Physiologie de l`horloge circadienne endogène

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Médecine du sommeil (2009) 6, 3—11
MISE AU POINT
Physiologie de l’horloge circadienne endogène : des
gènes horloges aux applications cliniques
Physiology of the endogenous circadian clock: From clock genes to clinical
applications
C. Gronfier a,∗,b
a
Inserm U846, département de chronobiologie, institut « Cellule Souche et Cerveau », 18,
avenue Doyen-Lépine, 69500 Bron, France
b
Université de Lyon, université Claude-Bernard Lyon-I, 69000 Lyon, France
Reçu le 3 janvier 2009 ; accepté le 5 février 2009
Disponible sur Internet le 1 avril 2009
MOTS CLÉS
Horloge biologique ;
Système circadien ;
Photothérapie ;
Lumière ;
Troubles des rythmes
circadiens du
sommeil
KEYWORDS
Biological clock;
Circadian timing
system;
Phototherapy;
Light;
∗
Résumé Une multitude d’activités biologiques telles que les concentrations hormonales, les
performances cognitives, la puissance musculaire, le cycle veille-sommeil et, plus récemment
mises en évidence, la division cellulaire et la réparation de l’ADN, présentent une rythmicité de
24 heures, directement contrôlée par l’horloge circadienne endogène. Leur expression appropriée au cours des 24 heures nécessite la synchronisation de l’horloge, principalement réalisée
par la lumière au niveau oculaire. Un défaut de synchronisation de l’horloge circadienne se
traduit par l’altération des fonctions sous son contrôle et conduit à des altérations de la veille,
du sommeil, de l’humeur, des processus neurocognitifs et du cycle cellulaire. Les troubles du
rythme circadien du sommeil et certaines dépressions peuvent être traitées par des approches
chronobiologiques, telles que la photothérapie.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary A large number of biological activities such as hormonal secretion, cognitive performance, motor activity, the sleep wake cycle, and, most recently evidenced, cell division
and ADN repair, show a 24-hour rhythmicity that is driven by the circadian timing system (the
clock). Their appropriate expression over the 24 hour requires appropriate entrainment of the
circadian clock, which is achieved though the synchronizing effects of ocular light exposure.
A deficit of circadian entrainment to the 24 hour is responsible for alterations of the physiological functions under its control, and leads to altered sleep, wake, mood, neurobehavioral
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : claude.gronfi[email protected].
1769-4493/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.msom.2009.02.002
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4
C. Gronfier
Circadian sleep
disorders
processes, and cell division. Circadian sleep disorders and some depressions can be efficiently
treated using circadian principles and chronobiological approaches, such as phototherapy.
© 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
Tous les organismes ont évolué en réponse aux conditions rythmiques de l’environnement. Mis à part les
organismes vivant dans les grandes profondeurs marines
ou dans des grottes à l’obscurité complète, tous ont
été exposés à l’alternance jour-nuit de 24 heures. Il
n’est donc pas étonnant que les rythmes biologiques de
24 heures s’observent chez pratiquement tous les organismes vivants étudiés, depuis les procaryotes jusqu’à
l’homme [1]. De nombreuses activités biologiques telles
que les concentrations hormonales, les performances cognitives, la puissance musculaire, le cycle veille-sommeil,
la structure interne du sommeil et, plus récemment mises
en évidence, la division cellulaire et la réparation de l’ADN
[2], sont sous le contrôle de l’horloge circadienne [1]. Chez
l’homme et les autres mammifères, l’horloge se situe dans
les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l’hypothalamus
[3].
Deux propriétés fondamentales caractérisent l’activité
de l’horloge circadienne [1] :
• la rythmicité de son activité est endogène et proche de
24 heures ; elle est sous-tendue par des boucles moléculaires d’autorégulation positive et négative reposant sur
l’expression rythmique d’une dizaine de gènes horloges
[4] ;
• elle doit être synchronisée, c’est-à-dire « remise à
l’heure », par des synchroniseurs externes.
Chez les mammifères, la lumière est le plus puissant
synchroniseur de l’horloge. Elle agit via une projection
monosynaptique depuis la rétine vers les NSC [3], distincte
des voies visuelles. En l’absence de lumière, l’horloge fonctionne en « libre cours » (elle n’est plus synchronisée au
cycle lumière-obscurité) et oscille selon sa propre période
endogène, qui est en moyenne de 24,2 heures chez l’homme
[5]. L’alternance jour-nuit permet la resynchronisation journalière de l’horloge aux 24 heures.
