synthetic methodologies to the assembly of constitutionally diverse

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Studii şi Cercetări Ştiinţifice
Chimie şi Inginerie Chimică, Biotehnologii, Industrie Alimentară
2010, 11 (1), pp. 11 – 44
ISSN 1582-540X
SYNTHETIC METHODOLOGIES TO THE ASSEMBLY
OF CONSTITUTIONALLY DIVERSE ISOINDOLINONES.
DEVELOPMENTS AND APPLICATIONS
TECHNIQUES D'ASSEMBLAGE D'ISOINDOLINONES
STRUCTURELLEMENT AMENAGEES.
APPLICATIONS ET DEVELOPPEMENTS
Axel Couture, Pierre Grandclaudon*
Université des Sciences et Technologies de Lille 1,
UMR CNRS 8009 "Chimie Organique et Macromoléculaire",
Laboratoire de Chimie Organique Physique (LCOP), Bâtiment C3(2),
F-59655 Villeneuve d'Ascq Cedex, France
*Corresponding author: [email protected]
Received: July 18, 2009
Accepted: September 3, 2009
Abstract:
A number of conceptually new synthetic approaches to the
elaboration of constitutionally diverse isoindolinones have been disclosed.
The main objective was to develop synthetic tactics for the creation of the
lactam unit that would allow for incorporation of appropriate functionalities
liable to give access to an array of synthetic, natural and/or bioactive
compounds through rather simple chemical manipulation. The flexibility
and potentiality of these new processes have been further exemplified by the
total synthesis of exemplary representatives in both series, i.e. alkaloids and
compounds endowed with chemotherapeutic properties.
Keywords:
isoindolinones, phthalimidines, bicyclic compounds,
lactams, ring closure, Parham protocol, natural products,
alkaloids
11
COUTURE and GRANDCLAUDON
SOMMAIRE
INTRODUCTION
PRINCIPALES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DES ISOINDOLINONES
NOUVEAUX CONCEPTS SYNTHÉTIQUES ET VALORISATION
Synthèses et utilisation d'isoindolinones phosphorylées
Stratégies de synthèse (voies a-c)
Application à la synthèse d'aristolactames (voie a)
Voie b – Synthèse totale de l'aristoyagonine (famille des aristocularines)
Voie b modifiée – Synthèse totale de la lennoxamine
Synthèse d'un ènelactame naturel: la fumaridine
Remplacement du groupe phosphoryle par le groupe triazolyle (voie c)
Synthèse d'isoindolinones substituées en position 3 énantioenrichies
Déphosphorylation des isoindolinones phosphorylées. Applications
Intérêt du concept
Utilisation. Préparation sélective de (E)-3-arylidèneisoindolinones
Application. Synthèse de l'eupolauramine
Développement du protocole de Parham. Application aux carbamates
Principe du protocole de Parham
Synthèse de la fumaramidine et du narcéine imide
Cas des aristolactames substitués en position 3 par un groupe méthoxy
Synthèse d'isoindoloisoquinolinones. Synthèse totale de la nuevamine
Synthèse totale de phytotoxines
Développement du protocole de Parham. Application aux carbamates cycliques
Synthèse d'isoindolinones N-fonctionnalisées. Développements
Application à la synthèse de la porritoxine
Développement du protocole de Parham. Application aux imidodicarboxylates
Développement du protocole de Parham. Application aux diacylamines
Nouvelle synthèse totale de la nuevamine
CONCLUSION
REMERCIEMENTS
RÉFÉRENCES
12
St. Cerc. St. CICBIA 2010 11 (1)
SYNTHETIC METHODOLOGIES TO THE ASSEMBLY OF DIVERSE ISOINDOLINONES
INTRODUCTION
Au cours des deux précédentes décennies les 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ones,
communément appelées phtalimidines ou isoindolinones, ont suscité l’intérêt croissant
de nombreux groupes de recherche dont le nôtre.
L’une des principales raisons de l’engouement pour cette famille de composés
hétérobicycliques bâtis autour d’un cycle lactamique à cinq chaînons fusionné avec un
noyau benzénique tient notamment au fait qu’ils constituent la clef de voûte de
nombreux alcaloïdes dont quelques exemples représentatifs apparaissent sur la Figure 1.
O
O
MeO
N Me
N H
MeO
MeO
O
MeO
OMe
MeO
O
Taliscanine (1)
Aristoyagonine
Aristolactames
N
Aristocularines
O
OMe
MeO
N
MeO
MeO
MeO
MeO
O
N H
O
O
N
O
O
O
Me N
Me
Nuévamine
Dihydroisoindolo
isoquinolinones
Lennoxamine
Isoindolobenzazépines
O
O
Fumaridine
3-Arylméthylène
isoindolinones
Figure 1. Quelques alcaloïdes intégrant l'unité isoindolinone.
Une autre raison de l’intérêt pour ces composés réside dans l’évaluation de leurs
propriétés biologiques potentielles. A titre d’exemple, parmi les aristolactames qui ont
suscité un certain nombre d’études concernant leurs activités pharmacologiques, on peut
citer la taliscanine (1) (Figure 1), extraite des plantes de la famille des Aristolochiaceae
[1], qui a fait l’objet de demandes de brevets [2] pour son utilisation dans le traitement
de la maladie d’Alzheimer mais également dans le traitement de l’impuissance et des
accidents vasculaires cérébraux.
Il faut également ajouter qu’en dehors des alcaloïdes polycycliques précédemment cités,
d’autres produits naturels, bâtis sur le squelette isoindolinone, présentent également des
activités biologiques (Figure 2). C’est le cas par exemple de l’héricénone B (2) isolée à
partir du champignon Hericium erinaceum cultivé au Japon qui inhibe la croissance des
cellules cancéreuses HeLa [3].
13
Dans un autre domaine, plusieurs fungi issus du genre Alternaria sont responsables de
maladies cryptogamiques dans bon nombre de cultures commerciales via la production
de spores et de substances phytotoxiques telle que la porritoxine (3) (Figure 2) [4].
Me
O
Me
OH
Me
O
O
Me
N
O
Me
MeO
Héricénone B (2)
OH
N
Me
OMe
Porritoxine (3)
Figure 2. Isoindolinones, produits naturels issus de champignons.
On retrouve un nombre important de composés de synthèse, construits sur la base de
l'unité isoindolinone, qui présentent des activités biologiques exploitées dans un large
éventail de traitements d'affections (Figure 3). Sans entrer dans une énumération
exhaustive, on peut citer quelques exemples parmi lesquels l'isoindolinone 4, inhibiteur
d'acétylcholinesterase prometteur dans le traitement de la démence sénile du type
Alzheimer [5] et le composé 5 de structure proche, développé en tant qu'agent
antipsychotique [6]. Le falipamil 6 a été largement étudié dans le traitement des
maladies du système cardiovasculaire [7]. Les dérivés isoindolinoniques 7 et 8 ont vu le
jour en tant qu'agents antiviraux [8] et le produit 9 a montré de remarquables activités
en tant qu'inhibiteur sélectif de cytokines à propriétés antiangiogènes dans le
développement d'anticancéreux [9]. Enfin l'indoprofène (10) est bien connu comme
agent anti-inflammatoire non stéroïdien [10].
