Hypertension - Circulation

Hypertension
Endothelial Dysfunction and Subsequent Decline in
Glomerular Filtration Rate in Hypertensive Patients
Francesco Perticone, MD; Raffaele Maio, MD; Maria Perticone, MD; Angela Sciacqua, MD;
Ermal Shehaj, MD; Paola Naccarato, MD; Giorgio Sesti, MD
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Background—Chronic kidney disease is a risk factor for cardiovascular disease, increasing all-cause mortality. Some
evidence suggests that endothelial dysfunction is present in the early stages of renal insufficiency, but no data exist about
its possible role in the progression of renal disease. Thus, we prospectively evaluated the effect of endothelial function
on estimated glomerular filtration rate (eGFR) in essential hypertension.
Methods and Results—We enrolled 500 never-treated uncomplicated hypertensive subjects with serum creatinine ⱕ1.5
mg/dL. Endothelial function was measured by strain-gauge plethysmography during intra-arterial infusion of
acetylcholine and sodium nitroprusside. eGFR was calculated by use of the Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration equation. The annual rate of decline of eGFR (⌬eGFR/y) was determined as the difference between the
follow-up and baseline eGFR values, with this value divided by the time interval in years. During follow-up (92.3⫾36.2
months), mean ⌬eGFR/y was 1.49⫾1.65 mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2, with no significant differences between men and
women (1.55⫾1.72 versus 1.43⫾1.58 mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2, respectively; P⫽0.455). This was correlated with
acetylcholine-stimulated forearm blood flow (r⫽⫺0.256, P⬍0.0001), creatinine (r⫽0.141, P⫽0.001), systolic blood
pressure (r⫽⫺0.103, P⫽0.01), and eGFR (r⫽0.092, P⫽0.020). In multivariable regression analysis, forearm blood
flow and systolic blood pressure remained associated with change in eGFR. On average, eGFR changed by 0.37
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 for each 100% change in forearm blood flow (P⬍0.001) and by 0.1 mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 for
each difference of 10 mm Hg in systolic blood pressure (P⫽0.032).
Conclusions—We demonstrated that acetylcholine-stimulated vasodilation and systolic blood pressure were associated
with eGFR loss after adjustment for other cardiovascular risk factors and antihypertensive treatment. (Circulation.
2010;122:379-384.)
Key Words: kidney 䡲 endothelium 䡲 risk factors 䡲 hypertension
R
enal function decline, estimated by glomerular filtration
rate (GFR), is associated with increased cardiovascular
morbidity and mortality in the general population and in
various patient settings,1–3 and mild to moderate renal insufficiency has emerged as a major public and clinical health
problem. Population-based studies4 and secondary analyses
of intervention studies in both hypertensive patients5 and
selected patients at high cardiovascular risk6 have shown that
classic risk factors such as hypertension, diabetes mellitus,
hyperlipidemia, smoking, and overweight/obesity represent
major correlates of renal dysfunction.
atherosclerosis. Conversely, a dysfunctional endothelium
loses its ability to protect the vascular system by reducing its
antiatherosclerotic and antithrombotic actions. Of interest,
some studies have clearly demonstrated that endothelial
dysfunction, evaluated in both coronary10 –13 and forearm14
vasculature, provides prognostic information for future clinical events. Finally, endothelial dysfunction has been demonstrated in patients with both traditional14 –19 and emerging20 –23
cardiovascular risk factors, all also associated with renal
disease.
There is some evidence which suggests that endothelial
dysfunction is already present in the early stages of renal
insufficiency.24,25 In keeping with this, we previously demonstrated that an impaired endothelium-dependent vasodilatory response is associated with renal dysfunction in hypertensive patients, which suggests that systemic endothelial
dysfunction is involved in mild to moderate renal insufficiency in patients with uncomplicated essential hyperten-
Clinical Perspective on p 384
Physiologically, the endothelium exerts certain vasoprotective effects, suppressing the adhesion of leukocytes and
monocytes, inhibiting both the migration and proliferation of
vascular smooth muscle cells and platelet aggregation,7–9 all
factors that operate in the appearance and progression of
Received January 26, 2010; accepted May 21, 2010.
From the Chair of Internal Medicine, Department of Experimental and Clinical Medicine G. Salvatore, University Magna Græcia of Catanzaro,
Catanzaro, Italy.
