traitement des hépatites auto-‐immunes

TRAITEMENT DES HÉPATITES AUTO-­‐IMMUNES 10/02/12 Aymeric BECQ SOMMAIRE 1. 
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Pourquoi traiter Traitement iniEal Traitement au long cours Cas de la grossesse HAI et TH Conclusion 1. POURQUOI TRAITER? •  mortalité sans traitement –  50% à 5 ans –  70% à 10 ans mauvais pronosEc <=> évoluEon rapide vers cirrhose •  vs 10% à 10 ans si traitement => limiter l’ac-vité et les rechutes afin de diminuer le risque de complica-ons 2. TRAITEMENT INITIAL A. INDICATIONS •  inflammaEon modérée ou sévère –  ASAT-­‐ALAT > 5N –  γglob > 2N –  nécrose en pont ou mulEnodulaire •  sinon, traitement indiqué quand –  signes cliniques invalidants (asthénie, arthralgies, ictère) –  cirrhose confirmée à l’histologie –  paEents jeunes •  traitement non jusEfié si: –  asymptomaEque et âgé et acEvité histologique modérée –  car pas de bénéfice sur la survie démontré •  surveillance: appariEon de symptômes, BH anormal •  si oui: PBH après 2-­‐3 années •  traitement non indiqué si: –  transaminases, γglob N et acEvité histologique minime •  surveillance B. MODALITÉS PREDNISONE 30mg/j avec reducEon à 10mg/j en 4 semaines + AZATHIOPRINE (IMUREL) 1mg/kg/j débuter quelques semaines après prednisone ou PREDNISONE 60mg/j avec reducEon à 20mg/j en 4 semaines •  bithérapie –  la référence+++ –  moins d’effets indésirables liés aux corEcoïdes –  diminuer de 5mg/j toutes les semaines •  monothérapie –  intolérance à l’azathioprine –  cancer récent –  cytopénie –  déficit en thiopurine méthyl transférase C. EFFETS INDÉSIRABLES •  corEcoïdes –  moins fréquents si bithérapie –  sd de Cushing 20-­‐50% –  diabète 15-­‐20% –  troubles psy –  HTA *supplémentation Ca + vitD
–  ostéoporose *bisphosphonates
–  glaucome/cataracte ostéopénie/ostéoporose
préventif si > 65ans ou ATCD
•  azathioprine –  25% des paEents -­‐ plus si cirrhose –  cytopénies (leucopénie > thrombopénie) •  risque si déficit homozygote en thiopurine méthyl transférase •  dosage préalable si leucopénie pré-­‐existante –  nausées et anorexie 10-­‐20% –  rxn d’hypersensibilité 5% (fièvre-­‐arthralgies-­‐rash) –  néoplasie? (cutanée, utérus, LNH) non prouvé D. PLACE DU BUDESONIDE •  étude mulEcentrique randomisée récente Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, et al. Budesonide induces remission more effec:vely than prednisone in a controlled trial of pa:ents with autoimmune hepa::s. Gastroenterology 2010;139:1198e206 •  budesomide 9mg/j + azathioprine 1-­‐2mg/kg •  vs prednisone + azathioprine •  6 mois, paEents non cirrhoEques •  moins d’EI et normalisaEon +rapide des transa •  interessant si –  pas de cirrhose –  EI importants sous prednisone E. SURVEILLANCE •  BHC + glycémie + NFS –  /sem pendant 4 semaines –  puis /1-­‐3 mois selon la réponse •  densitométrie osseuse –  préalable –  puis /1-­‐2 ans •  examen ophtalmo –  après 12 mois F. EFFICACITÉ ET ADAPTATIONS Rémission –  dispariEon des signes cliniques –  ALAT <N –  bilirubine et IgG <N –  inflammaEon absente ou minime AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010
1) 80% de rémission biologique –  baisse ALAT et symptômes en 3-­‐6 mois –  rémission biologique = ALAT-­‐ASAT N => prednisone 5-­‐10mg/j + azathioprine 1mg/kg/j au moins 2 ans dont au moins 12 mois après transa N •  rémission histologique -­‐absence d’hépaEte d’interface •  PBH de confirmaEon à 2 ans => rémission: -­‐plus tardive, 60-­‐70% à 2 ans -­‐non systémaEque
-­‐non faite si âgé, peu compliant
traitement d’entreEent
hépaEte d’interface: prednisone 5-­‐10mg/j + azathioprine 2mg/kg/j
PBH après 1-­‐2 années 2) 5-­‐10% non répondeurs –  plus si jeune, HAI aiguë avec ictère important et MELD élevé –  aggravaEon ou transa > 10N observance? malabsorpEon? prednisone 60mg/j + azathioprine 2mg/kg/j (BSG) prednisone 60 mg/j ou prednisone 30 mg/j + aza 150mg/j pendant au moins 1 mois (AASLD) •  tacrolimus
•  avis de spécialiste • 
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–  but: transa <3N 3) 5-­‐10% peu répondeurs -­‐transa baissent mais restent > N => prednisone 10mg/j + azathioprine 2mg/kg/j ou tacrolimus, ciclosporine -­‐PBH à 12 mois SYNTHÈSE
