PDF - Circulation: Cardiovascular Interventions

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CONTROVERSIES IN
INTERVENTIONAL
CARDIOLOGY
Should routine platelet testing be done
on all patients undergoing percutaneous
coronary intervention?
Downloaded from http://circinterventions.ahajournals.org/ by guest on February 22, 2017
The Evidence Base for Platelet Function Testing in Patients
Undergoing Percutaneous Coronary Intervention
Matthew J. Price, MD
C
lopidogrel therapy significantly reduces cardiovascular
events in patients presenting with acute coronary syndrome
(ACS)1,2 and in patients undergoing percutaneous coronary
intervention (PCI),3 yet cardiovascular events, including stent
thrombosis, continue to occur after PCI despite the ischemic
benefit conferred by clopidogrel. Minimizing the incidence of
stent thrombosis is a central goal for stent manufacturers,
pharmaceutical companies, regulatory bodies, and practicing
interventional cardiologists, and professional societies have formally recommended prolonged thienopyridine therapy after
drug-eluting stent implantation in the absence of randomized
controlled clinical trials.4 A growing body of data supports the
contention that the level of platelet reactivity on clopidogrel
therapy (“on-treatment” platelet reactivity) is an independent
risk factor for ischemic and thrombotic events post-PCI and that
the intensification of platelet inhibition may improve outcomes
in at-risk patients. The introduction of point-of-care and clinical
laboratory-based platelet function assays has made it feasible to
consider the routine evaluation of on-treatment platelet reactivity
in the patient undergoing PCI.5,6 The current data set provides
clinicians with a strong scientific rationale for the use of platelet
function assays in daily practice.
Clopidogrel Metabolism and the Mechanism
of Response Variability
Clopidogrel is a prodrug that requires biotransformation into
an active metabolite to exert its inhibitory effect on platelet
aggregation. Approximately 85% of absorbed clopidogrel is
hydrolyzed by esterases in the gut into an inactive form, and
the remainder is converted into an active metabolite by the
hepatic cytochrome P450 (CYP) system through a 2-step
oxidative process.7 The active metabolite irreversibly binds
and antagonizes the P2Y12 ADP receptor for the life of the
platelet. The platelet inhibitory response to clopidogrel varies
substantially among patients according to ex vivo measurements,8 with many patients having persistently high platelet
reactivity despite clopidogrel treatment. Genetic polymorphisms that affect the catalytic activity of the CYP2C19
isoenzyme are associated with reduced levels of the clopidogrel active metabolite and, in turn, higher levels of platelet
reactivity on clopidogrel therapy.9 Carriers of a loss-offunction CYP2C19 allele have higher cardiovascular events
when treated with clopidogrel after myocardial infarction
(MI) compared with noncarriers.10 –12 However, the major
loss-of-function allele CYP2C19*2 accounts for only 12% of
the variation in clopidogrel response; thus, the majority of the
variation in platelet response to clopidogrel remains unexplained.13 The more consistent antiplatelet effect observed
Response by Kalyanasundaram and Berger
on p 283
The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association.
From the Division of Cardiovascular Diseases, Scripps Clinic, La Jolla, Calif.
This article is Part I of a 2-part series. Part II appears on page 284.
Correspondence to Matthew J. Price, MD, 10666 N Torrey Pines Rd, Maildrop S1056, La Jolla, CA 92037. E-mail [email protected]
(Circ Cardiovasc Interv. 2010;3:277-283.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circ Cardiovasc Interv is available at http://circinterventions.ahajournals.org
277
DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.109.928861
278
Table 1.
Circ Cardiovasc Interv
June 2010
Methods to Measure the Effect of Clopidogrel on Platelet Function
Assay
Diagnostic Cutoff Point
(ROC)
Methodology
Strengths
Weaknesses
LTA
Transmission of light through
platelet-rich sample
compared with platelet poor
sample after exposure to ADP
Historical reference method
Lack of uniformity in agonist (ADP)
concentration; difficult to integrate
into clinical practice due to
technical complexity
n/a
VASP
Phosphorylation status of
VASP measured by flow
cytometry after incubation
with ADP and/or PGE1
May most accurately reflect
P2Y12 receptor inhibition
Difficult to integrate into clinical
practice due to technical
complexity; number of patients
with clinical outcome data
relatively small
PRI ⬎50%
VN P2Y12
Agglutination of
fibrinogen-coated beads by
platelets in the presence of
ADP (20 ␮mol) and PGE1
True POC assay; largest number
of patients studied with clinical
outcomes
Association with clinical outcomes
not well studied for surrogate
measurement of percent inhibition
provided by device without
baseline preclopidogrel sample
PRU ⬎235–240
Change in electrical
conductance between a pair
of electrodes as platelets
adhere after exposure to ADP
Whole-blood assay
shown only in large single-center
study; not currently available in
the United States
⬎468 AU/min
Difference in single-platelet
counts by cell counter after
stimulation with ADP vs
baseline
Whole-blood assay
from single-center study; results
highly depend on time
between-sample collection and
testing
⬎80.5%
Multiplate analyzer
(MEA)
PlateletWorks
AU indicates aggregation units; LTA, light transmittance aggregometry; ROC, receiver operator characteristic curve analysis; MEA, multiple electrode aggregometry;
n/a, not applicable; POC, point-of-care; PGE1, prostaglandin E1; PRI, platelet reactivity index; PRU, P2Y12 reaction units; VASP, vasodilator-stimulated phosphoprotein
phosphorylation analysis; and VN, VerifyNow.