Correspondence to Francesco Perticone, MD, Full Professor of Internal Medicine, Department of Medicina Sperimentale e Clinica, Campus
Universitario Salvatore Venuta di Germaneto, Viale Europa, 88100, Catanzaro, Italy. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.940932
379
380
Circulation
July 27, 2010
sion.26 However, information is lacking about the possible
role of endothelial function in the progression of renal
disease. Thus, we designed the present study to prospectively
assess the role of endothelial function, evaluated by straingauge plethysmography, on estimated GFR (eGFR) decline in
a group of well-characterized hypertensive patients.
Methods
plethysmograph (model EC-4, DE Hokanson, Issaquah, Wash)
calibrated to measure the percent change in volume; this was
connected to a chart recorder to obtain forearm blood flow (FBF)
measurements. A cuff placed on the upper arm was inflated to
40 mm Hg with a rapid cuff inflator (model E-10, DE Hokanson) to
exclude venous outflow from the extremity. The antecubital vein of
the opposite arm was cannulated. FBF was measured as the slope of
the change in forearm volume; the mean of at least 3 measurements
was obtained at each time point.
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Patients
Vascular Function
We recruited 500 hypertensive outpatients (256 men and 244
women; mean age 47.2⫾11.0 years; all white) selected from a
population of ⬇3800 individuals referred to the hypertension clinic
of the University Hospital of Catanzaro between September 1994
and January 2004. At the time of the first evaluation, patients had
newly diagnosed essential hypertension with a serum creatinine
ⱕ1.5 mg/dL, without proteinuria on the dipstick test, and had never
been treated previously. None of the patients had a history or clinical
evidence of angina, myocardial infarction, valvular heart disease,
diabetes mellitus, hypercholesterolemia, peripheral vascular disease,
coagulopathy, or any disease predisposing to vasculitis or Raynaud’s
phenomenon. Secondary forms of hypertension were excluded by
systematic testing according to a standard clinical protocol, which
included measurement of plasma renin activity, aldosterone, Doppler
studies of the renal arteries, and/or renal scintigraphy or renal
angiography. At the time of the first evaluation, we performed
routine blood tests, assessment of atherosclerosis risk factors, and
evaluation of vascular function.
In accordance with the aim of the study, since March 2006,
patients with at least 2 years of follow-up and free of cardiovascular
diseases and/or events and metabolic disorders were reevaluated
specifically for renal function and cardiovascular risk factors. The
local ethics committee approved the study, and all participants gave
written informed consent for all procedures.
We used the protocol described by Panza et al15 and subsequently
employed by us.14,22,23,26 Standardization of the technique in our
laboratory was described previously.14 All patients underwent measurement of FBF and BP during intra-arterial infusion of saline,
acetylcholine (ACh), and sodium nitroprusside (SNP) at increasing
doses. All participants rested 30 minutes after artery cannulation to
reach a stable baseline before data collection; measurements of FBF
and vascular resistance (VR) were repeated every 5 minutes until
stable. Endothelium-dependent and -independent vasodilation were
assessed by a dose-response curve to intra-arterial ACh infusions
(7.5, 15, and 30 ␮g 䡠 mL⫺1 䡠 min⫺1, each for 5 minutes) and SNP
infusions (0.8, 1.6, and 3.2 ␮g 䡠 mL⫺1 䡠 min⫺1, each for 5 minutes),
respectively. The sequence of administration of ACh and SNP was
randomized to avoid any bias related to the order of drug infusion.
ACh (Sigma, Milan, Italy) was diluted with saline immediately
before infusion. SNP (Malesci, Florence, Italy) was diluted in 5%
glucose solution immediately before each infusion and protected
from light with aluminum foil.
Renal Function
Creatinine measurements were performed at baseline and at the end
of follow-up by use of the Jaffe methodology and the uricaseperoxidase (uricase/POD; Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) method implemented in an auto-analyzer. Values of eGFR
(mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2) were calculated with the new equation
proposed by investigators in the Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) Collaboration.27 This equation was developed
from a cohort of patients that included both healthy individuals and
individuals with chronic kidney disease and that was much larger
than the Modification of Diet in Renal Disease study. We preferred
this equation because it is more accurate in subjects with GFR ⬎60
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2, which our patients were expected to have in
light of the creatinine value being ⬍1.5 mg/dL.27 Reassessment of
renal function was undertaken in all patients 92.3⫾36.2 months later
(range 28 to 170 months). The annual rate of decline of eGFR
(⌬eGFR per year) was determined by subtracting the eGFR value at
reassessment from the eGFR at baseline and then dividing this value
by the time interval in years between the 2 periods of evaluation for
each subject.