O
O
N
N
N
, HCl
N
N S
N
4
5
O
O
OMe
MeO
N R
N
N
Me
MeO
OMe
O
O
Falipamil (6)
O
7 R=H
8 R = (CH2)3-OH
O
O
O
NH2
O
OMe
N
OMe
9
Me
N
COOH
Indoprofène (10)
Figure 3. Isoindolinone, unité structurale de produits à activité biologique.
Quelques illustrations
14
PRINCIPALES METHODES DE SYNTHESE DES ISOINDOLINONES
Comme les 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ones constituent la clef de voûte de nombreux
produits naturels, synthétiques ou à visée thérapeutique potentielle, elles ont donc
suscité l’intérêt de nombreux groupes de recherche et, par voie de conséquence, de
nombreux chemins d'accès à ce système hétérobicyclique ont été développés. Quelques
revues font un bilan de ces méthodes de synthèses [11 – 14].
Un examen bibliographique non exhaustif des différentes techniques d’assemblage de
ces modèles nous a amenés à les rationaliser et à proposer une classification selon le
type de liaisons créées en étape ultime, liaisons précisées sur la Figure 4 qui rassemble
dans son éventail l'essentiel de ces techniques. Quelques indications sur les conditions
expérimentales ainsi que les références dans lesquelles est décrit un exemple
caractéristique apparaissent dans la Table 1. Il est à noter qu'il n'existait pas, à notre
connaissance, de méthodes de création de la liaison (a).
O
NH
R
X
I
O
O
Br
(b)
(1) X = Cl
(2) X = OH
O
(b, c, d)
X
(b)
(14)
(4)
(a, c + d)
OMe
(d)
(12)
O
O
(b + c)
(c)
N R
(c + d)
NH2
O
(b + c)
(7)
(c + d)
(10)
X
(5) X = O
(6) X = NH
(a) (b)
(11)
NH-R
CN
(c)
(13)
MeO
COOR1
(3)
(c + d)
(8)
CH=O
(b + c)
CH=O
(9) (b + c)
COOH (R1)
Br
NH-R
CH=O
COOEt
CH3
Figure 4. Principales méthodes de synthèse des isoindolinones.
(Sur les flèches, les chiffres entre parenthèses font référence à l'entrée dans la Table 1,
les lettres faisant référence à la liaison ou aux liaisons créées).
15
Table 1. Principales méthodes de synthèse des isoindolinones.
Liaison ou liaisons créée(s) – Conditions – Références.
Entrée
(1)
(2)
(3)
Liaison(s) créée(s)
(b)
(b)
(b)
(4)
(c)
(5)
(6)
(b + c)
(b + c)
(7)
(b + c)
(8)
(9)
(b + c)
(b + c)
(10)
(c + d)
(11)
(12)
(13)
(14)
(c + d)
(c + d)
(a, b + c)
(b), (c), (d)
Réactifs / conditions
X = Cl; NaH, DMF, 0 °C, 10 min.
X = OH; i-PrMgCl, THF, ClP(O)(NMe)2
R-NH2, T et P élevées
H2/catalyseur ou NaBH4/CoCl2
(nécessite une N-substitution ultérieure)
X = O; 1. R-NH2; Zn/AcOH
X = NH; 1. NaH, RX ; 2. Zn/AcOH
R-NH2, Benzotriazole, 2-mercaptoéthanol,
MeCN, tampon (pH 9.6), t. a., 13 h
1. R-NH2; 2. réduction
1. NBS ; 2. R-NH2
CO, Bu4NBr, Co2(CO)8, hν
CO, n-Bu3N, Pd(OAc)2-PPh3
CO, air, Pd(OAc)2/Cu(OAc)2, toluène, Δ
1. R1-Li ; 2. CO(OMe)2
1. n-BuLi ; 2. R2-CH=N-R1
Pd, CO, R-NH2, K2CO3, DMF
Références
[15]
[16]
[17]
[18, 19]
[20]
[21]
[22, 23]
[24]
[25, 26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
Cependant, ces méthodes, bien qu'élégantes et efficaces, révèlent un certain nombre de
limites quant à la nature, au nombre, et/ou à la position des substituants pouvant être
connectés sur le noyau aromatique de l’isoindolinone. En effet, ces stratégies s’avèrent
particulièrement efficaces dans l’élaboration d’isoindolinones présentant une partie
benzénique dépouillée ou substituée symétriquement mais sont inadaptées à la synthèse
de modèles dissymétriques, hautement et diversement substitués sur le noyau
aromatique, modèles qui se rencontrent très souvent dans les produits naturels.
On comprend donc à la lecture de cette partie introductive tout l’intérêt qu’il y aura à
disposer de techniques d’assemblage de l’unité isoindolinone dont les avantages
majeurs seront d’offrir notamment une grande souplesse de fonctionnalisation sur tous
les sites de la molécule, que ce soit sur l’atome d’azote, sur la position benzylique
adjacente mais également sur tous les sites de l’unité aromatique. Souplesse et
également diversification de la nature et de la position des sites de substitution qui
devraient permettre de retravailler les molécules primaires afin d’échafauder des
modèles à structure plus sophistiquée.
Nous nous sommes donc engagés dans un programme visant à élaborer et mettre au
point différentes stratégies efficaces de construction de l'unité isoindolinone avec
comme objectif principal leur exploitation en vue de l'assemblage de molécules issues
du milieu naturel ou directement inspirées de composés de synthèse à forte activité
biologique. Ces stratégies, validées en premier lieu par la synthèse totale de la cible
choisie, devront de plus montrer leur adaptabilité dans la synthèse de molécules
originales afin de pouvoir être exploitées notamment en pharmacomodulation.
16
NOUVEAUX CONCEPTS SYNTHETIQUES ET VALORISATION
Synthèse et utilisation d'isoindolinones phosphorylées (11)
Ce type de structure a été sélectionné, dans un premier temps, pour son aptitude à
former des liaisons méthyléniques exocycliques par le biais des réactions d'oléfination
de type Horner ou Wadsworth-Emmons [33, 34].
Stratégies de synthèse (voies a-c)
Trois techniques permettant d'installer l'unité phosphorylée ont été développées de
façon originale au laboratoire et sont rassemblées sur le Schéma 1:
- un mécanisme de condensation arynique résultant du traitement basique d'orthohalogénobenzamides phosphorylés (voie a) [34, 35]
- un mécanisme de type SNAr s'inspirant du principe de Meyers (sensibilité aux attaques
nucléophiles des groupements méthoxy activés par des groupes ester, amide ou une
unité oxazoline situés en ortho) (voie b), [36]
- une réaction de bis-métallation suivie d'un piégeage par un agent de formylation avant
connexion de l'unité phosphorylée (voie c) [37].
