n = 22

MICROCIRCULATION ET CHOC
SEPTIQUE
Daniel De Backer
Soins Intensifs Médico-Chirurgicaux
Hôpital Universitaire Erasme
Bruxelles, Belgique
INTERET DE LA MICROCIRCULATION?
• Site principal d’échanges gazeux et de nutriments
• Surface endotheliale la plus grande de l’organisme
• Inflammation
• Activation de la coagulation
• La DO2 microcirculatoire ne peut être prédite par la DO2 syst
• Hématocrite + bas qu’au niveau systémique
(+ distribution non linéaire au niveau capillaire)
• Contrôle du débit microvasculaire sous différents
mécanismes (humoral, métabolique)
Liver
Pig
OPS, 5x probe
Liver (sepsis)
Pig
OPS, 5x probe
Gut serosa
Pig
OPS, 5x probe
Gut serosa (sepsis)
Pig
OPS, 5x probe
DIMINUTION DENSITE CAPILLAIRE FONCTIONELLE
DANS LE SEPSIS EXPERIMENTAL Hoffmann et al
CCM 32,1011;2004
ENDOTOXIC SHOCK MODEL
Hamster skinfold
LPS
Trzeciak et al
Crit Care 9:S20;2005
Diminution densité capillaire fonctionnelle
Effet dose dépendant
LPS 2 (L) vs 4 (H) mg/kg
Hangai-Hoger T et al
CCM 34:108;2006
Hamster
LPS
HETEROGENEITY OF CAPILLARY PERFUSION IN
Ellis C et al
EXPERIMENTAL SEPSIS
SPACE
rats
AJP 282:H156;2002
ETUDES EXPERIMENTALES
Branemark et Urbaschek Angiology 18:667;1967
Lam et al. JCI 94: 2077; 1994
Farquhar et al. J Surg Res 61: 190; 1996
Madorin et al CCM 27:394;1999
Ellis et al AJP 282:H156;2002
Altérations microvasculaires fréquentes
capillaires: flux absent ou intermittent
hétérogénéité entres zones voisines de qq microns
Différents modèles (LPS, CLP, bactéries vivantes…)
Différentes espèces (rats, souris, hamsters, cochons,…)
Différents organes (peau, intestin, foie, poumons, reins, coeur,…)
DDB USI
PATHOPHYSIOLOGY OF
MICROVASCULAR ALTERATIONS
Triggered by inflammatory mediators
TNF (Vicaut E JCI 87:1537;1991)
Potential mechanisms
• Endothelial lesions / dysfunction
• Vascoconstrictive substances
• Tissue edema
• Microthrombi
• White blood cell plugs (rolling/adhesion)
• Platelet aggregation
• Red blood cell deformability
• Altered glycocalyx
Mecanismes ?
Rats, CLP
Croner et al
Crit Care 10:R15;2006
A key role for platelets and coagulation
HUVEC
Kirschenbaum et al
CCM 32:1904;2004
Altération déformabilité GR
Choc septique
Volontaire sain
Microscopie
optique (50 X)
ALTERATIONS MICROVASCULAIRES DU SEPSIS
ETUDES HUMAINES
L'étude de la microcirculation a longtemps été difficile chez
l'homme:
La microvidéoscopie a longtemps été limitée aux
capillaires ungéaux, mais le lit de l'ongle est une zone
très sensible à la vasoconstriction.
Le laser Doppler et la pléthysmograhie sont des
techniques qui ne tiennent pas compte de
l'hétérogénéité du débit sanguin.
DDB USI
TECHNIQUES UTILISEES POUR INVESTIGUER LA MICROCIRCULATION
LASER DOPPLER
DDB USI
Sampling volume ~1 mm³
ORTHOGONAL POLARIZATION SPECTRAL IMAGING
DDB USI
ORTHOGONAL POLARIZATION SPECTRAL IMAGING
Orthogonal
Polarizer
Beam
Splitter
Scattered
light
(depolarized)
Polarized
incident
light
Screen
Scattering
tissue target
Polarizer
Light
Source
DDB USI
La technique OPS (Orthogonal Polarization Spectral) permet
la visualisation de tissus couverts par un épithélium fin:
• muqueuse sublinguale
• lit ungéal, paupières
• iléostomie, colostomie
• muqueuse rectale
• muqueuse vaginale
ETUDES DE LA
MICROCIRCULATION
SUBLINGUALE CHEZ L’HOMME
ALTERATIONS MICROVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS EN SEPSIS
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
PATIENTS
Volontaires
n = 10
Sepsis sévère *
n=8
Choc septique *
n = 42
* Définition consensus conférence ACCP/SCCM
DDB USI
ALTERATIONS MICROVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS EN SEPSIS
Densité vasculaire
(ts vaisseaux)
n/mm
7
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
6.5
++
6
5.5
5
4.5
4
3.5
3
2.5
++ p <0.01 vs volunteers
Volontaires
(10)
Pts septiques
(50)
DDB USI
Proportion des vaisseaux perfusés
(large vx)
% 100
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
95
90
85
80
75
70
65
60
Volontaires
(10)
Pts septiques
(50)
DDB USI
Pourcentage de vaisseaux perfusés
(capillaires)
%
100
De Backer et al AJRCCM 166:98-104;2002
80
+++
60
40
20
0
Volontaires
+++ p <0.001 vs volontaires (10)
Sepsis sévère
(50)
DDB USI
Une étude de confirmation….