with prasugrel compared with clopidogrel is explained by
more efficient generation of prasugrel’s active metabolite,
which has no more inherent inhibitory effect on the P2Y12
receptor than that of clopidogrel.14
Most Relevant Descriptor of the Platelet
Inhibitory Effect of Clopidogrel in Clinical
Practice Is On-Treatment Platelet Reactivity
Substantial confusion arises from the different terms used to
describe the platelet inhibitory effect of clopidogrel. The
inhibitory effect of an antiplatelet agent can be described by
the absolute or relative change in aggregation before and after
antiplatelet exposure (ie, the ⌬ or inhibition of platelet
aggregation, respectively). Alternatively, the inhibitory effect
can be described by the residual platelet reactivity during
therapy (also referred to as on-treatment reactivity). The latter
requires only a single blood sample after antiplatelet initiation
(eg, before PCI in a patient on maintenance clopidogrel
therapy). Although both measurement approaches can be
used to describe an antiplatelet effect, they are not interchangeable; they may identify different sets of patients with
potentially different risks of subsequent events.15 Ontreatment reactivity should be the primary measurement used
clinically because it is the most practical and has the greatest
amount of prospective clinical data to support diagnostic
cutoffs for the identification of at-risk patients.5,16
On-Treatment Platelet Reactivity Is a Risk
Factor for Cardiovascular Events After PCI
Platelet reactivity satisfies the criteria required by a variable
to be considered a risk factor for a given clinical outcome.17
First, the relationship between on-treatment reactivity and
thrombotic events is biologically plausible. Second, there is a
strong and consistent association across studies between a
lack of clopidogrel effect around the time of PCI and
subsequent ischemic and thrombotic events.5 Third, there is
evidence for a dose-response relationship: ADP-induced
platelet aggregation is an independent predictor of a 30-day
major adverse clinical event after PCI when considered as a
continuous variable,18 and increasing event rates are observed
across quartiles of on-treatment reactivity.19 –23
Diagnostic Cutoffs for High On-Treatment
Reactivity Have Been Determined for Several
Platelet Function Assays
Several methods are available to measure on-treatment platelet reactivity (Table 1). Diagnostic cutoffs for high ontreatment reactivity according to various platelet function
assays have been prospectively determined using receiver
operating characteristic curve analysis, which is a standard
approach for evaluating the performance of a diagnostic test
and defining a cut point that optimizes both sensitivity and
specificity.24 Platelet function on clopidogrel therapy accord-
Price
ing to multiple electrode aggregometry using the Multiplate
analyzer was examined in 1608 patients undergoing PCI with
drug-eluting stents. The optimal cutoff value according to
receiver operating characteristic curve analysis to predict the
occurrence of 30-day stent thrombosis was 468 aggregation
units per minute, which provided 70% sensitivity and 84%
specificity21 and a negative predictive value of ⬎99% (D.
Sibbing, MD, personal communication, 2010). Multivariate
analysis showed that high on-treatment reactivity according
to multiple electrode aggregometry was a strong, independent
predictor of stent thrombosis, with a hazard ratio of 10.95
(95% CI, 2.3 to 52.0; P⫽0.003). The VerifyNow P2Y12
assay has been prospectively examined in 4 studies at
different centers involving a total of 2275 patients undergoing
PCI for stable and unstable coronary artery disease.20,23,25,26
Each study found through receiver operating characteristic
curve analysis that this platelet function assay is able to
discriminate between patients with and without subsequent
events. The studies calculated a consistent optimal diagnostic
cutoff point between 235 and 240 P2Y12 reaction units, which
provided a negative predictive value of ⬎96%. In 680
patients undergoing PCI for ACS, on-treatment reactivity
greater than the diagnostic cutoff point (240 P2Y12 reaction
units) was strongly and independently associated with a
higher risk of cardiovascular death (hazard ratio, 2.55; 95%
CI, 1.08 to 6.07; P⫽0.034) and nonfatal MI (hazard ratio,
3.36; 95% CI, 1.49 to 7.58; P⫽0.004) at 1-year follow-up.20
Similarly, in 1052 patients undergoing elective PCI, ontreatment reactivity greater than the receiver operating characteristic curve-derived diagnostic cutoff point (236 P2Y12
reaction units) was associated with a markedly higher risk of
the 1-year composite end point of death, nonfatal MI, definite
stent thrombosis, and stroke (odds ratio, 2.53; 95% CI, 1.63 to
3.91; P⬍0.0001).23 High on-treatment reactivity measured by
point-of-care platelet function testing enhances the accuracy
of predictive models for recurrent events after ACS and
elective PCI above and beyond the classic cardiovascular and
procedural risk factors such as age, diabetes mellitus, renal
failure, bifurcation target lesion, and stent length.20,23
Light transmittance aggregometry and vasodilator-stimulated
phosphoprotein phosphorylation analysis also can be used to
identify patients at risk for thrombotic and ischemic events
after PCI. Both techniques are time intensive and require
substantial specimen processing and specialized training that
hinders their practicality in the clinical setting. Firm diagnostic cutoff points for these methods are weakened by the lack
of uniform agonist concentrations used in published studies
with light transmittance aggregometry and the relatively
small total number of patients studied with vasodilatorstimulated phosphoprotein.27,28 Therefore, these techniques
currently cannot be recommended for clinical decision making outside of experienced laboratories.
It is conceivable that on-treatment platelet reactivity in a
particular patient may decrease over time after the acute phase of
their coronary artery disease is resolved. However, 2 small
Platelet Function Testing in PCI: The Evidence
279
studies demonstrated that the effect of clopidogrel measured
soon after PCI seemed durable over 1 month29 and 1 year of
follow-up.30 In any regard, such potential temporal variation
does not seem to have substantial clinical relevance: a single
measurement of platelet reactivity on clopidogrel therapy around
the time of PCI is an independent predictor for cardiovascular
events at 30-day,18,21,22,26 6-month,25,28,31,32 and 1-year followup,20,23,33 even in patients initially presenting with ACS or MI.
Alternative Antiplatelet Strategies Can
Intensify Platelet Inhibition in Patients With
High On-Treatment Reactivity
Several approaches have been shown to reduce platelet reactivity
in patients identified by platelet function testing as at risk for
cardiovascular events post-PCI, including increasing the clopidogrel dose34 –37; adding cilostazol35,38; or switching to ticlopidine,39 prasugrel,14 or potentially ticagrelor.40 In the acute
setting, administration of a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor also
may be considered.41 The appropriate strategy may be dictated
by the patient’s comorbidities (eg, avoiding cilostazol in patients
with left ventricular dysfunction), contraindications (eg, avoiding prasugrel in patients with a clinical history of stroke or
transient ischemic attack or substantial bleeding risk), lack of
insurance coverage for additional clopidogrel, or possibly
CYP2C19 genotype.42 The Genotype Information and Functional Testing study (clinicaltrials.gov identifier NCT00992420)
will help to clarify whether CYP2C19 genotype affects the
incremental response to high-dose clopidogrel in patients with
high on-treatment reactivity on standard therapy.
Rationale for Optimizing Antiplatelet Therapy
After PCI Using Platelet Function Testing Is
Consistent With the Current Paradigm of
Antiplatelet Therapy Selection in
Interventional Cardiology
The goal of antiplatelet therapy after PCI is to maximize
ischemic benefit while minimizing the risk of bleeding. The
Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by
Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis
in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38)43 and the
Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)44
confirmed the hypothesis that greater and more consistent
P2Y12 inhibition reduces ischemic events, including stent
thrombosis after PCI for ACS. Both trials also demonstrated
that a nonselective strategy for potent P2Y12 inhibition is
associated with significantly increased rates of major noncoronary artery bypass graft-related bleeding. Intensive antiplatelet therapy provides the greatest net clinical benefit in
patients with the highest ischemic risk, whereas it provides
little ischemic benefit and potential net clinical harm in
patients at low ischemic risk.45 As noted earlier, large
prospective studies have demonstrated that the hazard for
post-PCI events in patients treated with clopidogrel is concentrated in the minority of patients with high on-treatment
reactivity; the majority of patients treated with clopidogrel
Clop indicates clopidogrel; CV, cardiovascular; GPIIb/IIIa, glycoprotein IIa/IIIa; PFT, platelet function testing; PRU, P2Y12 reaction units; ST, stent thrombosis; TVR, target vessel revascularization; and VN, VerifyNow.