Les trois techniques font appel à la création de la liaison (a) ou des liaisons (a + b).
O
O
base (2 equiv)
N
X
P
Ph
voie a
N
O
P
Ph
Ph
O
Ph
O
O
base (1 equiv) SNAr
N
voie b
N
O
OMe P
Ph Ph
P O
Ph
Ph
1. base (2 equiv)
O
N
H
2. HC(O)N(CH3)2
Br
O
N
11
voie c
TsOH , PPh2(O)H
OH
Schéma 1. Principales techniques d'accès aux isoindolinones phosphorylées.
Application à la synthèse d'aristolactames (voie a)
De façon très générale, les aristolactames, composés articulés autour d’un noyau
phénanthrénique fusionné avec un système lactamique à 5 chaînons, représentent une
classe d’alcaloïdes relativement peu répandus dans le monde végétal [1, 38, 39]. Les
divers articles qui mettent notamment en évidence leur présence dans des décoctions
utilisées en médecine traditionnelle et leurs activités biologiques peuvent témoigner de
l’intérêt manifesté pour cette famille de composés.
17
Mais, paradoxalement, peu d’études ont porté sur la mise au point de méthodes
générales d’élaboration d’aristolactames diversement substitués sur toutes les positions
de l’unité phénanthrénique et sur l’unité lactamique.
Une technique générale de synthèse d'aristolactames mise au point par notre équipe
apparaît sur le Schéma 2. Elle concerne des aristolactames naturels 12a-f (Table 2) ainsi
que des aristolactames 13 [40 – 42] dont la structure est issue de pharmacomodulations
en vue de leur évaluation en tant qu'anticancéreux. La construction de l'isoindolinone à
la base de ces modèles fait appel à la technique décrite voie a, Schéma 1.
O
R1
R2
N
R3
O
2
R
Br
R1
N
3
R
K
KHMDS (2 équiv.)
THF, -78°C à t.a.
O
P
Ph Ph
O
R2
O
R2
N R1
O
P
Ph Ph
3
R
N R1
3
R
O
P
Ph Ph
K
O
P
Ph Ph
K
Br
R4
CHO
R5
O
R2
R7
-78°C à t.a.
N R1
6
R3
R
PH(O)Ph2
Br
R
R3
R7
R5
toluène, Δ, 3h
- Ph2P(O)OK
N R1
Br
O
4
n-Bu3SnH, AIBN
O
R2
R4
K
R6
R5
R7
6
R
N H
R3
R4
N-déprotection
R
R4
R5
O
R2
1
N R
3
R6
R5
O
R2
R7
R7
6
R
13
12a-f
Schéma 2. Technique générale de synthèse des aristolactames.
Table 2. Aristolactames naturels synthétisés suivant la technique générale de synthèse
décrite dans le Schéma 2.
Aristolactame
Cepharanone A
Cepharanone B
Taliscanine
Velutinam
Enterocarpam II
Goniothalactam
12
12a
12b
12c
12d
12e
12f
R2
R3
OCH2O
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OH
OCH3
OCH3
OCH3
R4
H
H
H
H
H
H
R5
H
H
OCH3
OH
OCH3
OH
R6
H
H
H
H
H
H
R7
H
H
H
H
H
OH
Référence
[43]
[43]
[44]
[44]
[44]
[45]
Voie b . Synthèse totale de l'aristoyagonine (famille des aristocularines)
18
L'aristoyagonine (14a) (Figure 5) est, à ce jour, le seul exemple
d'alcaloïde de la famille des cularines intégrant une unité
N Me lactamique à 5 chaînons. Nous avons considéré que l'unité
oxépine centrale des aristocularines pouvait être obtenue par le
MeO
biais d'un couplage de type Ullmann appliqué à
O
l'arylméthylèneisoindolinone hydroxylée 15a [46], issue d'une
MeO
réaction d'oléfination impliquant l'isoindolinone phosphorylée
16a (Schéma 3). Le mécanisme arynique exploité
MeO
précédemment interdisant toute substitution sur la position 4 du
Aristoyagonine (14a)
noyau benzénique nous avons développé une nouvelle approche
vers toute une gamme de 4-alkoxyisoindolinones, qui s'appuie
Figure 5.
sur le principe de Meyers (voie b, Schéma 1) [36].
Trois aristocularines, dont l'aristoyagonine (14a), ont été préparées avec en étape clé
cette technique d'annélation. Les synthèses apparaissent sur le Schéma 3 [47, 48].
O
O
N
2
R
R6O
R1
O
P Ph
Ph
OMe
R1
R2
Me OMe
Me
H
PMB H
O
N R1
N R1
R2
R6O OMe P O
Ph Ph
R5
Br
4
N R1
MeO
K
N R1
R2
P O
Ph Ph
OHC
R6O
ou D3O+
R
R
R O
R4
Br
3
R
BCl3 , BBr3
N R1
R2
R5
HO
4
Br
R
R3
1
6
R1
a Me
b Me
c PMB
R2
OMe
H
H
R3
OMe
H
H
R2
Cu(OTf)2.PhMe
Cs2CO3 , pyridine
110 °C , 24 h
2
N R1
5
4
3
O
R O (D)H P
Ph Ph
16a-c
R4
R5
OMe H
H
H
O-CH2-O
PMB = para-Methoxybenzyl
O
O
7
5
6
P O
Ph Ph
H3O+
R3
2
15a-c
6
R O
O
R
O
O
2
R
KHMDS , 18-crown-6
THF , -78 °C
-78 °Cà 20 °C , 3 h
R6
Bn
Me
Bn
6
O
N R1
R2
O
14a-c
Aristoyagonine (14a)
3
R
R4
R5
Schéma 3. Synthèse d'aristocularines.
Voie b modifiée. Synthèse totale de la lennoxamine
19
La synthèse de la lennoxamine (17), seul alcaloïde articulé autour d'une unité
isoindolobenzazépine, se révèle particulièrement exigeante puisque la charpente
comporte divers cycles à 5, 6 et 7 chaînons et divers groupes méthoxy et
méthylènedioxy sur des positions peu conventionnelles. Il faut surtout noter qu'un léger
réarrangement de stratégie doit être envisagé. Dans ce cas, la présence d'un groupe
méthoxy en ortho de l'amide donne lieu à une réaction de type SNAr indésirable puisque
ce groupe doit se retrouver dans le produit ciblé (Schéma 4, voie b). Un atome de fluor
(meilleur groupe partant) est indispensable à la création du cycle lactamique (Schéma 4,
voie a). Après avoir démontré la viabilité de notre concept sur deux modèles
relativement plus dépouillés nous avons proposé une nouvelle approche synthétique
vers cet alcaloïde qui apparaît dans le Schéma 4 et où sont associés divers types de
cyclisation impliquant carbanions et carbocations [49].
Br
O
OMe
OMe
N
MeO
OMe O
MeO
OMe
KHMDS
N
(b)
O
P
Ph Ph
X
O
OMe P
Ph Ph
X= Br
(a)
X= F
MeO
OMe O
OMe
OMe
1. BuLi, -78°C
2.