Forearm Blood Flow Measurement
All studies were performed at 9 AM after an overnight fast with the
subjects lying supine in a quiet, air-conditioned room (22°C to
24°C). The subjects were instructed to continue their regular diet and
were asked to refrain from alcohol and smoking for 24 hours before
the test. Forearm volume was determined by water displacement.
Under local anesthesia and sterile conditions, a 20-gauge polyethylene catheter (Vasculon 2, Baxter Healthcare, Deerfield, Ill) was
inserted into the brachial artery of the nondominant arm of each
subject for evaluation of blood pressure (BP; Baxter Healthcare) and
for drug infusion. This arm was elevated slightly above the right
atrium, and a mercury-filled Silastic strain gauge was placed on the
widest part of the forearm. The strain gauge was connected to a
Statistical Analysis
The analysis was performed on the complete data set, and results
were expressed as mean⫾SD or as percent frequency. Comparisons
between groups were made by paired or unpaired Student t test, ␹2
test, or test for linear trend across quartiles, as appropriate. Linear
regression analysis was used to assess the relationship between
baseline eGFR or annual rate of decline of eGFR and traditional risk
factors (age, body mass index, systolic BP, cholesterol, smoking
status, and fasting glucose) and ACh-stimulated FBF. Finally, we
constructed multivariable models using ⌬eGFR as the dependent
variable. Regression model results are presented as regression
coefficients and their standard errors. For repeated measurements of
eGFR, the relationship between FBF and renal function was assessed
by a linear mixed model that included FBF and Framingham risk
factors. A linear mixed model incorporates random effects to account
for correlated observations on the same subject (that is, to model the
dependence of eGFR at follow-up on eGFR at baseline). In 2-tailed
tests, a value of P⬍0.05 was considered statistically significant. All
calculations were made with a standard statistical package (SPSS for
Windows version 12.0).
Results
Patients
All patients were evaluated periodically for clinical, biochemical, and cardiovascular measurements. Based on the maximal response to ACh, patients were grouped into quartiles of
vasodilatory response from the lowest to the highest values.
Demographic, clinical, and humoral data of the study population at baseline, stratified by quartiles of ACh-stimulated
FBF, and at follow-up are reported in Table 1. Patients in the
upper quartile were younger, with a lower preponderance of
males and a lower body mass index than patients in the other
3 quartiles. A linear variation among quartiles was observed
in serum creatinine and eGFR. No significant difference was
observed for smoking status, lipid profile, fasting glucose,
BP, heart rate, basal FBF, or VR. Conversely, neither serum
Perticone et al
Endothelial Dysfunction and Renal Function
381
Table 1. Characteristics of the Study Population at Baseline and at Follow-Up and Stratified by Quartiles of ACh-Stimulated FBF
Men, n (%)
Smokers, n (%)
Baseline
Follow-Up
P*
Q1 (n⫽125)
Q2 (n⫽125)
Q3 (n⫽ 125)
Q4 (n⫽125)
P†
256 (51.2)
256 (51.2)
N/A
76 (60.0)
69 (55.2)
63 (50.4)
48 (38.4)
0.004
78 (15.6)
78 (15.6)
N/A
19 (15.2)
19 (15.2)
21 (16.8)
19 (15.2)
0.999
Age, y
47.2⫾11.0
54.9⫾11.4
0.0001
49.1⫾11.5
48.2⫾11.4
46.5⫾10.7
45.1⫾10.2