MFI
score
Trzeciak et al
Ann Em Med 49:1579;2007
3
2.5
P<0.01
2
1.5
1
0.5
0
CTRL
Emergency department
SEPSIS
N=26
CONSEQUENCES:
•
•
•
•
Shunt fonctionnel
Altération capacités extraction en oxygène
Zones hypoxiques
Lésions d’ischémie / reperfusion
Relation avec le pronostic du patient ?
Proportion de vaisseaux perfusés
(capillaires)
SEPSIS
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
% 100
80
++
60
40
20
0
SURVIVANTS
(n = 22)
++ p <0.01 vs survivors
NON-SURVIVANTS
(n = 28)
DDB USI
Sakr et al
CCM 32:1825;2004
PATIENTS
49 Patients:
36 vivants
20 décédés (13 de choc réfractaire et 7 de MOF après
résolution du choc)
3 décédés d'une cause indépendante
Age: 67 [51-77]
APACHE II: 17 [15-20]
SOFA: 9 [8-11]
DDB USI
EVOLUTION OF MICROCIRCULATORY ALTERATIONS
IN SEPTIC PATIENTS
Sakr et al
CCM 32:1825;2004
*
*
*
ANOVA
p<0.01
Death after shock
DDB USI
ROC curve area:
• Baseline:
• APACHE II
• Lactate
Sakr et al
CCM 32:1825;2004
0.74
0.68
• Changes between day 1 and day 2:
• heart rate
0.57
• mean arterial pressure
0.53
• CVP
0.51
• PAOP
0.64
• cardiac index
0.51
• SvO2
0.52
• DO2
0.52
• VO2
0.50
• Lactate
0.63
• Microvascular perfusion 0.77
• SOFA score
0.61
Influence de facteurs systémiques ?
Proportion de vaisseaux perfusés
(capillaires)
% 100
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
sans (8)
p = ns
vasopresseurs
avec (42)
DDB USI
De Backer et al
CCM 34:403;2006
Modification de perfusion capillaire
%
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
DOBU 5 mcg/kg.min
0
0.5
1
1.5
2
Modification d’index cardiaque
N=22
2.5
L/min.M²
De Backer et al
CCM 34:403;2006
Modification de perfusion capillaire
%
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
DOBU 5 mcg/kg.min
-20
-10
0
10
Modification de pression artérielle
N=22
20
mmHg
Déterminant principal ou altération secondaire ?
Lésions microvasculaires => zones hypoxiques
VS
Hypoxie cytopathique => adaptation microcirculation
ETUDES EXPERIMENTALES DE LA RELATION VO2/DO2
EO2crit systémique est diminuée dans le sepsis
Nelson D JAP 1987 and 1988, Zhang H Shock 1993
EO2crit régionale est diminuée dans le sepsis
Nelson D JAP 1988, Samsel R JAP 1988, Zhang H Shock 1996
Augmentation de l’ EO2 dans un capillaire isolé et perfusé au
cours du sepsis
Ellis C AJP 2002
Ceci suggère que les altérations de l’ EO2crit sont liées à une
hétérogénéité de perfusion entre les organes mais aussi, et
probablement surtout, au sein de chaque organe (altérations
microvasculaires)
Relation entre perfusion sublinguale et PCO2 sublinguale
Creteur et al
ICM in press
PslCO2 gap
100
80
Baseline
2
60
R = 0,80
40
20
0
20
40
60
% well perfused capillaries
80
=> Les altérations microcirculatoires sont un évènement causal et non
secondaire aux altérations métaboliques.
De Backer et al
CCM 34:403;2006
Change in Lactate
mEq/L
0.4
DOBU 5 mcg/kg.min
0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1 0
10
20
30
Change in capillary perfusion
40
50
%
Representativité de la région sublinguale ?
59 ans, choc septique
Dopa 20 Levo 0.3
Lac 1.9 PCO2gap 9
OPS imaging x10
65 ans choc septique
Dopa 20 Levo 0.6
Lac 3.0 PCO2gap 18
Representativité de la région sublinguale ?
Les études expérimentales ont toutes montré que les
altérations microcirculatoires peuvent survenir dans
tous les organes qui ont été étudiés.
Cependant aucune de ces études n’a investigué
simultanément plusieurs organes, il se peut dès
lors que la sévérité et le timing des lésions varient
entre les divers organes.
Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.
Fries et al
CCM 34;446,2006
Rats, peritonitis
Survival time 4-8h
! Low cardiac output model !
n
i
Relation entres la microcirculation intestinale et sublinguale.
l
e
s
s
e
v
Verdant et al
SRLF 2006
125
100
d
e
s
u
f
r
e
p
75
50
Spearman r = 0.88
p<0.0001
n=35
25
%
0
0
25
50
75
100
%perfused vessels in tongue
Pigs n=9
Cholangitis
125
Évolution de la perfusion microcirculatoire sublinguale et intestinale
Verdant et al
SRLF 2006
ANOVA entre groupes p < 0.001), sepsis: tous les temps p<0.0001 vs mesure de base
Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.