CHO
O
N
P
O
O
Ph Ph
MeO
OMe O
OMe
OMe
HCO2NH4, Pd/C
MeOH, Δ
N
MeO
OMe O
OMe
OMe
N
O
O
O
O
MeO
OMe O
HCO2NH4, Pd/C
MeOH, Δ
N
MeO
OMe O
N
O
O
H2SO4
AcOH
O
Lennoxamine
(17)
O
Schéma 4. Synthèse de la lennoxamine
Synthèse d'un ènelactame naturel: la fumaridine (voie c)
20
Comme précédemment, la synthèse de cet ènelactame 18 nécessite de relever un certain
nombre de défis synthétiques parmi lesquels la présence d'un substituant méthoxy en
ortho de l'amide de départ, site de substitution nucléophile aromatique (SNAr, voie b,
Schéma 1), qui interdit les réaction d'annélation à partir de carbanions phosphorylés
(voies a et b, Schéma 1). L'isoindolinone 19 a donc été préparée suivant une nouvelle
stratégie de synthèse, par réaction de bis-métallation suivie d'un piégeage par un agent
de formylation. La connexion de l'unité phosphorylée s'effectue ensuite par réaction
d'addition sur le cation immonium 20 pour fournir l'isoindolinone 21 (voie c, Schéma
1). La stéréochimie Z de la double liaison a été contrôlée en s'appuyant sur les études
précédentes qui avaient identifié l'influence de la taille des substituants situés
notamment sur l'atome d'azote N(2) de l'isoindolinone phosphorylée [46].
La première synthèse totale de ce composé [37] apparaît sur le Schéma 5.
MeO
1. PhLi , -78°C
2. n-BuLi , -78°C
3. DMF , -78°C à 20°C
O
MeO
PMB
N
H
MeO
O
MeO
TsOH
N PMB
Br
19
OH
1. KHMDS , -78°C
CHO
2.
MeO
O
MeO
MeO
Ph2P(O)H
N PMB
P O
Ph Ph
20
OMe O
Me
N
Me
O
N PMB
MeO
O
OMe O
MeO
21
OMe O
NH
N PMB
(2)
O
O
Me
N
Me
TFA , anisole
reflux, 12 h
(2)
(Z)
Me N
Me
O
O
Fumaridine (18)
Schéma 5. Synthèse de la fumaridine.
Remplacement du groupe phosphoryle par le groupe benzotriazolyle (voie c)
Malgré le large éventail de composés accessibles par les méthodes proposées
précédemment, qu'ils soient issus du milieu naturel ou sortis de la pharmacomodulation,
un certain nombre de modèles restent inaccessibles.
21
O
C'est notamment le cas des
composés de la famille des
N Me
N H
N
aristolactames ou apparentés qui
O
portent un substituant méthoxy sur
OMe
OMe
le noyau central de la partie
(aza)phénanthrénique.
La 9−méthoxycépharanone A (22)
9-Methoxycepharanone A (22)
Eupolauramine (23)
et l'eupolauramine (23) en sont
deux modèles représentatifs [50]
Figure 6.
(Figure 6).
C'est la simple modification structurale apportée par la présence de ce groupe méthoxy
qui nous a contraints à développer un nouveau concept reposant sur l'utilisation du
benzotriazole comme auxiliaire de synthèse. La synthèse de l'isoindolinone est réalisée
selon le principe défini dans la voie c. Le rôle majeur joué par le groupe benzotriazolyle
pour l'assemblage de ces composé tient à la création de la fonction éther d'énol intégrée
dans le motif halogénostilbénique de l'arylméthylène isoindolinone 24 avant
cyclocondensation radicalaire et déprotection. Le concept est illustré par la synthèse
totale de la 9−méthoxycépharanone A (22) (Schéma 6) [50, 51].
O
O
BnO
O
C
BnO
Br
NH
1. PhLi
2. n-BuLi
3. HCONEt2
PMB
1. n-BuLi , -78°C
2.
CHO
Br
N PMB
BnO
, TsOH
O
BnO
N PMB
3. TfOMe
N
= BtH
OH
BnO
Bt
Br
H
Bt
N
N
H
N PMB
BnO
N
BnO
BnO
O
N
O
TsOH
(- BtH)
OMe
N
O
BnO
N PMB
BnO
(Z)
Br
BnO
Bu3SnH ,
AIBN ,
toluene
O
N PMB
BnO
OMe
TFA
OMe
24
HO
O
NH
HO
OMe
Cs2CO3 ,
ClCH2Br
O
O
O
NH
OMe
9-Methoxycépharanone A (22)
Schéma 6. Synthèse de la 9−méthoxycépharanone A
22
La stratégie précédente a également été utilisée avec succès pour la synthèse de
l'eupolauramine [52] et de la 1-deaza-eupolauramine [53].
L'introduction d'un substituant en position 3 sur le cycle lactamique induit la création
d'un carbone asymétrique. La possibilité de connecter une entité nucléophile par
réaction d'addition sur un cation immonium issu d'un hydroxylactame (seconde étape de
la voie c; e.g. addition du groupement benzotriazolyle sur le cation 20, Schéma 5) nous
a amenés à développer une version asymétrique de cette réaction en envisageant un
transfert de chiralité interne à partir d'un auxiliaire chiral de type SAMP.
L'incorporation de cet auxiliaire, la réduction ou l'addition asymétrique, le mécanisme
justifiant du haut degré de diastéréosélection et l'élimination de la copule sont illustrés
sur le Schéma 7. Les excès énantiomériques se révèlent supérieurs à 96% selon cette
nouvelle approche conceptuelle [53 – 57].
.
OMe
O
N
NH2
O
RO
O
H
RO
O
H
, TsOH
N
RM
N
R OH
O
O
NaBH4
TFA, Et3SiH
-78°C à 20 °C
RO
O
H
TsO
NuH, TsOH
toluene, Δ
RO
O
H
N
OH
R
H
Si
Et
Et Et
RO
O
H
N
Nu
N
N
H
HNu
RO
O
H
TfO
N
N
N
N
N
RO
O
H
N
N
N
H
H
MMPP
O
Nu =
NH
Nu H
benzotriazolyl
PhSO2
4-TolSO2
4-ClC6H4SO2
Ph2P(O)
(4-MeOC6H4)2P(O)
(Naphth-2-yl)2P(O)
R
MMPP
R=
alkyl
O
aryl
NH
H R
Schéma 7. Synthèse d'isoindolinones substituées en position 3 énantioenrichies
23
Déphosphorylation des isoindolinones phosphorylées. Applications
Intérêt du concept
Si l'aptitude des isoindolinones phosphorylées à former des liaisons méthyléniques
exocycliques par le biais des réactions d'oléfination de type Horner ou WadsworthEmmons représente un atout indéniable dans la construction de modèles polycycliques
complexes, il arrive quelquefois que cette technique soit prise en défaut, en particulier
par la création d'une double liaison de stéréochimie inadéquate.