Chez l’homme, l’importance de la synchronisation est
particulièrement évidente lors des symptômes de « décalage
horaire » éprouvés après un vol transméridien ou encore lors
du travail de nuit. Un défaut de synchronisation de l’horloge
circadienne se traduit généralement par l’altération de
nombreuses fonctions physiologiques (sommeil, vigilance,
performances cognitives, système cardiovasculaire, système immunitaire) [1,6,7], la dégradation de processus
neurocognitifs (performances cognitives, mémoire) et la
perturbation du sommeil et de la vigilance [8]. Ces troubles
physiologiques sont observés chez les individus soumis à
des perturbations du cycle veille-sommeil tels que les
travailleurs postés (20 % de la population dans les pays
industrialisés). Ces altérations sont aussi rencontrées, de
manière chronique, chez le sujet aveugle (perte de sensibilité photique), dans la schizophrénie et les maladies
neurodégénératives centrales (maladies d’Alzheimer et de
Parkinson) et au cours du vieillissement. Les désordres
chronobiologiques, associés à ces états normaux ou pathologiques ont des conséquences socioéconomiques importantes
puisqu’ils peuvent conduire à une réduction de l’état de
santé et à une augmentation des risques pathologiques
associés.
Au cours des 20 dernières années, l’évolution rapide
des connaissances en chronobiologie a permis la mise au
point d’outils [39] et d’approches cliniques telles que la
chronothérapeutique du cancer [9], la photothérapie de
la dépression saisonnière [10] et des troubles du rythme
circadien du sommeil (dans cet article), l’amélioration des
troubles du travail posté [40] et le traitement de certaines
insomnies [41].
L’horloge biologique circadienne
endogène
Même si les rythmes biologiques sont décrits depuis
l’antiquité, leur origine a pendant longtemps été attribuée uniquement à l’environnement. Il faut attendre une
expérience conduite au xviiie siècle pour que l’hypothèse
d’une horloge biologique interne émerge. À cette époque,
de Mairan, physicien et mathématicien français, est intrigué par l’ouverture et la fermeture quotidienne des feuilles
d’une espèce de mimosa, la sensitive (Mimosa pudica). Afin
de tester si ce comportement est une simple réponse au
soleil, il décide de placer la plante à l’obscurité constante.
Il observe alors que le mouvement des feuilles persiste
et garde son rythme de 24 heures en l’absence de soleil
(et donc du cycle lumière-obscurité). Cette expérience
est décrite devant l’Académie des sciences en 1729 [11].
Il s’agit de la première mise en évidence qu’un rythme
peut être généré par l’organisme lui-même. Il a fallu
attendre le milieu du xxe siècle pour que l’existence d’une
horloge biologique endogène soit mise en évidence chez
l’animal. En 1972, sa localisation précise est décrite chez
les mammifères, dans l’hypothalamus, à la base du troisième ventricule [3]. Depuis, les progrès scientifiques ont
été considérables. Il est maintenant évident que les horloges biologiques font partie intégrante de la vie de tous les
organismes vivants (bactéries, plantes, animaux). Leur présence et leur bon fonctionnement sont indispensables à la
vie.
Fonctions contrôlées par l’horloge
circadienne
De nombreuses fonctions physiologiques présentent une
rythmicité circadienne chez l’homme. La Fig. 1 illustre
le contrôle circadien sur le sommeil, le système nerveux
autonome, les performances cognitives, l’humeur, l’activité
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Physiologie de l’horloge circadienne endogène
5
Figure 1. Représentation schématique des fonctions biologiques contrôlées par l’horloge biologique circadienne (liste non exhaustive).
Les structures indiquées en couleurs sont respectivement, en rouge : le noyau suprachiasmatique ; en orange : la glande pinéale ; en bleu :
l’hypothalamus (contenant l’aire ventrolatérale préoptique [VLPO], dénommé le sleep switch) ; en beige : le tronc cérébral (contenant
la voie corticale activatrice ascendante et le switch sommeil à ondes lentes/sommeil paradoxal) ; en vert : le thalamus (responsable de
l’activation corticale et la synchronisation de l’EEG). Figure modifiée de Mignot et al. [42]
motrice, la mémoire, certaines secrétions hormonales.
La vigilance, les performances cognitives, la mémoire,
l’efficacité musculaire, la température corporelle, les
activités gastro-intestinales, la pression artérielle sont
maximales pendant le jour, c’est-à-dire pendant la
veille. À l’opposé, la sécrétion de l’hormone mélatonine, la relaxation musculaire, la pression de sommeil
doivent être maximales pendant la nuit, pendant le sommeil.