3. TRAITEMENT AU LONG COURS A. OBJECTIFS •  diminuer le risque de –  rechute –  décès –  TH –  effets secondaires •  ostéoporose, diabète, obésité •  cytopénies, cancers? •  balance EI/risque évoluEf B. RECHUTE •  ALAT > 3N •  PBH inuEle •  si augmentaEon <3N, recontrôler à 1-­‐2sem •  70% à 1 an si arrêt du traitement après rémission biologique et histologique rechutes après arrêt du traitement 115 pa-ents avec arrêt de Tt après rémission: 84 rechutes (73%) 76 « précoces » 8 tardives (jusqu’à 22 ans) (Czaja, Dig Dis Sci 2010)
•  FDR de rechute –  longue évoluEon avant traitement –  IgG > 30g/l iniEalement –  rémission tardive –  traitement de courte durée –  transa/IgG augmentées avant l’arrêt du v –  histologie avant l’arrêt du v (intérêt de la PBH++) •  absence d’inflammaEon : 20% rechute •  hépaEte « portale » : 50% rechute •  hépaEte d’interface : 100% rechute Czaja et al. Gastroenterology 1981
C. STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE 1) arrêt du traitement et réintroduc-on d’imurel si rechute -­‐absence de cirrhose
rechute la prednisone iniEalement (médicament, virus)
USA et Europe continentale
-­‐absence de FDR de -­‐bonne tolérance de -­‐facteur éEologique -­‐ATCD cancer
2) baisse progressive prednisone jusqu’à 0mg/j et augmenta-on azathioprine à 2mg/kg/j -­‐paEents jeunes
-­‐FDR de rechute (Ac anE KLM/SLA+++)
-­‐EI corEcoïdes -­‐cirrhose Royaume Uni
•  avantages: –  baisse EI corEcothérapie long cours •  inconvenients: –  NFS à répéEEon –  risque potenEel de néoplasie lien de causalité jamais prouvé éviter exposiEon excessive au soleil néanmoins D. TRAITEMENT DES RECHUTES •  réintroducEon du traitement iniEal –  80% de rémission biologique après qq mois –  pas de données sur la rémission histologique •  puis –  azathioprine 2mg/kg/j
–  si rechute: + prednisone faible dose long cours –  si intolérance à l’azathioprine: mycophenolate •  si résistance –  tacrolimus, budesonide, ciclosporine –  NB: mycophenolate non efficace Sharzehi et al, Can J Gastroenterol 2010 E. SURVEILLANCE • 
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À VIE+++ traitement ou pas clinique biologique –  /mois pdt 6 mois puis /3mois pdt 1an –  puis /6mois la 2ème année (Heneghan and McFarlane, Hepatology 2002)
–  puis /an •  + dépistage CHC /6mois si cirrhose 10-­‐20% de risque à 20ans 4. GROSSESSE ET HAI •  2 écoles –  RU pas de risque prouvé études de séries + études dans les MICI adaptaEon minimale du traitement afin de limiter le risque de poussée pendant la grossesse ou en post partum •  si arrêt, reprise immédiate après l’accouchement • 
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–  USA •  risques potenEels •  arrêt de l’azathioprine si possible •  réintroducEon 2 sem pré-­‐accouchement + transa/3 sem pendant 3 mois (prévenEon poussée post partum) 5. TRANSPLANTATION ET HAI •  10-­‐20% des paEents •  indicaEons –  HAI aigue avec IHC –  CHC ou cirrhose décompensée avec MELD > 15 •  prévoir la TH avant le stade décompensé •  survie à 5 ans = 75% •  risque augmenté de rejet cellulaire aigu •  20% de récidive de l’HAI •  traitement –  prednisone + aza pour que transa N –  ou prednisone dose augmentée et adaptaEon de tacrolimus –  si échec, adjoncEon de mycophenolate –  reTH en dernier recours •  rq: possible HAI de novo post TH CONCLUSION •  meilleur pronosEc sous traitement •  balance EI/risque rechute+++ •  rechutes fréquentes •  Traitement ini-al –  but: rémission –  moyen: corEcoïdes •  Traitement long cours –  but: mainEen rémission –  moyen: azathioprine RÉFÉRENCES • 
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HépaEtes auto-­‐immunes : prise en charge thérapeuEqueGastroenterol Clin Biol 2003;27:B13-­‐B19© Masson, Paris, 2003. AASLD PRACTICE GUIDELINES Diagnosis and Management of Autoimmune HepaEEs Michael P. Manns,1 Albert J. Czaja,2 James D. Gorham,3 Edward L. Krawiv,4 Giorgina Mieli-­‐Vergani,5 Diego Vergani,6 and John M. Vierling7 BriEsh Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepaEEs Dermot Gleeson,1 Michael A Heneghan2 5ème Journée d’Hépatologie du Centre Hépato-­‐Biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif – 04/06/2005 Le traitement de l’hépaEte autoimmune Jean-­‐Charles Duclos-­‐Vallée Centre Hépato Biliaire Hôpital Paul Brousse