2500
442
12 min
12 min
Death, MI, stroke,
urgent TVR, and ST
CV death, MI, and TVR
Clop 75 mg/day
Standard of care (no PFT)
VN P2Y12
VN P2Y12
ACS
Elective PCI
DANTE (NCT00774475)
ARCTIC (NCT00827411)
⬍15%
Clop 150 mg/day
2150
PRU ⬎240
PFT-guided (GPIIb/IIIa
inhibitor, iterative increases
in clop maintenance dose)
6 min
6 min
CV death and MI
CV death, MI, and ST
Clop 75 mg/day
Prasugrel 60 mg/10 mg
Clop 75 mg/day
PRU ⬎208
VN P2Y12
VN P2Y12
Elective PCI
GRAVITAS (NCT00645918)
Stable and ACS
PRU ⬎230
Clop reload, then 150 mg/day
Duration
Primary End Point
Comparator
Control Group
Diagnostic Cutoff
Point Used
Device
Clinical Presentation
The efficacy of selective intensification of platelet inhibition
in patients with high platelet reactivity on clopidogrel therapy
has been tested in 2 small randomized trials. In the Tailoring
Treatment with Tirofiban in Patients Showing Resistance to
Aspirin and/or Resistance to Clopidogrel (3T2R) study, the
use of periprocedural tirofiban in patients with clopidogrel
nonresponsiveness reduced the rate of periprocedural MI and
30-day major adverse clinical events.41 Another small randomized study demonstrated that routine abciximab therapy
compared with conventional management decreased 30-day
major adverse clinical events in patients with high ontreatment reactivity undergoing elective PCI.49 A strategy of
repeated clopidogrel-loading doses guided by vasodilatorstimulated phosphoprotein phosphorylation analysis to
achieve adequate on-treatment platelet reactivity before PCI
(platelet reactivity index ⬍50%) reduced 30-day major adverse clinical events and stent thrombosis compared with a
Trial Name (Clinicaltrials.gov
Identifier)
Initial Data From Randomized Trials Support
the Principle of Individualized P2Y12 Inhibitor
Therapy in Patients Undergoing PCI
Ongoing or Planned Randomized Clinical Trials of Platelet Function Testing in Patients Undergoing PCI
(⬇70%) seem to be at low ischemic risk (Figure). The
on-treatment reactivity provided by the recommended dosages of prasugrel and ticagrelor is generally lower than the
bottom range of on-treatment reactivity with clopidogrel,46,47
and lower levels of on-treatment reactivity are associated
with increased rates of bleeding.43,48 Therefore, patients with
high platelet reactivity on clopidogrel should have the greatest net clinical benefit with intensified P2Y12 inhibition given
their substantially increased risk for ischemic events, whereas
treating patients with adequate on-treatment reactivity with
newer P2Y12 inhibitors may provide little ischemic benefit
but increase the relative chance of bleeding. In patients with
ACS, such a selective approach to aggressive P2Y12 inhibition would likely provide substantial cost savings with the
advent of generic clopidogrel.
Table 2.
Figure. Hazard ratios for cardiovascular death and nonfatal MI
by quartiles of P2Y12 reaction unit values in patients treated
with clopidogrel undergoing PCI for ACS. Risk appears concentrated in the patients with the highest on-treatment reactivity.
Adapted with permission from Marcucci et al. Circulation.
2009;119:237– 427.20 CV indicates cardiovascular; PRU, P2Y12
reaction units.
2800
June 2010
TRIGGER-PCI (NCT00910299)
Estimated Enrollment,
No. Patients
280
Price
strategy of standard clopidogrel therapy without guidance by
measurements of the antiplatelet effect.28,50
Ongoing and Planned Clinical Trials Will
Help To Clarify the Role of Platelet Function
Testing in Patients Undergoing PCI
Several multicenter randomized clinical trials currently are
examining whether adjustment of antiplatelet therapy in
patients with high on-treatment reactivity improves outcomes
after PCI (Table 2). These trials are testing not only a
particular platelet function assay, but also a specific antiplatelet strategy for at-risk patients, such as high-dose clopidogrel
maintenance therapy.51 As such, the results of these trials will
depend on the pharmacodynamic effect of the chosen antiplatelet strategy as well as the ability of the platelet function
assay to accurately identify high-risk patients.
Several important questions regarding platelet functionguided antiplatelet therapy will not be answered by any
currently planned trial. For example, in patients undergoing
PCI for ACS, would the selective use of prasugrel or
ticagrelor only in patients with high on-clopidogrel platelet
reactivity and standard clopidogrel in the remainder of
patients maximize net clinical benefit and be cost saving
compared with the uniform administration of prasugrel or
ticagrelor? Could the use of a generic agent such as cilostazol,
which may have a greater inhibitory effect than high-dose
clopidogrel in patients with high on-treatment reactivity,35
effectively (and cheaply) reduce ischemic events in at-risk
patients? Randomized trials provide the most rigorous data
for an evidence-based approach to clinical decision making,
but market forces may prevent the production of such data for
platelet function testing beyond the currently planned studies.
The companies that develop and market platelet function
assays do not have sufficient capital to independently support
large clinical trials; clopidogrel shortly will lose its patent
protection and will have no patron with an economic interest
to demonstrate whether it may provide superior net clinical
benefit in the majority of patients with ACS compared with
newer agents; and larger pharmaceutical companies who
already have garnered Food and Drug Administration approval for their drugs may not be incentivized to expand their
label beyond the current ACS population or to risk narrowing
their label to only a select patient population. Therefore,
clinicians must base their decisions regarding optimal antiplatelet therapy after PCI on sound scientific rationale and the
best available medical evidence, although the most rigorous
evidence may be limited beyond the specific scenarios tested
by pending randomized trials.
Conclusion
Platelet reactivity on clopidogrel therapy varies widely
among individuals. High on-treatment platelet reactivity
around the time of PCI is a risk factor for subsequent adverse
cardiovascular events, whereas stronger levels of platelet
inhibition are associated with increased rates of major bleed-
281
ing. Point-of-care and clinical laboratory-based platelet function assays are available that can identify patients at high risk
for ischemic events after PCI using diagnostic cutoff points
derived from multiple prospective studies. The presence of
high on-treatment reactivity based on these cutoff points
provides incremental prognostic information beyond clinical
and procedural characteristics. Several different therapeutic
approaches can intensify platelet inhibition in the patient with
high on-treatment reactivity. The proof of principle for an
individualized approach to antiplatelet therapy has been
demonstrated in small randomized trials. Ongoing multicenter randomized clinical trials such as GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A VerifyNow Assay-Impact On
Thrombosis And Safety (GRAVITAS, clinicaltrials.gov identifier NCT00645918) and Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to
Guide Alternative Therapy With Prasugrel (TRIGGER-PCI,
clinicaltrials.gov identifier NCT00910299) will provide further clarity regarding the safety and efficacy of individualized
antiplatelet therapy in the patient undergoing PCI. Even with
the results of these studies, definitive randomized data supporting the optimal and most cost-effective antiplatelet regimen post-PCI may not be obtained because of the lack of
market incentive to provide funding for further trials. For
now, the clinical use of platelet function testing must be based
on sound scientific rationale and the consistent data derived
from prospective observational studies.