De nombreuses autres fonctions ou activités biologiques
circadiennes sont régulièrement découvertes, aussi bien en
périphérie qu’au niveau central. Le système circadien vient
d’être récemment impliqué dans le contrôle de la division cellulaire, de l’apoptose dans le cancer [12] et dans
la réparation de l’ADN [2]. Sans qu’un lien de cause à
effet n’ait encore été établi, on comprend mieux, d’un
point de vue mécanistique, comment la désynchronisation
du système circadien pourrait être responsable de la prévalence accrue de certains cancers dans le travail posté.
L’importance du système circadien et de sa bonne synchronisation aux 24 heures apparaît donc cruciale pour la santé
(Fig. 1).
Précisons ici que les rythmes biologiques de 24 heures
sont dits circadiens (du latin circa « proche de » et dies
« jour ») lorsqu’ils sont générés par l’horloge circadienne
endogène de l’organisme. Dans ce cas, et seulement
dans ce cas, ils persistent en l’absence de variations
rythmiques de l’environnement (température, lumière,
humidité, etc.). Lorsqu’ils ne sont qu’une réponse à
l’environnement (par exemple aux changements de température ou de lumière), on doit parler de rythmes
diurnes ou nycthéméraux, mais en aucun cas de rythmes
circadiens.
Anatomie et origine moléculaire de la
rythmicité circadienne
L’horloge circadienne est localisée dans les NSC, une structure paire d’environ 1 mm3 contenant approximativement
20 000 neurones [3]. Son activité rythmique est sous-tendue
par une dizaine de « gènes horloge » dont l’activité cyclique
(via la synthèse de protéines et les rétrocontrôles positifs
et négatifs sur l’expression des gènes) est responsable du
rythme proche de 24 heures de chacun de ses neurones [4]1 .
La meilleure preuve fonctionnelle que l’activité rythmique de l’horloge circadienne est endogène et ne nécessite
pas la présence d’un cycle externe pour persister provient d’études réalisées chez le rongeur. Des neurones
des NSC prélevés chez une souris et placés dans une
boîte de culture ont montré une activité électrique
rythmique proche de 24 heures, de manière précise et
prévisible, en conditions de culture constantes, pendant
1 En bref, on considère actuellement que les protéines BMAL1
et CLOCK forment un hétérodimère qui active la transcription des
gènes horloges Per, Cry, Ror et Rre-Erb˛ (voir Fig. 5). Lorsque les
protéines PER et CRY s’accumulent jusqu’à un niveau critique, elles
forment un complexe avec le dimère BMAL1-CLOCK et inhibent alors
leur propre transcription. Il existe une boucle de régulation additionnelle dans laquelle la protéine REV-ERB␣ inhibe et la protéine
ROR␥ active la transcription de Bmal1. Les dernières données suggèrent que la protéine SIRT1 se lie au complexe CLOCK-BMAL1 et
active la déacétylation et dégradation de PER2 [13]. Ces boucles
d’autorégulation positive et négative constituent le cœur de la
machinerie moléculaire à l’origine de la rythmicité circadienne
endogène.
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6
C. Gronfier
deux ans ! (Yamazaki et Menaker, données non publiées)
[14].
L’importance clinique des gènes horloges a été clairement mise en évidence au cours des dernières années
[15]. Il a été montré que les individus de chronotype matinal extrême (voir article Taillard) présentent (prévalence
accrue) un polymorphisme du gène horloge Per1 (T2434Cex18). Une mutation de Per2 a été observée chez certains
patients atteints du trouble du rythme circadien du sommeil
de type avance de phase. À l’opposé, chez les chronotypes
de type vespéral extrême et chez les patients atteints du
trouble du rythme circadien du sommeil de type retard de
phase, une augmentation de la prévalence d’un polymorphisme du gène Per3 a été rapportée dans certaines études.
Caractéristique endogène de l’horloge
circadienne
Quand un organisme est placé dans des conditions
constantes, c’est-à-dire, quand il n’est plus soumis aux
influences de l’environnement telles que les variations de
température, de lumière, etc., son horloge biologique continue à fonctionner, mais son rythme (on dit sa période)
n’est plus exactement de 24 heures. Dans ces conditions,
l’horloge circadienne exprime sa propre période endogène,
qui dépend de la vitesse à laquelle s’exécutent les boucles
moléculaires dont nous avons parlé dans le paragraphe précédent. Tout comme une horloge mécanique qui ne serait
pas remise a l’heure de temps en temps, en l’absence de
synchronisation par l’environnement l’horloge biologique
circadienne prend un peu de retard ou un peu d’avance,
selon les individus (selon la période de leur l’horloge). On
dit dans ces conditions que l’horloge est en « libre cours ».