Boerma et al
CCM 35:105;2007
Patients n=23
COMMENT MANIPULER LA
MICROCIRCULATION ?
HES (MW 130 KD) improved FCD
Hamster, skinfold, LPS
Hofman J et al
Anesthesiology
97:460;2002
EFFECTS OF RED BLOOD CELL TRANSFUSIONS
Capillary density
7
Capillary density (/mm)
6
5
4
3
2
N=35
Baseline
RBC
Delta capillary perfusion, %
EFFECTS OF RED BLOOD CELL TRANSFUSIONS
Baseline capillary perfusion, %
N=35
Dobutamine 5 mcg/kg.min
Capillary Perfusion
21 patients in septic shock
De Backer et al
CCM 34:403;2006
Effects of dopexamine
FCD
Rats, gut muscularis
Birnbaum et al
Crit care 10:R117;2006
Effects of dopexamine
WBC adherence
Rats, gut muscularis
Birnbaum et al
Crit care 10:R117;2006
Vasopresseurs ?
Norepinephrine vs Vasopressine
Nakajima et al
CCM 34:1847;2006
Baseline value
Shock value
Rats, LPS
Vasodilatateurs ?
Proportion de vaisseaux perfusés
(tous vx)
%
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
100
95
90
85
80
75
70
65
BASE
++ p <0.01 vs base
TOPICAL ACETYLCHOLINE
(10-2 M)
Patients with septic shock (n = 11)
DDB USI
Effets de la nitroglycérine
Spronk et al
Lancet 360:1395;2002
8 pts en choc septique
Hydrocortisone ?
Effects of hydrocortisone
Density perfused capillaries
* p<0.05 vs base
Nouveaux agents
Effets de la protéine C activée ?
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Hoffmann et al
CCM 32,1011;2004
Hamster skinfold
LPS
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Iba et al
CCM 33,368;2005
Rat mesenteric microcirulation (serosa)
LPS
Effets bénéfiques de la protéine C activée:
Mecanismes ?
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
WBC rolling (venules)
Hamster skinfold
Hoffmann et al
CCM 32,1011;2004
LPS
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
WBC adherence (venules)
Hamster skinfold
Hoffmann et al
CCM 32,1011;2004
LPS
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
WBC adherence (venules)
Rats intestine
LPS
Lehmann et al
Crit Care 10,R157;2006
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Kirschenbaum et al
CCM 10,R157;2006
HUVEC + platelet rich
plasma from septic pts
Effets de la protéine C activée:
Aussi chez l’homme ?
Effets de rhAPC sur la microcirculation
De Backer et al
CCM 34:1918;2006
40 patients
rhAPC
N = 20
CONTROL
N = 20
Anticoagulation
obligatoire
N=8
Haut risque de
saignement
N=7
Saignement
intracrânien
ou tumeur
N=5
Effects of rhAPC on microvascular perfusion
De Backer et al
CCM 34:1918;2006
Perfusion small vessels, %
100
*++
*
90
80
70
60
50
40
30
20
Day 0
* DAA vs CTRL
+ vs previous time
Day 0
+4h
Day 1
Day 2
Day 3
Day 4
Day 5
Day 6
CTRL
Day 7
rhAPC
Antithrombine ?
Antithrombin
Hamster / skinfold /LPS
Hoffmann J et al
CCM 30,218;2002
Try-AT = AT with anticoagulant activity but
deprived from glycosaminoglycans (does not
bind to the endothelium)
Antithrombin
Hamster / skinfold /LPS
Hoffmann J et al
CCM 30,218;2002
Try-AT = AT with anticoagulant activity but
deprived from glycosaminoglycans (does not
bind to the endothelium)
Hirudin
Hoffmann J et al
CCM 30,218;2002
FCD,
180
-1
cm
160
140
120
100
p<0.05 vs base
80
60
40
20
0
Hamster / skinfold /LPS
BASE
CTRL
HIR
LPS
Hirudin = pure thrombin inhibition
Statines ?
Statins
Pruefer D et al
Circ 106,2104;2002
Ctrl
Simvastatin
Rat / ileum
Staph aureus alpha toxin
Statins
Simvastatin
Rat / ileum
Staph aureus alpha toxin
Pruefer D et al
Circ 106,2104;2002
Vitamine C ?
Vitamine C
Tyml K et al
CCM 33,1823;2005
Rat / muscle
CLP
Ascorbate 7.6g/100g BW 1h
or 24h post CLP
Altérations microvasculaires du sepsis
• Les altérations microvasculaires sont souvent observées
chez les patients en sepsis sévère et sont associées au
développement de la défaillance multiviscérale et à un
mauvais pronostic
• Ces altérations sont indépendantes des altérations
systémiques et ne peuvent être détectées avec les outils
classiques de monitoring.
• Les interventions thérapeutiques habituelles ont des effets
variables sur la microcirculation. De nouvelles options
thérapeutiques sont en cours d’ évaluation.