Disclosures
Dr Price has received research grants from Bristol Meyers Squibb/
Sanofi Aventis and Accumetrics and has received consulting fees
and honoraria from Daiichi Sankyo/Lilly, AstraZeneca, Bristol
Meyers Squibb, Sanofi Aventis, Accumetrics, Boston Scientific, Abbott
Vascular, The Medicines Company, and Johnson and Johnson. Dr Price
is also the principal investigator of the GRAVITAS trial.
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Response to Price
Arun Kalyanasundaram, MD, MPH; Peter B. Berger, MD
Dr Price makes many excellent points. His conclusion that platelet reactivity on clopidogrel is highly variable is true. His assertion
that high on-treatment platelet reactivity is a risk factor for adverse events is probably true, as it is supported by most studies.
Contrary to his linking of reactivity and bleeding, only one study found an association between stronger levels of platelet
inhibition, however assessed, and bleeding; all others have not. Dr Price’s assertion that high on-treatment reactivity provides
incremental prognostic information beyond clinical and procedural characteristics can be debated because several studies have
shown that the strongest determinant of on-treatment reactivity is pretreatment reactivity, which appears to be determined by a
variety of clinical, environmental, genetic, and other variables. But where are the clinical outcome data? A preliminary report
from Korea in which 960 patients who received a drug-eluting stent, aspirin, and clopidogrel were randomized to cilostazol or
no cilostazol revealed that patients on cilostazol had much greater inhibition of aggregation but no reduction in thrombotic events
(http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACC/19098). The findings of this report argue against the use of on-treatment
reactivity to guide clinical decision-making, at least as far as cilostazol is concerned. Whether such a strategy might be beneficial
if prasugrel, ticagrelor, or a higher dose clopidogrel were administered certainly is worthy of study. Until such studies are
performed, the routine use of devices to assess on-treatment reactivity, while logical and appealing, are not supported by the data. In fact,
they are refuted by much data, like the Korean study, and cannot be recommended.
The Evidence Base for Platelet Function Testing in Patients Undergoing Percutaneous
Coronary Intervention
Matthew J. Price, Arun Kalyanasundaram and Peter B. Berger
Circ Cardiovasc Interv. 2010;3:277-283
doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.109.928861
Circulation: Cardiovascular Interventions is published by the American Heart Association, 7272 Greenville
Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 1941-7640. Online ISSN: 1941-7632
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Subscriptions: Information about subscribing to Circulation: Cardiovascular Interventions is online at:
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Correction
In the article, “The Evidence Base for Platelet Function Testing in Patients Undergoing
Percutaneous Coronary Intervention, “ by Matthew J. Price, which appeared in the June 2010 issue
of the journal (Circulation: Cardiovascular Interventions. 2010;3:277–283), there was an error in
Table 2.
In Table 2 on page 280, for the column reading “Duration,” it should be noted that the values
are given in months (mo), not in minutes (min) as shown.
The online version of this article has been corrected.
DOI: 10.1161/HCV.0b013e3181efe035
(Circ Cardiovasc Interv. 2010;3:e18.)
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circ Cardiovasc Interv is available at http://circinterventions.ahajournals.org
e18
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Controverses en cardiologie interventionnelle
Faut-il évaluer la fonction plaquettaire chez tout patient devant
faire l’objet d’une intervention coronaire percutanée ?
Arguments en faveur de l’évaluation de la fonction plaquettaire chez les
patients relevant d’une intervention coronaire percutanée
Matthew J. Price, MD
’administration de clopidogrel diminue significativement
l’incidence des complications cardiovasculaires chez
les patients atteints d’un syndrome coronaire aigu (SCA)1,2 et
chez ceux devant faire l’objet d’une intervention coronaire
percutanée (ICP)3 ; néanmoins, des événements cardiovasculaires, parmi lesquels des thromboses sur stent,
continuent de se produire après réalisation d’une ICP malgré
la protection conférée par le clopidogrel à l’égard du risque
ischémique. Réduire l’incidence des thromboses sur stent
constitue une préoccupation majeure des fabricants de ces
dispositifs, des laboratoires pharmaceutiques, des autorités
réglementaires et des cardiologues interventionnels ; par
ailleurs, certaines sociétés savantes préconisent officiellement
l’administration au long cours d’une thiénopyridine après
implantation de stent à libération de principe actif, bien
que cette approche ne s’appuie sur aucun essai clinique
randomisé et contrôlé.4 Un nombre croissant de données
conforte la notion selon laquelle le degré de réactivité
plaquettaire sous clopidogrel (ou « sous traitement ») serait un
facteur de risque indépendant en matière de survenue
d’événements ischémiques et thrombotiques après ICP et
que l’intensification de l’inhibition plaquettaire pourrait
améliorer le pronostic chez les patients à risque. L’avènement
de la biologie délocalisée et de l’exploration clinique de la
fonction plaquettaire en laboratoire a rendu envisageable
l’évaluation routinière de la réactivité plaquettaire sous
traitement chez les patients ayant fait l’objet d’une ICP.5,6 De
fait, la somme de données actuellement disponible fournit
aux médecins un solide argumentaire scientifique en faveur
de l’évaluation de la fonction plaquettaire en pratique
quotidienne.