Ce phénomène a été très bien étudié chez le rongeur chez
qui l’activité motrice enregistrée en condition d’obscurité
constante pendant plusieurs semaines débute tous les jours
un peu plus tôt (chez la souris), à une heure tout à fait
prévisible dès les deux premières semaines à l’obscurité.
Cette propriété est moins facile à étudier chez l’homme.
On l’observe chez des sujets aveugles, chez qui l’absence
de lumière ne permet pas à l’horloge biologique de se synchroniser aux 24 heures [16]. C’est ce phénomène de libre
cours qui permet d’expliquer qu’environ 75 % des aveugles se
plaignent de ne pas avoir un sommeil de bonne qualité [17].
Il est important de noter que la période de l’horloge
est une caractéristique individuelle très précise. Elle ne
semble pas varier chez l’adulte au cours du vieillissement
[5], mais pourrait présenter une certaine plasticité durant
l’enfance et l’adolescence (un allongement de la période
à l’adolescence pourrait expliquer la tendance « couchetard », voire le trouble de type retard de phase observé
dans la tranche d’âge 15 à 25 ans [18]). Contrairement à
ce que l’on croyait dans les années 1960 à partir des travaux d’Aschoff (et que l’on retrouve encore dans certains
ouvrages), la période de l’horloge endogène n’est pas de
25 heures chez l’homme. Grâce à l’utilisation de protocoles
expérimentaux très contrôlés (forced desynchrony, réalisés en complète isolation temporelle et dans des conditions
de luminosité très faible [5], on a pu mettre en évidence
que la période de l’horloge biologique chez l’homme est en
réalité très proche de 24 heures (24,2 heures en moyenne,
Figure 2. Période circadienne endogène chez l’homme. La
période endogène est ici mesurée en condition de forceddesynchrony (14 journées de 28 heures, lumière inférieure à
0,5 lux), chez 52 sujets hommes et femmes âgés de 20 à 42 ans
(adapté de Czeisler et al. [5] et Gronfier et al. [43]).
Fig. 2). On estime qu’environ 95 % de la population possède
une période comprise entre 23 h 30 et 24 h 30, que 75 % des
individus possèdent une période légèrement supérieure à
24 heures (entre 24 h 00 et 24 h 30), et que 25 % de la population possède une période de moins de 24 heures (entre
23 h 30 et 24 h 00). L’un des impacts directs de la période
dans la vie de tous les jours est le timing des rythmes biologiques dans les 24 heures, c’est-à-dire leur expression au
bon moment. Pour ne citer qu’un exemple, les individus
qui possèdent une période courte (une horloge rapide) sont
généralement des couche-tôt (chronotypes du matin) alors
que les couche-tard (chronotypes du soir) ont plutôt une
période longue (une horloge plus lente) [19] (Fig. 2).
Horloges circadiennes périphériques
Depuis sa découverte en 1972, le NSC a été considéré
comme l’unique horloge circadienne dont les signaux de
sortie, directs ou indirects (par connexions neuronales,
synthèse de neuropeptides, sécrétion d’hormones, etc.)
régulaient la rythmicité de l’ensemble des fonctions physiologiques. Des résultats récents ont remis en question
cette idée d’unicité de l’horloge circadienne centrale. En
effet, il a été établi que la majorité des tissus périphériques (poumon, cœur, foie, intestin) possèdent, d’une part,
le mécanisme moléculaire (gènes horloges) nécessaire à
l’expression d’une rythmicité et, d’autre part, une activité rythmique autonome et soutenue [20]. Le NSC étant la
seule horloge directement synchronisée par la lumière, il est
maintenant considéré comme l’horloge « maître » qui assure
l’entraînement au cycle lumière-obscurité et le maintien de
la synchronie (les relations de phase optimales) entre les
multiples horloges périphériques [20]. Ces dernières pourraient, en retour, influencer le NSC par des mécanismes de
communication encore inconnus. Les conséquences d’une
synchronisation adaptée du système circadien sont d’une
importance capitale, puisque, selon la structure, entre 8
à 20 % des gènes chez le mammifère sont exprimés sous
contrôle d’horloges circadiennes (expression rythmique).
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Physiologie de l’horloge circadienne endogène
Synchronisation par la lumière
L’horloge possède une activité endogène, mais elle n’est
pas indépendante de l’environnement. Nous venons de
le voir, sa période est proche, mais pas exactement de
24 heures. Elle doit donc être synchronisée aux 24 heures par
l’environnement. Chez les mammifères, c’est la lumière qui
est le synchroniseur le plus puissant de l’horloge interne.