Pour résoudre ce problème nous nous sommes tournés vers une méthodologie différente
exploitant la formation de carbanions benzyliques en position C3 sur des isoindolinones
non substituées sur cette position suivie de la connexion d'électrophiles (Schéma 8)
[58].
O
N R
1. LDA, THF
2. E+, THF
3. H3O+
O
N R
E
E= Me, Bn, CH2=CH-CH2,
MeS, PhCHOH , COOH...
Schéma 8. Préparation d'isoindolinones substituées en position C3 par métallation.
L'exploitation de ce concept en synthèse totale de produits naturels implique la
disponibilité d'isoindolinones non substituées en C3 mais en revanche diversement
substituées sur la partie benzénique. La méthode mise au point au laboratoire, s'appuie
simplement sur la déphosphorylation par saponification des modèles phosphorylés
polysubstitués obtenus à partir des réactions décrites précédemment (Schéma 9) [59].
O
N
THF , NaOH aq.
reflux
O
N
P O
Ph
Ph
Schéma 9. Préparation des isoindolinones par déphosphorylation
Utilisation. Préparation stéréosélective de (E)-3-arylideneisoindolinones
Une étude de la formation de ces carbanions et de leur réaction avec les électrophiles
[60] , plus particulièrement les aldéhydes (Schéma 10) a permis de montrer que, quelle
que soit la taille du substituant sur l'azote lactamique:
(i) la meilleure diastéréosélectivité d'addition de l'aldéhyde est obtenue avec une base de
type LHMDS: l'alcool 25 dérivant de l'adduit primaire 26 (voie a) possède la
configuration érythro, la structure étant formellement établie à partir de la diffraction
des rayons X [61];
(ii) une réaction d'élimination de type E1bc menée sur l'alcool érythro conduit
exclusivement à l'arylméthylèneisoindolinone 27 de stéréochimie E (voie a);
(iii) le même type de réaction appliquée au mélange thréo-érythro (voie b) conduit au
même résultat qui amène à envisager une forte participation de la forme orthoquinodiméthane 28.
24
R2
O
3
R
N R1
X
H
Ph
H
HO
(érythro)-25
H2O / H+
R2
2
R
O
R3
1
N R
X
1. LHMDS
2. PhCHO
R
R2
R
R2
LHMDS
Ph
Z
PMB
PMB
Me
Me
SiMe3
28
R2
R3
N R1
X
Ph
R2
SiMe3
O
3
(E) (85%)
(E) (82%)
(E) (87%)
(E) (73%)
H
O
SiMe3
X
H
H
CH
OMe OMe C-OMe
H
H
CH
H
H
N
O
R
H
O
(érythro) Y = OSiMe3 ; Z = H
+
(thréo)
Y = H ; Z = OSiMe3
R2
3
N R1
X
Y
R1
(érythro)
O
R
H
Ph
H
O
LHMDS
3
N R1
X
H
Ph
26 (majoritaire)
O
3
N R1
X
H
O
1. KHMDS
2. PhCHO
3. Me3SiCl
R
1. Me3SiCl
2. purification
H
Ph
O
3
N R1
X
voie a
voie b
R2
O
3
R
N R1
X
(E)-27
Ph
Schéma 10. Préparation stéréosélective de (E)-3-arylideneisoindolin-1-ones
Application. Synthèse de l'eupolauramine
La réaction d'oléfination de Horner appliquée aux modèles N-substitués par un groupe
méthyle, peu volumineux, entraîne la création d'une double liaison de stéréochimie (Z)
(Schéma 11) peu adaptée à une cyclisation ultérieure en système azaphénanthrénique.
O
Me
N
N
Cl
O
P
Ph Ph
O
O
KHMDS
(2 équiv.)
PhCH=O
N
N Me
O
P
Ph Ph
N Me
N
(Z)
Schéma 11. (Z)-N-méthyl-méthyléneisoindolinone préparée par réaction de Horner
25
Le passage par l'isoindolinone déphosphorylée, la condensation de l'orthoiodobenzaldéhyde suivie de l'élimination de type E1bc permet la construction efficace
du squelette azacarboné de l'eupolauramine en forçant la stéréochimie E. Le groupe
méthoxy est finalement inséré par la cascade bromation électrophile, métallationoxydation, méthylation (Schéma 12) [62].
O
Me
N
N
Cl
O
P
Ph Ph
O
KHMDS
(2 équiv.)
N
1. LDA
2.
THF , reflux
N Me
N
O
P
Ph Ph
I
1. MsCl
2. LDA
N Me
N
I
N Me
O
O
CHO
O
NaOH aq.
N Me
N
H
I
O
K
E seul
O
O
Bu3SnH, AIBN
toluène, Δ
N
N Me
Br2, AcONa
N Me
N
CHCl3, t.a.
1. PhLi, -100°C
2. B(OMe)3
3. H2O2
Br
O
O
N
N Me
OH
MeI, K2CO3
DMF, Δ
N
N Me
OMe
Eupolauramine (23)
Schéma 12. Synthèse de l'eupolauramine
Développements du protocole de Parham. Application aux carbamates
Principe du protocole de Parham
Ce protocole [63] réside très schématiquement dans la création d'une espèce aryllithiée
suivie d'une attaque intra sur une entité électrophile portée par un carbone vicinal
(Schéma 13). Ce protocole s'adapte parfaitement à une stratégie de construction
d'isoindolinones par fermeture de la liaison (d) (figure 4) à partir de dérivés d'orthohalogénobenzylamine. Tout l'intérêt de cette stratégie repose dans la sélection de
26
l'électrophile interne, fonction dérivant de la partie benzylamine et dans l'exploitation
des groupements résultant de sa transformation lors du processus de Parham. La
fonction carbamate représente l'électrophile interne de loin le plus riche dans la
diversification des développements ultérieurs [64].
X
Li
R'Li
E
E'
E
X = Br, I
X
X
(d)
R'Li
O
N Z'
Y
NH2
O
N
Z
X = Br, I
Y
Schéma 13. Protocole de Parham – Représentation schématique et application à la
fermeture de la liaison (d) des isoindolinones
Synthèse de la fumaramidine et du narcéine imide
Ces deux produits naturels issus de plantes de la famille des fumariacées ont une
structure voisine et similaire à celle déjà décrite pour la fumaridine (18) (Schéma 5).
Dans ces deux cas l'isoindolinone, qui a servi de socle au produit naturel, a été obtenue
par application du protocole de Parham (Schéma 14).
O
O
O
MeO
OMe
NH
OMe O
NH
OMe
(Z)
(Z)
Me
Me N
Me
Fumaramidine (29)
O
O
Br O
OMe
N
BuLi
THF, -100 °C
OMe
O
O
N
Me
Narceine imide (30)
O
O
O
N PMB
PMB
OMe
MeO
BuLi
Br O
OMe
N
PMB
THF, -100 °C
MeO
OMe O
N PMB
Schéma 14. Fumaramidine et narcéine imide.