0.002
Body mass index, kg/m2
27.3⫾3.6
27.5⫾5.5
0.0001
27.6⫾3.6
27.8⫾3.9
27.2⫾3.4
26.5⫾3.4
0.008
Total cholesterol, mg/dL
205.1⫾31.0
210.2⫾48.4
0.115
206.1⫾32.4
205.4⫾34.0
202.8⫾29.2
206.9⫾30.0
0.980
LDL cholesterol, mg/dL
130.0⫾31.0
135.1⫾46.0
0.067
131.8⫾33.0
130.2⫾33.5
125.9⫾29.5
130.2⫾29.8
0.473
HDL cholesterol, mg/dL
52.0⫾12.0
49.8⫾17.1
0.149
50.9⫾12.0
51.0⫾13.0
53.0⫾13.0
53.3⫾11.4
0.056
116.0⫾40.0
118.7⫾54.3
0.001
116.0⫾39.2
117.3⫾41.4
117.8⫾39.0
113.5⫾39.2
0.657
95.0⫾11.0
97.1⫾16.4
0.334
96.0⫾10.9
95.0⫾10.0
94.2⫾10.9
94.6⫾10.9
0.172
Systolic BP, mm Hg
149.0⫾17.0
134.0⫾12.0
0.0001
150.2⫾17.9
151.3⫾17.1
147.5⫾16.3
147.6⫾16.0
0.090
Diastolic BP, mm Hg
91.0⫾12.0
80.0⫾8.0
0.0001
91.5⫾11.2
91.8⫾12.0
89.5⫾12.4
90.1⫾12.5
0.195
Heart rate, bpm
72.0⫾9.0
70.7⫾10.1
0.350
72.0⫾9.7
72.8⫾10.0
72.3⫾9.5
72.3⫾9.5
0.582
Creatinine, mg/dL
0.95⫾0.19
1.00⫾0.21
0.0001
1.0⫾0.2
0.98⫾1.0
0.95⫾0.2
0.84⫾0.14
0.0001
eGFR, mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2
85.3⫾19.9
74.9⫾19.5
0.0001
80.6⫾20.1
82.3⫾20.2
84.8⫾19.4
93.5⫾17.2
0.0001
Triglyceride, mg/dL
Fasting glucose, mg/dL
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FBF
Baseline, mL 䡠 100 tissue⫺1 䡠 min⫺1
ACh, % increase
Baseline VR, U
3.4⫾0.7
N/A
N/A
3.3⫾0.6
3.3⫾0.6
3.3⫾0.6
3.4⫾0.7
0.943
303.0⫾180.0
N/A
N/A
116.4⫾36.7
224.8⫾25.2
319.2⫾34.0
552.4⫾150.5
0.0001
34.0⫾8.0
N/A
N/A
34.3⫾7.6
34.6⫾7.5
33.4⫾7.2
34.1⫾8.4
0.752
N/A indicates not applicable.
*Comparisons between groups were tested by paired t test.
†Comparisons between quartiles were tested for linear trend across quartiles.
creatinine or eGFR was statistically different when patients
were grouped according to maximal response to SNP.
To reduce clinic BP to ⬍140/90 mm Hg, all patients were
treated with standard lifestyle and pharmacological treatments; diuretics, ␤-blockers, angiotensin-converting enzyme
inhibitors, calcium channel blockers, angiotensin II receptor
antagonists, and ␣1-blockers were used alone or in various
combinations. Baseline systolic and diastolic BP values
decreased from 149⫾17 and 91⫾12 mm Hg, respectively, to
134⫾12 and 80⫾8 mm Hg (P⬍0.001) at the time of the
second evaluation.
Vascular Function
Intra-arterial infusion of ACh caused a dose-dependent and
significant (P⬍0.001) increase in FBF and a decrease in
forearm VR. FBF increments from baseline with the 3
incremental doses of ACh were 1.8⫾1.6 (55%), 5.2⫾3.9
(158%), and 10.1⫾6.7 mL per 100 mL of tissue per minute
(303%). At the highest dose of ACh (30 ␮g/min), FBF
increased to 13.5⫾6.7 mL 䡠 100 mL tissue⫺1 tissue 䡠 min⫺1,
and VR decreased to 10.1⫾5.1 U. Intra-arterial infusion of
ACh caused no changes in BP or heart rate values. From the
lower to the upper quartile, the peak percent increase in FBF
ranged from 116.4⫾36.7% to 552.4⫾150.5% (P⬍0.0001 by
linear trend test; Table 1).
Similarly, SNP infusion induced a significant (P⬍0.001)
increase in FBF and a decrease in forearm VR. The FBF
increments from baseline at the 3 incremental doses of SNP
were 2.2⫾1.1 (70%), 5.4⫾2.2 (167%), and 10.4⫾4.3
mL 䡠 100 mL tissue⫺1 tissue 䡠 min⫺1 (317%). At the highest
dose of SNP (3.2 ␮g/min), FBF increased to 13.8⫾5.4
mL 䡠 100 mL tissue⫺1 tissue 䡠 min⫺1, and VR decreased to
8.8⫾3.2 U. Intra-arterial infusion of SNP caused no significant changes in BP or heart rate values. No significant
differences (P⫽0.309) were detected among quartiles of
SNP.