Alors que la sensibilité du système circadien à la lumière
a été mise en évidence il y a un siècle chez le mammifère,
sa démonstration chez l’homme ne date que des années
1980 [21]. Comme nous le verrons en détail dans la section suivante, les études ont depuis montré que le système
circadien humain peut être manipulé (sa phase peut être
avancée ou retardée) par la lumière, sous la dépendance
de plusieurs paramètres quantitatifs et qualitatifs (intensité
lumineuse, durée, heure d’exposition), tout comme chez les
autres mammifères.
Le terme « synchronisation » (remise à l’heure) de
l’horloge circadienne, correspond, tout comme pour une
montre, à une avance ou à un retard de l’horloge par rapport à son heure précédente. Chez un individu du soir,
dont la période endogène est de 24 h 30, l’horloge doit être
avancée de 30 minutes tous les jours pour être synchronisée aux 24 heures, sans quoi elle prendra quotidiennement
30 minutes de retard. Au contraire, chez un individu du
matin dont la période serait de 23 h 30, l’horloge circadienne
doit être retardée en moyenne de 30 minutes tous les jours.
7
D’autres synchroniseurs existent chez les animaux, ils
sont moins évidents chez l’homme. On les appelle les synchroniseurs « non photiques », car ils n’impliquent pas de
lumière. Par exemple, la prise alimentaire et l’exercice
physique ont un effet synchroniseur sur l’horloge humaine,
mais il est nettement moins important que celui de la
lumière. Les études réalisées chez l’homme dans les années
1950 ont laissé penser que les synchroniseurs sociaux
étaient plus puissants que la lumière [22]. On sait maintenant que cela n’est pas correct. En outre, il n’a jamais
été démontré de manière indiscutable que les facteurs
sociaux per se possédaient le moindre effet synchronisateur de l’horloge biologique chez l’homme. La meilleure
preuve que les synchroniseurs non photiques ont, s’il
existe, un effet très limité, provient de l’observation
que la grande majorité des aveugles — ne possédant pas
de perception lumineuse — sont en état de libre cours,
non synchronisés, malgré une vie sociale et une activité
calées sur les 24 heures (travail, coucher/lever, prise des
repas, activité sportives, etc.). Le synchroniseur non photique le plus étudié, et pour lequel l’effet sur l’horloge
circadienne humaine est indiscutable, est la mélatonine
[23,41].
Photoréception circadienne
Il était admis jusqu’à récemment que les cônes et bâtonnets de la rétine externe étaient les seuls photorécepteurs
Figure 3. Schéma de l’œil (en coupe) avec une représentation agrandie de la rétine (à droite). L’image (la lumière) traverse l’œil depuis
la cornée jusqu’à la rétine, en traversant les différents milieux. L’iris se contracte ou se dilate en fonction des conditions lumineuses.
Le cristallin joue le rôle d’un objectif photographique, puisqu’il permet la mise au point de l’image (accommodation) sur la rétine. Les
différents photorécepteurs rétiniens transmettent ensuite l’information lumineuse au cerveau. Les cônes permettent la vision en condition
de faible lumière, les bâtonnets permettent la vision des couleurs. Ces deux types de cellules constituent la voie visuelle. Les cellules
ganglionnaires à mélanopsine sont impliquées dans la régulation des rythmes biologiques. Elles constituent la voie non visuelle et projettent
vers des structures impliquées dans la régulation du système circadien, du réflexe pupillaire, du sommeil et de la vigilance.
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8
C. Gronfier
Figure 4. Sensibilité des photorécepteurs classiques (cônes sensibles aux longueurs d’ondes courtes [short wavelengths, SW], moyennes
[MW], longues [LW] et bâtonnets : rods) et de la mélanopsine (mel) chez l’homme. La sensibilité du système circadien chez l’homme (estimée
par la suppression de la mélatonine — points noirs) est optimale à ∼480 nm, correspondant au pic de sensibilité de la mélanopsine.
responsables de la transduction de l’information lumineuse
vers l’horloge endogène. Les études récentes chez le rongeur montrent que deux systèmes rétiniens sont impliqués
dans la photoréception circadienne (Fig. 3) :
• les photorécepteurs de la rétine externe impliqués dans
la vision perceptive (cônes et bâtonnets) ;
• les cellules ganglionnaires à mélanopsine, intrinsèquement photosensibles (intrinsically photosensitive retinal
ganglion cells [ipRGC]) impliquées dans un grand nombre
de fonctions non visuelles [24] (non-image forming).