sont hydrolysés par des estérases intestinales en une forme
inactive, le reste étant transformé en métabolite actif par le
système hépatique du cytochrome P450 (CYP) au cours d’un
processus d’oxydation en deux temps.7 Le métabolite actif
contracte une liaison irréversible avec les récepteurs à l’ADP
P2Y12, qu’il inhibe ainsi pendant toute la durée de vie de la
plaquette. Des mesures pratiquées ex vivo ont montré que
l’action antiplaquettaire du clopidogrel varie fortement selon
les patients,8 nombre d’entre eux continuant à présenter une
réactivité plaquettaire élevée malgré le traitement. Certains
polymorphismes génétiques qui affectent l’activité catalytique
de l’isoenzyme CYP2C19 contribuent à réduire le taux de
métabolite actif du clopidogrel et, par là même, à augmenter
la réactivité plaquettaire sous traitement.9 Les individus
porteurs d’un allèle perte de fonction de CYP2C19 sont plus
exposés que ceux ne possédant pas un tel gène à présenter
des événements cardiovasculaires alors qu’ils sont traités
par le clopidogrel après avoir fait un infarctus du myocarde
(IDM).10–12 Toutefois, l’allèle perte de fonction le plus important, CYP2C19*2, n’est responsable que de 12 % de la variabilité de la réponse plaquettaire au clopidogrel ; en réalité,
cette variabilité demeure en majeure partie inexpliquée.13 Le
fait que le prasugrel fasse preuve d’un effet antiagrégant
plaquettaire plus constant que celui du clopidogrel est imputé
à son degré accru de transformation en son métabolite actif,
dont l’effet inhibiteur intrinsèque à l’égard des récepteurs
P2Y12 n’est toutefois pas supérieur à celui du métabolite du
clopidogrel.14
L
Le meilleur témoin de l’effet inhibiteur du
clopidogrel en pratique clinique est la
réactivité plaquettaire sous traitement
Métabolisme du clopidogrel et
mécanisme sous-tendant la
variabilité de son efficacité
La variété de termes employés pour décrire l’effet antiplaquettaire du clopidogrel est une importante source de
confusion. L’effet inhibiteur d’un antiagrégant plaquettaire
peut être mesuré d’après le degré de modification absolu
ou relatif de l’agrégation après exposition au médicament
en question, par rapport à son niveau initial (c’est-à-dire,
Le clopidogrel est une prodrogue qui doit se transformer en
un métabolite actif pour exercer son effet antiagrégant
plaquettaire. Environ 85 % de la dose de clopidogrel absorbée
Les opinions exprimées dans cet article ne reflètent pas nécessairement celles du Comité de Rédaction ou de l’American Heart Association.
Service des Maladies Cardiovasculaires, Scripps Clinic, La Jolla, Californie, Etats-Unis.
Cet article constitue la première partie d’un dossier en deux parties.
Correspondance : Matthew J. Price, MD, 10666 N Torrey Pines Rd, Maildrop S1056, La Jolla, CA 92037, Etats-Unis.
E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Should Routine Platelet Testing Be Done on All Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention? The Evidence Base for
Platelet Function Testing in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Circ Cardiovasc Interv. 2010;3:277–283.)
© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins
Circ Cardiovasc Interv est disponible sur http://circinterventions.ahajournals.org
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206
Circulation
Mai 2011
respectivement, en fonction du différentiel d’agrégation
plaquettaire ou du pourcentage d’inhibition de cette dernière). L’effet inhibiteur peut également être exprimé en termes
de réactivité plaquettaire résiduelle après instauration
du traitement (également appelée « réactivité sous traitement »). La mesure de ce dernier paramètre ne nécessite
qu’un seul échantillon sanguin, prélevé après l’institution de
l’antiagrégant plaquettaire (par exemple, préalablement à la
réalisation d’une ICP chez un patient sous traitement d’entretien par le clopidogrel). Bien que ces deux types de mesures
puissent être utilisés pour estimer l’activité antiagrégante
plaquettaire, ils ne sont pas interchangeables ; il semblerait, en
effet, qu’ils identifient des groupes de patients différents qui
n’encourent peut-être pas les mêmes risques d’événements
ultérieurs.15 La réactivité sous traitement doit être le premier
paramètre mesuré en clinique, non seulement parce qu’il est le
plus pratique, mais aussi parce que les seuils diagnostiques
proposés pour l’identification des patients à risque sont
ceux dont la validité est étayée par le plus grand nombre de
données cliniques prospectives.5,16
La réactivité plaquettaire sous traitement est
un facteur de risque cardiovasculaire
après réalisation d’une ICP
La réactivité plaquettaire satisfait aux critères requis pour
qu’une variable puisse être considérée comme un facteur
de risque de survenue d’un événement clinique donné.17
Premièrement, parce que le lien entre la réactivité sous traitement et le risque d’événement thrombotique est biologiquement plausible. Deuxièmement, parce que les études ont
toutes montré qu’il existe une étroite corrélation entre
l’absence d’effet du clopidogrel au cours de la période périopératoire d’une ICP et le risque ultérieur d’événements
ischémiques et thrombotiques.5 Troisièmement, parce que
certaines données sont en faveur d’un effet-dose : analysée
comme une variable continue, l’agrégation plaquettaire
induite par l’ADP est un facteur indépendant prédisant la
survenue d’une complication clinique majeure dans les 30
jours qui suivent la réalisation d’une ICP18 ; de plus, le taux
d’événements augmente proportionnellement au quartile de
réactivité sous traitement.19–23
Des valeurs seuils sur lesquelles fonder le
diagnostic de réactivité élevée sous traitement
ont pu être établies pour plusieurs méthodes
d’évaluation de la fonction plaquettaire
Plusieurs techniques sont disponibles pour mesurer la réactivité plaquettaire sous traitement (Tableau 1). Pour diverses
méthodes d’exploration de la fonction plaquettaire, des
valeurs seuils utilisables pour dépister une forte réactivité
résiduelle des plaquettes sous traitement ont été établies de
manière prospective à partir d’analyses par courbes ROC
(receiver operating characteristics), ce qui constitue une
approche classiquement utilisée pour évaluer le degré de
performance d’une méthode diagnostique et pour définir un
seuil offrant une sensibilité et une spécificité optimales.24 La
fonction plaquettaire sous clopidogrel a été évaluée par
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agrégométrie multiélectrodes au moyen de l’analyseur Multiplate chez 1 608 patients ayant fait l’objet d’une ICP avec pose
de stent à libération de principe actif. L’analyse fondée sur les