Reduction of eGFR
On the basis of the Kolmogorov-Smirnov test, distributions of
eGFR and the annual rate of change of eGFR did not depart
significantly from normality (P⫽0.072 and P⫽0.094, respectively). The baseline mean value of eGFR was 85.3⫾19.9
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2, which decreased to 74.9⫾19.5
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 at the end of observation (P⬍0.001).
Basal eGFR was correlated with age (r⫽⫺0.378, P⬍0.0001),
ACh-stimulated FBF (r⫽0.368, P⬍0.0001), body mass index
(r⫽⫺0.130, P⫽0.002), high-density lipoprotein (HDL) cholesterol (r⫽0.107, P⫽0.008), systolic BP (r⫽⫺0.090,
P⫽0.022), and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol
(r⫽⫺0.077, P⫽0.043; Table 2).
The mean annual rate of decrease of eGFR was 1.49⫾1.65
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2, which was not statistically different in
Table 2. Unadjusted Linear Regression Analyses of Basal eGFR
(mL 䡠 minⴚ1 䡠 1.73 mⴚ2 䡠 yⴚ1) Calculated by CKD-EPI Equation
Variables
Units of Variation
Regression
Coefficient⫾SE
P
Creatinine
1-mg/dL increase
⫺84.007⫾2.706
0.0001
Age
1-year increase
⫺0.681⫾0.75
0.0001
FBF
100% decrease
⫺3.560⫾0.479
0.0001
Body mass index
1-kg/m2 increase
⫺0.716⫾0.245
0.004
HDL cholesterol
1-mg/dL increase
0.172⫾0.071
0.017
⫺10.638⫾5.253
0.043
Systolic BP
10-mm Hg increase
382
Circulation
July 27, 2010
Table 3. Multivariable Associations With Change in eGFR
(mL 䡠 minⴚ1 䡠 1.73 mⴚ2 䡠 yⴚ1) Calculated by CKD-EPI Equation
Units of Variation
Regression
Coefficient⫾SE
P
10-mm Hg increase
⫺0.113⫾0.049
0.021
FBF
100% decrease
⫺0.378⫾0.045
0.0001
SBP
10-mm Hg increase
⫺0.097⫾0.047
0.039
Variables
Model 1:Total
R 2⫽0.011*
SBP
Model 2:Total
R 2⫽0.147†
Model 3:Total
R 2⫽0.184‡
100% decrease
⫺0.380⫾0.044
0.0001
⌬Age
1-y increase
⫺0.119⫾0.026
0.0001
⌬SBP
10-mm Hg increase
⫺0.484⫾0.240
0.044
FBF
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Figure. eGFR and ⌬eGFR values in the study population stratified by quartiles of ACh-stimulated FBF. As seen, the lowest
vasodilatory response to ACh was associated with both basal
eGFR and the annual rate of eGFR reduction. In particular, a
significant difference (P⬍0.001) was observed in ⌬eGFR values
among quartiles, with the highest loss of eGFR annual rate in
the quartile with the worst responsiveness to ACh at baseline.
men and women (1.55⫾1.72 versus 1.43⫾1.58 mL 䡠 min⫺1 䡠
1.73 m⫺2, P⫽0.455). It was correlated with baseline AChstimulated FBF (r⫽0.256, P⬍0.0001), creatinine (r⫽0.141,
P⫽0.001), systolic BP (r⫽⫺0.103, P⫽0.01), and baseline
eGFR (r⫽⫺0.092, P⫽0.020). In the Figure we graphically
report both the eGFR at baseline and at follow-up and ⌬eGFR
values in the study population stratified by quartiles of AChstimulated FBF. The worst vasodilatory response to ACh was
associated with both the lowest eGFR values at the end of
follow-up and the highest annual rate of eGFR reduction. To test
the theory that most renal function modifications are associated
with endothelial function, we constructed a statistical model in
which we also included the baseline eGFR values. This model
also retained ACh-stimulated FBF as the most important covariate associated with renal function deterioration. Thus, FBF
provides information on eGFR changes above and beyond that
provided by baseline eGFR.