En l’absence de ces deux systèmes, le système circadien
est « aveugle » chez le rongeur et fonctionne en libre cours,
exprimant sa rythmicité endogène [25]. Bien que les ipRGC
reçoivent des afférences excitatrices et/ou inhibitrices des
bâtonnets et des cônes [26], on ne connaît pratiquement
rien sur les interactions et la contribution relative des différents photorécepteurs. Les études récentes chez l’animal
suggèrent des interactions complexes, dans des domaines
spécifiques de détection, dépendant de facteurs temporels,
de la luminance et du spectre lumineux [26,27]. In fine, on
considère à l’heure actuelle que l’information lumineuse
responsable de la synchronisation de l’horloge biologique
passe par les cellules ganglionnaires à mélanopsine, en stimulant ces cellules soit directement, soit indirectement par
le bais des cônes et des bâtonnets.
Les deux types de photorécepteurs de la rétine externe
et interne sont phylogénetiquement et fonctionnellement
différents. Les bâtonnets sont très sensibles à la lumière
(faibles irradiances) alors que les cônes, fonctionnent à des
niveaux de lumière plus élevés et, selon le type de photopigment présent dans la cellule, présentent des réponses
spectrales spécifiques (les pics de sensibilité des trois types
de cônes chez l’homme sont à ∼442, 540 et 564 nm) (Fig. 4).
Les cellules ganglionnaires à mélanopsine nécessitent de
fortes irradiances et chez tous les vertébrés étudiés ont un
pic de sensibilité entre 480 à 484 nm. Une étude récemment
réalisée dans notre laboratoire confirme que le pic de sensibilité du système circadien humain est de ∼480 nm et que les
longueurs d’ondes courtes (< 440 nm) ou longues (> 560 nm)
sont significativement moins efficaces. La courbe de sensibilité spectrale du système circadien (Fig. 4) suggère un rôle
central de la mélanopsine dans la sensibilité photique du
système circadien chez l’homme.
Voies visuelles et non visuelles
« La voie visuelle » est la mieux connue. Elle conduit à la
formation et la perception des images. Elle emprunte le
nerf optique depuis la rétine (les cônes et les bâtonnets
sont à l’origine du message lumineux) et se projette sur
les structures cérébrales impliquées dans la vision : le corps
genouillé latéral, le cortex occipital visuel, puis les structures d’analyse de l’image (la reconnaissance d’un objet
sera effectuée par une « voie ventrale » qui s’étend vers le
lobe temporal du cerveau ; la localisation d’un objet et son
mouvement s’effectueront plutôt dans la « voie dorsale » qui
se projette vers le lobe pariétal) (Fig. 5).
« La voie non visuelle » est encore assez mal connue car
sa découverte est récente. Comme son nom l’indique, cette
voie non visuelle est impliquée dans des mécanismes différents de la vision, c’est-à-dire, qui ne conduisent pas à la
formation d’image. Les études de traçage anatomique [28]
montrent des projections des cellules ganglionnaires à mélanopsine vers le SCN (régulation des rythmes biologiques),
la ventro-lateral-pre-optic area (VLPO, régulation des états
de veille et de sommeil), la ventral-sub-para-ventricular
zone (vSPZ, impliquée dans la régulation du sommeil et
de l’activité locomotrice), le pre-tectal-area (PTA, impliquée dans le reflexe pupillaire). La lumière, par ces voies
non visuelles, va donc directement stimuler des structures
cérébrales impliquées dans le contrôle de la vigilance, du
sommeil, des performances cognitives et psychomotrices.
Alors que la séparation de ces deux voies anatomiques
n’avait pas encore été clairement identifiée, on sait depuis
1995 que certains aveugles ne possédant aucune perception
visuelle consciente peuvent avoir un système circadien sensible à la lumière [29]. Le système visuel de ces patients
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Physiologie de l’horloge circadienne endogène
Figure 5. Modèle de fonctionnement moléculaire de l’oscillateur
circadien de mammifère. Les protéines BMAL1 et CLOCK forment un
hétérodimère qui active la transcription des gènes horloges Per, Cry,
Ror et Rre-Erb˛. Lorsque les protéines PER et CRY s’accumulent
jusqu’à un niveau critique, elles forment un complexe avec le
dimère BMAL1-CLOCK et inhibent alors leur propre transcription.