Synthèse des isoindolinones-socles suivant le protocole de Parham
27
La première synthèse totale du narcéine imide (30) a nécessité la condensation sur le
squelette isoindolinone d'une unité qui se caractérise par un encombrement nettement
marqué. Ce problème a été tourné par l'exploitation de l'électrophilie du cation
immonium compact 31. La création de la double liaison par E1bc utilise en groupe
partant un cation ammonium; elle s'accompagne de l'ouverture du cycle pipéridinique
entraînant le développement concomitant en fin de synthèse de la chaine N,N-diméthylaminoéthyle encombrante (Schéma 15) [65, 66]. La première synthèse totale de la
fumaramidine qui reprend des éléments déjà évoqués précédemment n'est pas
développée en détail [67, 68].
1. KHMDS
OMe
2.
OMe
MeO
O
OMe O
N
OMe O
MeO
N PMB
I
O
PMB
Me
31
N
MeO
N
Me
O
O
OMe O
MeO
OMe O
MeO
N PMB
MeI
MeO
Me
N Me
N PMB
KHMDS
MeO
E1bc
O
Me
N
Me
O
I
O
O
(E/Z 85:15)
MeO
OMe O
NHOMe
TFA
O
O
Me N
Me
Narceine Imide (Z)-30
Schéma 15. Première synthèse totale du narcéine imide.
Cas des aristolactames substitués en position 3 par un groupe méthoxy
Un certain nombre d'aristolactames tels que le pipérolactame C (32), la goniopédaline
(33) et le stigmalactame (34) ont en commun de posséder un groupement méthoxy en
position 3 ce qui se révèle problématique lors de la construction initiale du noyau
isoindolinone, problème déjà rencontré notamment lors de la synthèse de la
lennoxamine, de la fumaridine ou du narcéine imide. L'exploitation du principe de
Parham appliqué à un dérivé d'ortho-bromobenzylamine préalablement protégé par le
groupe para-méthoxybenzyle et converti en méthyl carbamate a permis une élaboration
28
efficace de l'isoindoline servant de base à ces divers modèles. La synthèse totale [69,
70] se déroule ensuite suivant un schéma identique à celui décrit précédemment pour
d'autres éléments de cette famille (Schéma 16).
MeO
1
R O
ClCOOMe
Et3N , CH2Cl2
Br
H
N
MeO
MeO
R1O
MeO
PMB
Br O
N
tBuLi
-100 °C
OMe
PMB
R1 = Me ou R1 = Bn
MeO
1
R O
Li O
N
MeO
MeO
1
R O
OMe
MeO
O
1
R O
N PMB
N PMB
MeO
PMB
+ MeOLi
OLi
MeO
CHO
X
MeO
1
R O
R2
MeO
R2
X
H
I
OBn Br
toluène, Δ, 3h
X
N PMB
H
OH
H
1. KHMDS , -78 °C
2. Me3SiCl
3. KHMDS ,
-78 °C à 20 °C
MeO
R1O
MeO
OMe O
R1O
N PMB
R2
X
R2
R O
MeO
O
N PMB
R2
1
n-Bu3SnH, AIBN
O
N-déprotection
O-déprotection
OMe O
3
NH
MeO
R2
32 R1 = Me, R2 = H
33 R1 = R2 = H
34 R1 = Me , R2 = OH
Pipérolactame C
Godiopédaline
Stigmalactame
Schéma 16. Synthèse totale des pipérolactame C, goniopédaline, stigmalactame.
Synthèse d'isoindoloisoquinolinones. Synthèse totale de la nuevamine
L'élaboration de ces alcaloïdes tétracycliques exploite la combinaison du protocole de
Parham assurant la construction de l'unité lactamique et une cyclisation arynique pour la
création de l'entité pipéridinique [71, 72]. L'un des principaux défis a donc été le choix
des deux halogènes X1 et X2, intégrant le modèle 36, impliqués dans ces deux processus
(Schéma 17).
29
O
L'incorporation différenciée du brome et du fluor dans les
modèles ouverts 36 et les différents types d'annélation
conduisant à diverses isoindoloisoquinolinones 35a-c,
dont le plus beau fleuron la nuévamine (37), apparaissent
sur le Schéma 17.
N
MeO
MeO
O
O
Nuévamine (37)
1
R
Br
1. toluene
Δ
2. NaBH4
5
H2N
R
+
R2
CHO
R
R1
Br O
t-BuLi
-100 °C
OMe
R
F
36
X
R
R3
R4
O
OMe
N
R5
3
R
F
O
R1
KHMDS
(2 equiv)
2
Li
R4
2
O
N
R5
F
R2
R5
3
R1
R1
N
R2
H
N
R3
X1
ClCOOMe
Br
R2
4
F
R3
R1
R4
O
N
N
2
R
F
R3
R5
R4
R1
H
R4
35a-c
MeO
MeO
R5
R2
R3
R4
R5
H
H
H
H
35b OMe OBn H
H
H
35c
H
H
35a H
OCH2O
H
O
O
Nuévamine (37)
Schéma 17. Synthèse d'isoindoloisoquinolinones
Synthèse totale de phytotoxines
Le protocole de Parham s'adapte parfaitement à la synthèse totale des cichorine (38),
zinnimidine (39) et porritoxine (40), phytotoxines impliquées dans la dégénérescence
des plantes à haute valeur commerciale (laitue, oignons, poireaux). Toutes ces
isoindolinones possèdent une partie benzénique pentasubstituée par des groupements
extrêmement diversifiés; la porritoxine étant, de plus, substituée à l'azote lactamique par
une chaîne hydroxyéthyle. La synthèse totale de la cichorine et de la zinnimidine [73,
30
74] relèvent du même schéma réactionnel: la zinnimidine étant obtenue en étape ultime
par prénylation du phénol libre de la cichorine (Schéma 18).
La synthèse totale de la porritoxine implique le remplacement du groupe protecteur
para-méthylbenzyle (PMB) par une chaîne éthyle portant la fonction hydroxy sous une
forme masquée (acétal dans les intermédiaires 41 et 42) pouvant résister aux conditions
basiques du protocole de Parham [75] (Schéma 19).
t-BuLi, THF,
-100 °C
Br O
iPrO
OMe
OMe
PMB
Me
N
OMe
O
iPrO
Li O
OMe
N
Me
iPrO
TFA
anisole
N PMB
O
iPrO
NH
BCl3
O
HO
NH
Me
Me
Me
PMB
OMe
OMe
OMe
Cichorine (38)
Br
K2CO3, acetone
reflux
O
O
NH
Me
OMe
Zinnimidine (39)
Schéma 18. Synthèse de la cichorine et de la zinnimidine
Développements du protocole de Parham. Application aux carbamates cycliques
Un des aspects négligé jusqu'alors dans l'utilisation de carbamates au cours du protocole
de Parham est l'exploitation du groupe partant. Il s'agit généralement d'un méthoxylate
dont seules les propriétés basiques ont été utilisées. Une stratégie originale a été mise au
point utilisant un carbamate cyclique et permettant, de ce fait, de conserver la partie
hydroxyalkyl dans l'isoindolinone sous forme d'un substituant à l'azote lactamique.
