelles
[ICSN]
Institut de Chimie des Substances Naturelles
UPR 2301 du CNRS - Bâtiment 27
1, avenue de la Terrasse
91198 Gif-sur-Yvette cedex - FRANCE
Tél. : 01 69 82 30 30 - Fax : 01 69 07 72 47
http://www.icsn.cnrs-gif.fr
Directeur de la publication : David Crich/ Responsable coordination : Laurence Stephen - Château Gif-sur-Yvette (crédit photo : Edmond Magnifique - www.florentburgevin.com - ICSN)
Conception graphique & Impression : Edmond Magnifique • www.7sens.com • Edition exclusive XIIème Symposium - juin 2009
Jean-Yves