Il existe une boucle de régulation additionnelle dans laquelle la
protéine REV-ERB␣ inhibe, et la protéine ROR␥ active, la transcription de Bmal1. Les dernières données suggèrent que la protéine
SIRT1 se lie au complexe CLOCK-BMAL1 et active la déacétylation
et dégradation de PER2 [13]. Ces boucles d’autorégulation positive
et négative constituent la machinerie moléculaire à l’origine de la
rythmicité circadienne endogène (Figure modifiée de Asher et al.
[13]).
est aveugle, mais les fonctions non visuelles (dont l’horloge
circadienne) ne sont pas aveugles et reçoivent une information photique. Précisons ici que ces cas sont rares (très
peu d’individus ont été étudiés dans le monde) et que les
patients atteints de pathologies oculaires qui conduisent à
une privation partielle ou totale de l’information photique
présentent une prévalence accrue de troubles du sommeil et
des rythmes biologiques. Comme nous l’avons déjà évoqué,
la grande majorité des aveugles manifeste une altération
des rythmes circadiens qui s’expriment le plus souvent en
« libre cours », et cette condition clinique est associée à des
troubles du sommeil dans plus de 75 % des cas [17,30].
La réponse du système circadien à la lumière
dépend des caractéristiques photiques
L’effet de la lumière sur l’horloge « dépend de l’intensité
lumineuse et de sa durée ». Plus le stimulus lumineux est
intense et/ou plus la durée est longue, plus l’effet sera
important. Par exemple, une exposition lumineuse nocturne
d’une durée de 6,5 heures conduit à un retard du rythme
de mélatonine de plus de deux heures avec une lumière
blanche intense (10 000 lux), alors que l’effet est indétec-
9
table si l’intensité lumineuse est inférieure à 10 lux [31].
Il faut noter que pour un stimulus donné à la même heure
pour une même durée d’exposition, une intensité lumineuse
de 100 lux (10 % de l’intensité maximale testée) produit un
retard d’environ une heure, soit 50 % de l’effet maximal
[31]. De ce fait, il faut garder à l’esprit que la course à
l’intensité lumineuse ne sert à rien car, au-delà d’un certain niveau, la réponse de l’horloge biologique n’augmente
plus. Notons toutefois que les études récentes réalisées sur
le terrain [32] font apparaître que les intensités lumineuses
auxquelles les personnes sédentaires ou âgées sont exposées au cours de la journée sont relativement modérées et
que, dans certains cas, une insuffisance de lumière peut
conduire aux troubles de l’humeur ou de la synchronisation
de l’horloge dont nous parlerons plus loin.
L’effet de la lumière « dépend de sa couleur » (son
spectre). Une lumière monochromatique bleue (longueur
d’onde de 480 nm) peut être aussi efficace qu’une lumière
fluorescente blanche 100 fois plus intense (comportant 100
fois plus de photons). L’horloge biologique est donc maximalement sensible à une lumière de couleur comprise entre
460 à 480 nm [33]. Comme nous l’avons vu dans la section précédente sur les photorécepteurs, cette propriété
repose sur la sensibilité des cellules ganglionnaires à mélanopsine, qui sont les photorécepteurs de la voie non visuelle.
Ces récepteurs sont sujets à de nombreuses recherches
(dont certaines dans notre laboratoire) afin de pouvoir développer des méthodes de traitement de certaines troubles
biologiques plus efficaces et plus rapides que les méthodes
actuelles utilisant des lumières blanches.
Enfin, l’effet de la lumière « dépend de l’heure à laquelle
elle est perçue ». La courbe de réponse de phase (phase response curve [PRC]) montre que la lumière à laquelle nous
sommes exposés le soir et en début de nuit (en moyenne
entre 18 h 00 et 6 h 00 du matin) a pour effet de retarder
l’horloge, alors que la lumière reçue en fin de nuit et le
matin (en moyenne entre 6 h 00 du matin et 18 h 00) a l’effet
inverse d’avancer l’horloge [34]. C’est en fin d’après midi
(18 h 00 en moyenne) que l’horloge est la moins sensible à la
lumière et c’est peu avant le coucher et peu après le lever
qu’elle l’est le plus.
C’est la lumière perçue tout au long de la journée qui
permet, par le biais d’une resynchronisation du système circadien, de rester synchronisé à la journée de 24 heures, en
corrigeant la différence entre la période interne de l’horloge
(plus courte ou plus longue que 24 heures) par rapport aux
24 heures.