Synthèse d'isoindolinones N-fonctionnalisées. Développement
Ce concept qui s'appuie sur l'ouverture d'une unité hétérocyclique, jouant le rôle
d'électrophile interne, a permis de maîtriser la taille du cycle formé - ce qui a autorisé la
synthèse d'isoindolinones comme celle d'isoquinolones - la longueur de chaîne carbonée
substituant l'azote lactamique ainsi que la nature du groupe fonctionnel terminal hydroxy, mercapto (Schéma 20) [76 – 78].
La stratégie a été étendue aux urées cycliques avec toutefois une légère perte d'efficacité
liée à la faible réactivité de ce type de fonction (Schéma 21) [79].
31
iPr-O
1. NH2-CH2-CH(OMe)2
toluene , Δ
Br
Me
iPr-O
2. NaBH4 , MeOH
Br
NH
Me
CHO
MeO
MeO
iPr-O
Me
OMe
OMe
N
MeO
42
O
iPr-O
OMe
OMe
N
Me
MeO
OMe
1. FeCl3,6H2O
acetone-CH2Cl2
2. NaBH4 , MeOH
OMe
41
1. n-BuLi ,
TMEDA
2. H3O+
Br O
ClCOOMe
OMe
O
iPr-O
BCl3 , CH2Cl2
0 °C
OH
N
Me
MeO
Br
O
HO
OH
N
O
O
K2CO3 ,acetone, Δ
OH
N
Me
Me
MeO
Porritoxine (40)
MeO
Schéma 19. Synthèse totale de la porritoxine.
R1
2
base
lithiée
Br O
R
R3
R4
R
X
( )n
( ) N
m
R
R1
O
2
N
( )m
R3
( )n XH
R5
m = 1, 2
n = 1, 2
X = O, S
R4
5
Schéma 20. Application du protocole de Parham aux carbamates cycliques.
1. NaH , DMF
2.
MeO
O
HN
N Bn
MeO
MeO
X = Br , I
X
Br
MeO
MeO
MeO
Li O
N
Bn
N
H3O+
X O
Bn
N
n-BuLi , TMEDA
THF , -78 °C , 1h
N
MeO
O
N
MeO
NH
Bn
Schéma 21. Extension du protocole de Parham aux urées cycliques.
32
Les isoindolinones N-hydroxyalkylées, maintenant aisément accessibles, représentent
une excellente source pour la synthèse de composés biologiquement actifs par
manipulation de la fonction alcool en vue du greffage notamment d'unités aminées
complexes. Le falipamil (43), composé utilisé dans le traitement de maladies
cardiovasculaires en raison de son activité bradycardique spécifique, en est un exemple
représentatif. Sa synthèse peut être réalisée par conversion du groupe hydroxy en
chlorure pour permettre la fixation, par substitution nucléophile, d'un groupement amino
{Schéma 22, voie a, synthèse du falipamil (43)}. L'oxydation de l'alcool en aldéhyde
autorise des variations, en particulier le greffage d'une α-méthylbenzylamine
encombrée, pour conduire à la synthèse de l'analogue ramifié du falipamil (44) inconnu
jusqu'alors (Schéma 22, voie b) [79, 80].
1. NaH , DMF
2. MeO
O
HN
Br
Br
MeO
O
Br O
MeO
O
N
MeO
n-BuLi
TMEDA
O
MeO
MeO
N ( )2
SOCl2 , toluene
O
N ( )2
MeO
OH
MeO
voie a
oxydation
de Swern
(voie b)
Cl
Me
HN
O
MeO
N ( )2
OMe
DMF , KI , Δ
MeO
O
OMe
OMe
MeO
O
NaBH(OAc)3
EtOH
OMe
N
HN
Me
OMe
MeO
N
Me
Me
OMe
Falipamil (43)
O
MeO
OMe
OMe
N
MeO
N
44
Me
Me
Schéma 22. Synthèse du falipamil et de son analogue ramifié.
33
Application à la synthèse de la porritoxine
Parmi toutes les phytotoxines libérées par les fungi de type Alternaria, la porritoxine
(40) constitue à l’évidence le modèle de choix pour confronter notre stratégie à la
construction d’un produit naturel particulièrement sophistiqué. Ce composé intègre en
effet un squelette isoindolinone équipé d'une chaîne hydroxyéthyle fixée à l’azote
lactamique et son élaboration est à même d'illustrer notre concept. Cette opération
dispense de la protection préalable de la fonction alcool (intermédiaires 41 et 42,
Schéma 19) puisqu'elle est générée après la fermeture de l'isoindolinone. Le véritable
défi représenté par sa partie benzénique trisubstituée avec une dissymétrie née à la fois
de la position et de la diversité dans la nature des substituants est facilement surmonté
par notre stratégie (Schéma 23) [81].
O
2-méthylrésorcinol
HO
HN
Br
iPr-O
7 étapes
Me
Me
O
NaH , DMF
iPr-O
Br O
Me
N
O
CH2Cl
MeO
OH
1. n-Buli (3 equiv)
TMEDA (3 equiv)
MeO
O
iPr-O
OH
2. H3O+
BCl3
CH2Cl2
N
Me
OH
N
Me
MeO
MeO
Br
K2CO3 , acetone
O
HO
O
O
OH
N
Me
MeO
Porritoxine (40)
Schéma 23. Nouvelle synthèse totale de la phytotoxine porritoxine.
Développements du protocole de Parham. Application aux iminodicarboxylates
L'objectif principal correspond à l'exploitation de l'un des groupements carboxylates
pour la fermeture du cycle lactamique de l'isoindolinone (protocole de Parham) et à la
conservation du second comme groupe protecteur labile de l'azote lactamique. Cette
technique représente alors un accès aux isoindolinones NH "libres" (Schéma 24) [77].
Cette technique a notamment permis de réaliser l'assemblage de la charpente de la
vitédoamine A, alcaloïde de type lignane à activité analgésique et antioxydative établie
(Schéma 25) [81].
34
électrophile interne
protocole de Parham
X
X
O
O
OR
R'Li
N
OR
NH2
O
N
X = Br, I
OR
O
groupe
protecteur
déprotection
basique
(RO )
O
N H
Schéma 24. Rôle différentié des groupes carboxylates
O
OMe
HN
1. n-BuLi
OH
I O
N
OMe
I
O
OH
2. I2
PPh3 , DEAD
O
OMe
1. n-BuLi
2. H3O+
NH
OMe
O
squelette de la
vitedoamine A
Schéma 25. Construction du squelette de la vitedoamine A.
Il a également été montré qu'une benzylamine chirale pouvait être utilisée comme entité
de départ. La double oxyacylation de cette amine suivie d'une bromation régiosélective
permet de construire l'isoindolinone NH libre mais substituée sur le carbone benzylique
avec conservation de la chiralité (Schéma 26) [82, 83].