To test the association between change in eGFR and
ACh-stimulated FBF after adjustment for other risk factors
and concomitant antihypertensive treatment, we performed
multiple regression analyses that included demographic and
cardiovascular risk factors (model 1). As shown in Table 3,
systolic BP was the only significant factor related to change
in eGFR. When we added the ACh-induced vasodilatory
response (model 2), FBF and systolic BP were the only
baseline covariates that remained significantly associated
with a decrease in eGFR. On average, eGFR changed by 0.37
mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 for each 100% change in FBF
(P⬍0.001) and by 0.1 mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 for each 10mm Hg change in systolic BP (P⫽0.032). The addition of
mean changes, over the length of the follow-up period, in
Framingham risk factors (model 3) did not substantially alter
the results of the analysis. In a linear mixed model that
adjusted for Framingham risk factors, only FBF and age were
Model 1, tested variables: Age, gender, smoking, systolic BP, cholesterol,
glucose, body mass index, and antihypertensive treatment.
Model 2, tested variables: Model 1 plus peak % increase in FBF.
Model 3, tested variables: Peak % increase in FBF plus mean changes of
age, systolic BP, cholesterol, glucose, and body mass index over the follow-up
period.
*Out of the model: Age (P⫽0.610), body mass index (P⫽0.214), LDL
cholesterol (P⫽0.760), HDL cholesterol (P⫽0.460), fasting glucose (P⫽0.703),
smoking (P⫽0.832), and therapy (P⫽0.351).
†Out of the model: Age (P⫽0.160), body mass index (P⫽0.089), LDL
cholesterol (P⫽0.854), HDL cholesterol (P⫽0.714), fasting glucose (P⫽0.473),
smoking (P⫽0.880), and therapy (P⫽0.526).
‡Out of the model: Change in body mass index (P⫽0.056), change in LDL
cholesterol (P⫽0.072), change in HDL cholesterol (P⫽0.969), and change in
fasting glucose (P⫽0.579).
independent factors associated with eGFR (Table 4). In this
analysis, a 100% decrease in FBF was independently associated with a ⫺2.8 mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 decrease in eGFR.
Discussion
The present study provides, for the first time, a clinically
relevant result, because we have demonstrated in a large
cohort of well-characterized hypertensive patients that AChstimulated vasodilation is associated with a decline in eGFR
independent of traditional cardiovascular risk factors. Even if
the relationship between FBF and eGFR is expressed by a
low correlation coefficient, we consider this association to be
as clinically important as that documented between systolic
BP and cardiac mass. This evidence contributes to improve
Table 4. Linear Mixed Model for Repeated Measurements of eGFR
Variables
Units of Variation
Regression
Coefficient⫾SE
P
FBF
100% decrease
⫺2.80⫾0.32
0.0001
Age
1-y increase
⫺0.57⫾0.052
0.0001
10-mm Hg increase
⫺0.39⫾0.34
0.25
Systolic BP
HDL cholesterol
1-mg/dL increase
0.07⫾0.05
0.12
LDL cholesterol
1-mg/dL increase
⫺0.03⫾0.02
0.09
Fasting glucose
1-mg/dL increase
Smoking
Yes
0.08⫾0.052
⫺0.67⫾1.54
Data are expressed as regression coefficient, SE, and P.