courbes ROC a montré que la valeur seuil qui prédisait le
mieux la survenue d’une thrombose sur stent dans les 30 jours
était de 468 unités d’agrégation par minute, ce qui procure une
sensibilité de 70 % et une spécificité de 84 %21 ainsi qu’une
valeur prédictive négative supérieure à 99 % (D. Sibbing, MD,
communication personnelle, 2010). L’analyse multivariée a
confirmé que la mise en évidence, par l’agrégométrie multiélectrodes, d’une forte réactivité plaquettaire résiduelle sous
traitement est un puissant facteur indépendant prédisant la
survenue d’une thrombose sur stent, le rapport de risques
ayant été estimé à 10,95 (IC à 95 % : 2,3 à 52,0 ; p = 0,003). Le
test VerifyNow P2Y12 a été évalué de manière prospective
dans le cadre de quatre études menées dans des centres
différents, qui ont porté sur un total de 2 275 patients ayant
bénéficié d’une ICP pour une maladie coronaire stable ou
instable.20,23,25,26 Les analyses par courbes ROC effectuées dans
chacune de ces études ont toutes montré que cette technique
d’évaluation de la fonction plaquettaire permet de différencier
les patients qui présenteront ultérieurement des événements
de ceux qui en seront indemnes. Les études ont fourni un
même seuil diagnostique optimal, compris entre 235 et 240
unités de réaction au P2Y12, ce qui confère au test une valeur
prédictive négative supérieure à 96 %. Chez 680 patients ayant
fait l’objet d’une ICP en vue de prendre en charge un SCA,
l’existence d’une réactivité plaquettaire sous traitement
excédant le seuil diagnostique (240 unités de réaction au
P2Y12) s’est révélée être un facteur indépendant fortement
corrélé avec l’augmentation des risques à un an de décès de
cause cardiovasculaire (rapport de risques : 2,55 ; IC à 95 % :
1,08 à 6,07 ; p = 0,034) et d’IDM non fatal (rapport de risques :
3,36 ; IC à 95 % : 1,49 à 7,58 ; p = 0,004).20 De même, chez
1 052 patients ayant bénéficié d’une ICP programmée, une
réactivité, sous traitement supérieure au seuil diagnostique
établi à partir des courbes ROC (236 unités de réaction au
P2Y12) est allée de pair avec une nette augmentation du risque
à un an de survenue de l’événement cible composite regroupant
le décès, l’IDM non fatal, la thrombose sur stent avérée et
l’accident vasculaire cérébral (odds ratio : 2,53 ; IC à 95 % :
1,63 à 3,91 ; p <0,0001).23 La mise en évidence d’une forte
réactivité résiduelle sous traitement par une technique
d’exploration délocalisée de la fonction plaquettaire augmente
l’exactitude des modèles prédictifs d’événements récidivants
après un SCA ou une ICP programmée bien au-delà de celle
conférée par les classiques facteurs de risques cardiovasculaire
et opératoire tels que l’âge, le diabète, l’insuffisance rénale,
la lésion cible siégeant sur une bifurcation et la longueur de
stent.20,23
L’agrégométrie par transmission lumineuse et l’analyse de
la phosphorylation plaquettaire de la phosphoprotéine
stimulée par vasodilatateur (VASP) permettent également de
dépister les patients exposés au risque d’événements thrombotiques et ischémiques après une ICP. Ces deux techniques
sont toutefois chronophages et réclament un traitement
approfondi des échantillons ainsi qu’une formation spéciale,
ce qui les rend peu utilisables en pratique clinique. Les valeurs
seuils diagnostiques afférentes à ces méthodes manquent de
Page 207
Price
Tableau 1.
Exploration de la fonction plaquettaire dans les ICP : les arguments en faveur
Méthodes d’évaluation de l’effet exercé par le clopidogrel sur la fonction plaquettaire
consistance en raison, d’une part, des différences de concentrations en agonistes utilisées dans les études publiées sur
l’agrégométrie par transmission lumineuse et, d’autre part, du
nombre relativement faible de patients qui ont été explorés
par la technique fondée sur la VASP.27,28 C’est pourquoi ces
méthodes ne sauraient actuellement être employées à la prise
de décision clinique en dehors de laboratoires expérimentés.
Il n’est pas exclu que, chez un patient donné, la réactivité
plaquettaire sous traitement puisse diminuer avec le temps
une fois passée la phase aiguë du syndrome coronaire. Il
semble toutefois que, dans deux petites études, l’effet du
clopidogrel mesuré peu après la réalisation d’une ICP ait
persisté à, respectivement, un mois29 et un an de suivi.30 Cela
étant, cette possible variation temporelle ne semble en aucune
façon avoir de conséquence clinique notable : une seule
mesure de la réactivité plaquettaire sous clopidogrel pratiquée
pendant la période périopératoire de la ICP est un facteur
indépendant prédisant la survenue d’événements cardiovasculaires à 30 jours,18,21,22,26 6 mois,25,28,31,32 et un an,20,23,33 y
compris chez les patients pris en charge pour un SCA ou
un IDM.
11:41:15:03:11
207
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En modulant les stratégies, il est possible
d’intensifier l’inhibition plaquettaire lorsqu’il
existe une réactivité élevée sous traitement
Les études ont montré que plusieurs approches peuvent être
mises en œuvre pour réduire la réactivité plaquettaire lorsque,
chez un patient, l’évaluation de la fonction plaquettaire a mis
en évidence un risque d’événement cardiovasculaire après
ICP ; il peut être notamment envisagé d’augmenter la dose de
clopidogrel,34–37 d’associer du cilostazol à ce dernier35,38 ou de
le remplacer par de la ticlopidine,39 du prasugrel14 ou, éventuellement, du ticagrelor.40 En situation aiguë, l’administration d’un inhibiteur des récepteurs à la glycoprotéine IIb/IIIa
peut également être envisagée.41 La conduite à adopter peut
être dictée par les pathologies associées présentes chez le
patient en question (ainsi, l’administration de cilostazol est à
proscrire en cas de dysfonction ventriculaire gauche), par les
contre-indications (par exemple, le prasugrel est déconseillé
chez les patients ayant des antécédents cliniques d’accident
vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire ainsi
que chez ceux exposés à un risque hémorragique important),
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par la non-prise en charge par l’organisme d’assurancemaladie du clopidogrel en addition au traitement, voire par
le génotype CYP2C19.42 L’étude Genotype Information and
Functional Testing (Analyse génotypique et exploration
fonctionnelle ; clinicaltrials.gov – identifiant NCT00992420)
devrait permettre de mieux appréhender si le génotype
CYP2C19 affecte l’intensification de la réponse plaquettaire
induite par l’administration de clopidogrel à forte dose chez
les patients qui présentent une forte réactivité résiduelle sous
traitement standard.