Approches cliniques
Problème des troubles du rythme circadien du
sommeil
Dans les troubles du rythme circadiens du sommeil (type
avance de phase, type retard de phase, type veille sommeil
irrégulier, type libre cours, type jet-lag et type travail posté)
l’origine des symptômes provient d’une mauvaise synchronisation de l’horloge biologique [35]. Sans entrer dans le détail
de chacune des pathologies, dans ces situations l’horloge
biologique n’est pas en phase avec le rythme veille-sommeil
imposé à l’organisme. L’individu cherche à être actif durant
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toute ou une partie de sa nuit biologique et à dormir durant
tout ou une partie de son jour biologique. Les symptômes
sont, d’une part, des troubles de la vigilance et, d’autre
part, des troubles du sommeil. En effet, les performances
durant la nuit biologique sont faibles, la vigilance chute,
les erreurs d’analyse et les temps de réactions augmentent.
Le sommeil durant la journée biologique est plus léger, il
est plus fragmenté et il est moins efficace. Les conséquences d’une mauvaise synchronisation de l’horloge biologique
peuvent être dramatiques. Le nombre d’accidents de la
route culmine entre 2 h 00 et 5 h 00 du matin, de même que
les erreurs médicales dans les services d’urgence à cause
des gardes de longue durée (plus de 24 heures d’affilée) et
du travail au moment où l’organisme est censé dormir. De
même, les catastrophes de Tchernobyl, de l’Exxon Valdes, ou
encore du Titanic, sont toutes survenues durant la nuit, liées
à des erreurs de jugement chez des individus en situation de
dette de sommeil ou chez qui l’horloge biologique n’était
pas correctement adaptée au travail de nuit. Le fonctionnement optimal de l’organisme s’effectue lorsque le rythme
veille/sommeil imposé à l’organisme est en synchronie avec
la journée/nuit biologique (endogène).
Approches chronobiologiques et stratégies
photiques (photothérapie)
Les approches utilisées dans le traitement des troubles du
rythme circadien du sommeil reposent sur les principes
chronobiologiques détaillés précédemment, en particulier
l’effet de la lumière sur le système circadien.
Les pathologies pour lesquelles la photothérapie est
reconnue comme un traitement efficace sont la dépression
saisonnière (ainsi que d’autres dépressions) et les troubles
du rythme circadien du sommeil : les troubles de type avance
de phase et retard de phase, de type libre cours, les troubles
du travail posté et du décalage horaire. L’approche vise à
avancer ou à retarder l’horloge jusqu’à l’obtention d’une
synchronisation adaptée, c’est-à-dire d’un horaire de sommeil (de qualité) en adéquation avec l’activité sociale et
professionnelle du patient. Dans le cas du libre cours chez
l’aveugle, l’approche de choix doit être l’administration de
mélatonine pour ses effets non photiques sur l’horloge circadienne. Dans le cas du travail posté, les stratégies de
traitement lumineux existent et sont efficaces, mais elles
sont souvent difficiles à mettre en œuvre, surtout dans les
postes a horaires variables. Dans le cas d’un poste régulier
de nuit, les recommandations actuelles sont une exposition
à la lumière de forte intensité en première moitié de poste
et une réduction de l’intensité lumineuse matinale [36,37].
Évolution et futur de la photothérapie
Les recherches actuelles visent à améliorer les stratégies de
traitement utilisant la lumière afin qu’elles soient encore
plus efficaces et plus pratiques (plus courtes). Les questions sur lesquelles les équipes de recherche travaillent
sont la détermination de l’intensité lumineuse optimale,
la composition spectrale (couleurs) optimale, la durée et
l’heure optimale d’exposition à la lumière, et les aspects
dynamiques de présentation de la lumière. Il est envisageable que les durées d’exposition soient bien plus courtes
à l’avenir et que les stratégies de photothérapie soient pré-
C. Gronfier
conisées dans de nombreuses autres situations, normales et
pathologiques. Les effets de la lumière sur la vigilance et les
performances cognitives laissent entre apercevoir des possibilités de traitement des troubles de la vigilance et des
performances cognitives dans nombreuses situations normales et pathologiques. Par ailleurs, l’utilisation de ces
méthodes de traitement est à l’étude dans le cadre des
troubles du sommeil et des rythmes biologiques rencontrés dans certaines pathologies oculaires (cécité sévère,
glaucome), dans le vieillissement et dans certaines maladies neurodégénératives (maladies d’Alzheimer). À titre
d’exemple, mentionnons ici la récente étude du groupe
d’Eus van Someren, qui montre que la photothérapie améliore certains des symptômes cognitifs et non cognitifs dans
la démence du sujet âgé [38]. Ce résultat est extrêmement
intéressant, car la magnitude de l’effet de la lumière (effect
size) est aussi élevée que celle de certains anticholinestérasiques actuels. . . La lumière a décidément de beaux jours
devant elle !
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