Néanmoins l'intérêt majeur de cette opération a été mis en évidence dans l'exploitation
simultanée de la déprotection et de la condensation stéréosélective d'un groupe
aryl(alkyl)méthylène exo de stéréochimie Z. Dans ce cas le groupe carboxylate résiduel
participe à la formation d'un intermédiaire cyclique 45, ouvert stéréosélectivement par
élimination E1bc (Schéma 27) [84].
35
1. ClCOOMe
2. n-BuLi
3. ClCOOMe
MeO
MeO
MeO
MeO
NH2
MeO
Me
Me
N
MeO
Me
Me
MeO
1. n-BuLi
2. H3O+
OMe
OMe
O
Me
Me
Br O
Br2
AcONa , AcOH
OMe
N
MeO
MeO
MeO
O
O
MeO
NH
OMe
MeO
3
O
Schéma 26. Construction d'une isoindolinone chirale substituée en C3.
R1
R
O
2
O
R1
NaH , DMF
R5CH=O
R
R1
R
2
4
R1
O
R3
4
O
O
R5
OMe
R
N
R
R3
OMe
R
O
N
N
R3
R
MeO
MeOH
2
R3
R
4
R1
R2
O
5
R
2
O
O
E1bc
N
R3
O
O
R
R5
4
R
5
O
3
R4
R
O
R1
NH
R
4
O
N
45
H3O
O
2
R5
Z
majoritaire
> 85%
Schéma 27. Synthèse stéréosélective d'aryl(alkyl)méthylèneisoindolinones (Z)
Développements du protocole de Parham. Application aux diacylamines
L'application du protocole de Parham aux diacylamines conduit à la formation
d'isoindolinones disubstituées en C3 par fermeture de la liaison (a). L'un des
substituants est le groupe hydroxy qui peut être conservé [85] ou éliminé et réduit [72,
86, 87] suivant le type de synthèse dans laquelle l'isoindolinone sera impliquée (Schéma
28).
36
O
O
R
N
O
R
N
R'Li
N R
Ar
Ar
(a)
Li O
X O
HO Ar
X = Br, I
H
O
élimination
O
N R
N R
réduction
Ar
Ar
cation immonium
Schéma 28. Application du protocole de Parham aux diacylamines.
PMB
N
MeO
O
R5
tBuLi
O
R4
Br
PMB
N
MeO
R5
R5
R4
Li
PMB
N
R4
O
protocole de Parham
O
1. BuLI
2.
Cl
2
R
R5
TFA
HN
O
Br
3
R
tBuLi
N
R2
R4
3
O
4
R
Br O
R
R5
O
O
O
N
2
R
R3
N
2
R4
Li O
R5
protocole de Parham
R
R3
TFA
Et3SiH
OH
R4
R5
Nuevamine
(37)
N
R2
R3
35, 37
R2
OMe
R3
OMe
R4
R5
R4
R5
O-CH2-O
Schéma 29. Synthèse totale de la nuevamine
Nouvelle synthèse totale de la nuevamine
Une deuxième synthèse totale de la nuevamine (37), seule isoindoloquinolinone
naturelle connue à ce jour et dont la structure avait fait l'objet de controverse, a été
réalisée de manière originale en assurant la création de deux unités lactamiques à 6 et 5
37
chaînons selon le protocole de Parham (Schéma 29) [72, 86]. Cette synthèse est
adaptable à d'autres structures de type isoindoloisoquinolinone (35).
La synthèse énantiosélective décrite dans un paragraphe précédent (Schéma 7) utilise la
réduction partielle d'un phtalimide pour créer l'unité isoindolinone (entrée 6, Table 1,
[20]). Cette stratégie, particulièrement efficace dans l’élaboration d’isoindolinones
présentant une partie benzénique dépouillée ou éventuellement substituée
symétriquement, reste inadaptée à la synthèse de modèles dissymétriques, hautement et
diversement substitués sur le noyau aromatique tels qu'ils se rencontrent notamment
dans les produits naturels.
R1
OH
1. PDC
R1
I2, Hg(OAc)2
R2
2. NaClO2, NH2SO3H
OH
R2
I
3
R3
R
1.SOCl2
2.
O
R1
OMe
N
NH2
OH
R2
, Et3N
O
1
R
R2
I
3
O
R1
N
I
O
OMe
N
I
R3
R1
R4, Ar
R
Li
O
R3
O
NH4Cl, H2O
N
4
, Ar
R3 LiO R
TFA, Et3SiH
N N
O
R1
MMPP
N N
R2
O
R1
R2
OMe
OMe
N
2
O
N
R2
N
R1
n-BuLi
R4, Ar
R
or ArCOCl
OMe
R3
R
2
1. NaH, DMF
2. R4COCl
N
NH
R4
R3 HO
(Ar)
OMe
O
R1
NH
2
R3
R4
(Ar)
R
OMe
R3
R4, Ar
Schéma 30. Synthèse d'isoindolinones substituées en position 3, énantioenrichies, NH
libres et polysubstituées sur la partie benzénique.
38
C'est la raison pour laquelle la synthèse a été réaménagée en adoptant le protocole de
Parham pour la construction de la 3-hydroxyisoindolinone, incorporant l'auxiliaire
chiral SMP, qui peut alors être diversement polysubstituée et de manière non
symétrique sur la partie benzénique. L'élimination du groupe hydroxy suivie du largage
de la copule chirale conduit aux isoindolinones chirales substituées en C3 possédant une
unité lactame NH libre (Schéma 30) [87, 88].
CONCLUSION
En résumé, plusieurs techniques d'assemblage du noyau isoindolinone basées sur la
création de l'unité lactamique ont été développées. Elles tolèrent la présence de
substituants divers sur la partie benzénique comme sur le noyau hétérocyclique et
respectent pour certaines d'entre elles les centres stéréogéniques intégrés dans les
modèles. Surtout, ces techniques de synthèse permettent d'équiper les modèles de
groupements fonctionnels divers qui autorisent de les engager dans toute une série de
transformations chimiques, "à la carte", conditionnées par la nature de ces auxiliaires
temporaires de synthèse. La souplesse, le potentiel, l'efficacité de ces stratégies ont pu
être démontrés par la synthèse totale de modèles à haut degré de défi synthétique, dans
le domaine des alcaloïdes naturels comme dans celui des composés à bioactivité
démontrée.
REMERCIEMENTS
Cet article couvre les activités et les résultats de l'un des axes de recherche majeur du
laboratoire, développé au cours de la décennie passée. Il reprend de ce fait tout ou partie
des travaux de doctorat des Dr Éric Deniau, Patrice Woisel, Hélène Rybalko,
Christophe Hoarau, Véronique Rys, Anne Moreau, Marc Lamblin et Magali Lorion.
Les auteurs tiennent à les remercier pour leur implication dans les sujets qui leur ont été
confiés, leur contribution personnelle à ces études et pour les résultats obtenus.
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synthetic methodologies to the assembly of constitutionally diverse

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