Les arguments en faveur de l’optimisation du
traitement antiagrégant après ICP, sur la base
des données de l’exploration de la fonction
plaquettaire, sont en accord avec l’actuel
paradigme de modulation de ce traitement
en cardiologie interventionnelle
Le but du traitement antiagrégant plaquettaire instauré après
une ICP est de prévenir au mieux les événements ischémiques
tout en limitant le plus possible le risque hémorragique. Les
essais TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in
Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with
Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 [Evaluation de l’amélioration des résultats thérapeutiques engendrée
par l’optimisation de l’inhibition plaquettaire fondée sur le
prasugrel-thrombolyse dans l’infarctus du myocarde 38])43 et
PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes
[étude de l’inhibition plaquettaire et des événements cliniques
présentés par les patients])44 ont confirmé que, en exerçant
une inhibition à la fois plus marquée et plus constante des
récepteurs P2Y12, on diminue l’incidence des événements
ischémiques et, notamment, des thromboses sur stent après
réalisation d’une ICP pour SCA. Les deux études ont également démontré qu’une stratégie non sélective de blocage
massif des récepteurs P2Y12 contribue à augmenter significativement le taux des hémorragies majeures non liées aux
pontages aorto-coronaires. Les patients exposés au risque
ischémique le plus élevé sont ceux qui retirent le plus grand
bénéfice net de l’instauration d’un traitement antiplaquettaire
intensif, alors que, chez les individus exposés à un faible risque
ischémique, cette approche n’améliore quasiment pas ce
risque et peut, de plus, être source d’accidents cliniques.45
Comme cela a déjà été dit, de grandes études prospectives ont
démontré que, parmi les patients traités par le clopidogrel,
seule la minorité d’individus présentant une forte réactivité
plaquettaire résiduelle sous traitement encourt un risque
d’événement après ICP ; la majorité des patients sous
clopidogrel (c’est-à-dire environ 70 %) semble être exposée
à un faible risque ischémique (voir Figure). La réactivité
plaquettaire observée sous traitement par le prasugrel ou le
ticagrelor aux posologies recommandées se situe généralement en dessous de la limite inférieure de la réactivité sous
traitement par le clopidogrel46,47 ; toutefois, ces faibles niveaux
de réactivité plaquettaire sous traitement vont de pair avec
une augmentation du taux d’événements hémorragiques.43,48
On peut donc en déduire que les patients qui conservent une
réactivité plaquettaire élevée sous clopidogrel devraient retirer
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Figure. Rapports des risques de décès de cause cardiovasculaire
et d’IDM non fatal par quartile de réactivité plaquettaire en unités
de réaction au P2Y12 chez les patients traités par le clopidogrel
et ayant fait l’objet d’une ICP pour SCA. Le risque apparaît limité
aux patients présentant la plus forte réactivité résiduelle sous
traitement. Adapté de Marcucci et al avec autorisation.
Circulation. 2009;119:237–427.20 CV : cardiovasculaire ; URP :
unités de réaction au P2Y12.
le meilleur bénéfice clinique net de l’intensification du blocage
des récepteurs P2Y12 dans la mesure où ils sont exposés à un
risque d’événements ischémiques significativement supérieur,
alors que, chez les patients dont la réactivité plaquettaire sous
traitement est faible, l’emploi des inhibiteurs des récepteurs
P2Y12 de développement plus récent peut n’avoir aucun
impact favorable sur le risque ischémique tout en augmentant
le risque hémorragique relatif. Chez les patients pris en charge
pour un SCA, cette modulation de l’inhibition intensive des
récepteurs P2Y12 permettrait vraisemblablement de réaliser
d’importantes économies à l’occasion de la mise sur le marché
de génériques du clopidogrel.
Les premières données des essais randomisés
sont en faveur d’un traitement personnalisé
inhibant les récepteurs P2Y12 chez les
patients relevant d’une ICP
Deux petits essais randomisés ont été menés en vue d’évaluer
l’efficacité de l’intensification sélective de l’inhibition
plaquettaire chez les patients présentant une forte réactivité
plaquettaire résiduelle sous traitement par le clopidogrel.
Dans l’étude 3T2R (Tailoring Treatment with Tirofiban in
Patients Showing Resistance to Aspirin and/or Resistance to
Clopidogrel [Modulation du traitement par le tirofiban chez
les patients résistants à l’aspirine et/ou au clopidogrel]),
l’administration périopératoire de tirofiban chez des patients
non répondeurs au clopidogrel a diminué le taux d’IDM en
période périopératoire ainsi que l’incidence des événements
cliniques majeurs à 30 jours.41 Une autre petite étude randomisée a montré que, comparativement au mode de prise
en charge conventionnel, l’administration en routine
d’abciximab avait diminué le taux d’événements cliniques
majeurs à 30 jours chez les patients qui conservaient une
réactivité plaquettaire élevée sous traitement et avaient fait
l’objet d’une ICP programmée.49 La stratégie consistant à
administrer des doses de charge répétées de clopidogrel en se
fondant sur l’analyse de la phosphorylation de la protéine
VASP pour ramener la réactivité plaquettaire sous traitement
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Price
Les essais cliniques en cours ou programmés
contribueront à clarifier le rôle de
l’évaluation de la fonction plaquettaire
chez les patients relevant d’une ICP
Plusieurs essais cliniques multicentriques randomisés sont
actuellement menés pour déterminer si l’ajustement du
traitement antiagrégant plaquettaire chez les patients conservant une forte réactivité plaquettaire sous traitement est à
même d’améliorer le pronostic clinique après réalisation d’une
ICP (Tableau 2). Chacun de ces essais vise non seulement
à évaluer une technique précise d’exploration de la fonction
plaquettaire, mais aussi à juger de l’intérêt d’une stratégie
antiagrégante plaquettaire donnée chez les patients à
risque, comme, par exemple, celle fondée sur un traitement
d’entretien par le clopidogrel à forte dose.51 Ainsi, les résultats
de ces essais seront subordonnés aussi bien à l’effet pharmacodynamique exercé par le protocole antiplaquettaire choisi
qu’à la capacité de la technique d’exploration de la fonction
plaquettaire à identifier avec précision les patients à haut
risque.
Plusieurs interrogations importantes ayant trait à l’utilité de
l’évaluation de la fonction plaquettaire pour guider le traitement antiagrégant ne pourront être résolues par les essais en
cours de lancement. Par exemple, dans le cadre de la prise
en charge des SCA par réalisation d’une ICP, l’attitude consistant à n’employer le prasugrel ou le ticagrelor que chez les
seuls patients qui conservent une réactivité plaquettaire élevée
sous clopidogrel et à administrer ce dernier selon le protocole
standard chez les autres permettrait-elle d’optimiser le
bénéfice clinique net et de réaliser des économies, comparativement à l’administration uniforme de prasugrel ou de
ticagrelor ? De même, l’utilisation d’un médicament générique
tel que le cilostazol, dont l’effet inhibiteur est peut-être
supérieur à celui du clopidogrel administré à forte dose chez
les patients présentant une forte réactivité plaquettaire résiduelle sous traitement,35 réduirait-elle efficacement (et pour
un faible coût) l’incidence des événements ischémiques chez
les patients à risque ? Les essais randomisés procurent les
données les plus rigoureuses pour permettre des décisions
cliniques fondées sur les preuves, mais il est à craindre que les
forces œuvrant sur le marché empêchent que, s’agissant de
l’analyse de la fonction plaquettaire, de telles données voient
le jour au-delà des études actuellement programmées. Les
sociétés qui développent et commercialisent les tests d’évaluation de la fonction plaquettaire ne disposent pas de capitaux
suffisants pour financer de grands essais cliniques de manière
indépendante ; le clopidogrel entrera sous peu dans le
domaine public et nul promoteur ne verra alors d’intérêt
financier à rechercher si, chez la majorité des patients atteints
d’un SCA, ce médicament est à même d’offrir un bénéfice
clinique net supérieur à celui procuré par les antiagrégants
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Tableau 2. Essais cliniques randomisés en cours ou programmés sur l’exploration de la fonction plaquettaire chez les patients faisant l’objet d’une ICP
à un niveau satisfaisant avant réalisation de l’ICP (indice
de réactivité plaquettaire inférieur à 50 %) a permis de
diminuer l’incidence des événements cliniques majeurs et
des thromboses sur stent à 30 jours comparativement au
protocole standard d’administration du clopidogrel sans
évaluation de l’effet antiagrégant plaquettaire.28,50
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plaquettaires plus récents. En outre, les groupes pharmaceutiques plus importants qui ont déjà obtenu de la Food and
Drug Administration des Etats-Unis l’autorisation de mise
sur le marché de leurs médicaments ne souhaiteront pas
nécessairement étendre les indications thérapeutiques à des
populations autres que celle des patients atteints de SCA ou
prendre le risque de réserver leur spécialité à un type de
patient particulier. De ce fait, pour choisir le traitement
antiplaquettaire qui convient le mieux à leurs patients après
réalisation d’une ICP, les praticiens doivent fonder leur
décision sur des arguments scientifiques solides et sur les
meilleures preuves médicales dont ils disposent, cela bien qu’il
soit à craindre que les données les plus probantes ne puissent
être apportées, au-delà des situations spécifiques en cours
d’évaluation par des essais randomisés.
Conclusion
La réactivité plaquettaire résiduelle sous clopidogrel varie
fortement d’un individu à l’autre. Lorsqu’elle est élevée pendant la période périopératoire d’une ICP, elle constitue un
facteur de risque d’événement cardiovasculaire à venir, mais,
à l’inverse, lorsque les plaquettes sont plus puissamment
inhibées, cela contribue à augmenter le risque d’hémorragie
grave. Nous disposons aujourd’hui de techniques d’évaluation
de la fonction plaquettaire délocalisées et en laboratoire de
biologie qui permettent de dépister les patients exposés à
un haut risque d’événements ischémiques après ICP, cela en
s’appuyant sur des seuils diagnostiques définis dans diverses
études prospectives. La mise en évidence d’une forte réactivité
résiduelle sous traitement en utilisant ces valeurs seuils
apporte des renseignements d’ordre pronostique qui
complètent ceux tirés des données cliniques et opératoires.
Plusieurs approches thérapeutiques différentes permettent
d’intensifier l’inhibition plaquettaire chez les patients qui
conservent une réactivité élevée sous traitement. Plusieurs
essais randomisés de petite taille ont apporté la preuve du
concept de traitement antiagrégant plaquettaire personnalisé.
Des essais cliniques multicentriques randomisés en cours de
réalisation, dont GRAVITAS (Gauging Responsiveness With
A VerifyNow Assay-Impact On Thrombosis And Safety
[Evaluation de la sensibilité plaquettaire au moyen du test
VerifyNow – Impact sur les événements thrombotiques et la
tolérance] ; clinicaltrials.gov – identifiant NCT00645918) et
TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients
Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide
Alternative Therapy With Prasugrel [Evaluation de la
réactivité plaquettaire chez les patients faisant l’objet d’une
pose de stent programmée sous clopidogrel en vue de guider le
traitement de substitution par le prasugrel] ; clinicaltrials.gov
– identifiant NCT00910299), devraient apporter des précisions sur la tolérance et l’efficacité du traitement antiagrégant
plaquettaire personnalisé chez les patients relevant d’une ICP.
Toutefois, même lorsque nous serons en possession des
résultats de ces études, il est fort possible que, faute d’intérêt
pour l’industrie pharmaceutique à financer d’autres essais,
nous ne puissions jamais recueillir les données randomisées
établissant de façon absolue quel est le protocole antiagrégant
plaquettaire le plus approprié et qui offre le meilleur rapport
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coût/efficacité après une ICP. Pour l’heure, l’exploration de la
fonction plaquettaire en pratique clinique doit reposer sur de
solides arguments scientifiques et sur les données émanant
des diverses études observationnelles prospectives.
Déclarations
Le Dr Price bénéficie de bourses de recherches accordées par BristolMyers-Squibb/Sanofi-Aventis et Accumetrics ; il est, en outre,
rémunéré en qualité de consultant par Daiichi Sankyo/Lilly, AstraZeneca, Bristol-Myers-Squibb, Sanofi-Aventis, Accumetrics, Boston
Scientific, Abbott Vascular, The Medicines Company et Johnson and
Johnson. Le Dr Price est également l’investigateur principal de l’essai
GRAVITAS.
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Réponse à M. J. Price
Arun Kalyanasundaram, MD, MPH ; Peter B. Berger, MD
Le Dr. Price fait de nombreuses remarques excellentes. Son observation relative à l’importante variabilité de la réactivité plaquettaire résiduelle sous
clopidogrel est tout à fait exacte. De même, lorsqu’il déclare que la persistance d’une forte réactivité plaquettaire sous traitement est un facteur de risque
d’événements cliniques, cela est probablement vrai, car ce fait est corroboré par la plupart des études. Mais, contrairement à ce qu’il affirme quant à
l’existence d’un lien entre la réactivité plaquettaire et le risque hémorragique, une seule étude a mis en évidence une corrélation entre l’intensification de
l’inhibition plaquettaire (quelle que soit la méthode utilisée pour l’évaluer) et la survenue de saignements ; cela n’a été confirmé par aucune des autres études.
L’affirmation du Dr Price selon laquelle une forte réactivité plaquettaire résiduelle sous traitement procurerait des renseignements pronostiques en sus de
ceux apportées par les données cliniques et opératoires apparaît discutable dans la mesure où plusieurs études ont montré que le plus puissant facteur
conditionnant la réactivité sous traitement est la réactivité avant traitement, laquelle semble régie par de multiples composantes cliniques, environnementales, génétiques et autres. Mais où sont les données relatives aux résultats cliniques ? Une étude préliminaire coréenne dans laquelle 960 patients
ayant reçu des stents à libération de principe actif, de l’aspirine et du clopidogrel avaient été randomisés en deux groupes, l’un traité par le cilostazol et l’autre
non, a montré que, chez les patients sous cilostazol, l’agrégation plaquettaire avait été beaucoup plus fortement inhibée, mais que cela ne s’était accompagné
d’aucune réduction de l’incidence des événements thrombotiques (http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ACC/19098). Les données de cette
étude plaident en défaveur de l’évaluation de la réactivité plaquettaire sous traitement pour guider la décision clinique, tout au moins pour ce qui est de
l’administration de cilostazol. Il serait assurément utile d’examiner si cette stratégie serait bénéfique en cas d’administration de prasugrel, de ticagrelor ou
d’une plus forte dose de clopidogrel. Jusqu’à ce qu’une telle étude soit entreprise, pour logique et attrayant qu’il soit, le recours de principe à l’évaluation de
la réactivité plaquettaire sous traitement n’est pas conforté par les travaux disponibles. En fait, il est même réfuté par de nombreuses données, dont celles de
l’étude coréenne, et ne saurait donc être préconisé.
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