0.14
0.67
Perticone et al
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the stratification of global cardiovascular risk in hypertensive
subjects, because renal insufficiency has been proposed as an
independent predictor of cardiovascular disease and all-cause
mortality. This has been demonstrated in several groups,
particularly in the elderly and the general population, but also
in selected patients with hypertension, myocardial infarction,
or congestive heart failure.1– 6 In keeping with this, the
diagnosis of renal dysfunction should alert the practitioner to
routinely assess renal function to correctly define the total
burden of cardiovascular disease. However, despite the established association between chronic renal damage and
cardiovascular disease, this risk is often not optimized for
these patients in the community setting, because screening for
chronic kidney disease is frequently limited to a measurement
of serum creatinine, which does not accurately reflect GFR,
the best indicator of renal function in healthy and diseased
subjects.28,29 Several large prospective studies have demonstrated that even mild degrees of renal impairment may be
associated with cardiovascular disease and mortality.1– 6 In
the Hoorn study, a decrease of 5 mL 䡠 min⫺1 䡠 1.73 m⫺2 in
GFR was associated with a 22% increased risk for cardiovascular death after adjustment for traditional cardiovascular risk
factors and previous cardiovascular disease.30
The present study demonstrates that endothelial dysfunction is associated with renal function decline in a large group
of hypertensive patients with normal or only mildly impaired
baseline renal function, even though it cannot be excluded
that eGFR reduction itself induces endothelial dysfunction,
establishing a vicious circle which, if not interrupted, promotes the progression of both renal and vascular damage. In
fact, even if chronic kidney disease is associated with several
cardiovascular risk factors, such as hypertension, diabetes
mellitus, hypercholesterolemia, and age, the excessive cardiovascular risk related to chronic kidney disease is not
entirely explained by the clustering of traditional cardiovascular risk factors. This excessive risk may be explained, at
least in part, by endothelial dysfunction and vascular inflammation, which are important and interrelated early steps in the
atherosclerotic disease process.9 Remarkably, the observation
that vascular function was strongly associated with GFR
decline suggests that systemic endothelial dysfunction represents an important physiopathological mechanism for the
appearance and progression of mild renal dysfunction in
hypertensive status.
Given that angiotensin-converting enzyme inhibitors and
angiotensin II receptor blockers are capable of slowing the
progression of renal damage and improving endothelial dysfunction,31–34 it is possible that their renoprotective action is
mediated, at least in part, by an amelioration of vascular
damage. Together, these findings could lead to the possible
prevention of end-stage renal disease, the saving of resources,
improvements in quality of life, and reductions in cardiovascular events related to chronic kidney disease.35 These considerations have clinical relevance, especially in patients
similar to those of the present study population, who were
young and had a recent diagnosis of hypertension.
Study Strengths and Limitations
The strength of this work is that the study population
consisted of a large and carefully selected group of hyperten-
Endothelial Dysfunction and Renal Function
383
sive patients. Another strength is the use of a minimally
invasive measure of endothelial function that is more accurate
than other noninvasive methods. Moreover, none of the
participants had diabetes mellitus or overt cardiovascular
disease, and at the time of the first evaluation, they were not
taking any lipid-lowering or antihypertensive drugs.
The present findings were obtained in initially untreated
hypertensive white subjects, so our results may not be
extended to different racial groups or to subjects receiving
antihypertensive treatment. The lack of assessment of serial
changes in endothelial function over time may be another
limitation. Although we used the newer CKD-EPI equation,
which has demonstrated less bias at higher GFR values, in the
present study, we did not have a direct measurement of GFR.
Disclosures
None.
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CLINICAL PERSPECTIVE
Endothelial dysfunction is associated with cardiovascular risk factors and with future cardiovascular events. In this study,
we examined the relationship of endothelial dysfunction to the decline in renal function in patients with uncomplicated
hypertension and a baseline serum creatinine of less than 1.5 mg/dL. Endothelial dysfunction was associated with a greater
decline in renal function even after adjustment for the known adverse effects of elevated systolic blood pressure. These data
suggest that endothelial dysfunction may exacerbate the decline in renal function in patients with hypertension and that
therapies to improve endothelial function may help prevent the development of hypertensive kidney disease. Although not
tested in the present study, the prevention of progressive renal disease in patients with hypertension may not only rely on
intensive blood pressure control but also on other interventions known to improve endothelial function, such as lifestyle
modification, treatment of dyslipidemia, and smoking cessation.
Endothelial Dysfunction and Subsequent Decline in Glomerular Filtration Rate in
Hypertensive Patients
Francesco Perticone, Raffaele Maio, Maria Perticone, Angela Sciacqua, Ermal Shehaj, Paola
Naccarato and Giorgio Sesti
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on February 22, 2017
Circulation. 2010;122:379-384; originally published online July 12, 2010;
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.940932
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Hypertension artérielle
Rôle de la dysfonction endothéliale dans l’altération de
la filtration glomérulaire chez le patient hypertendu
Francesco Perticone, MD ; Raffaele Maio, MD ; Maria Perticone, MD ; Angela Sciacqua, MD ;
Ermal Shehaj, MD ; Paola Naccarato, MD ; Giorgio Sesti, MD
Contexte—L’insuffisance rénale chronique est un facteur de risque cardiovasculaire qui augmente le risque de décès lié à
toute cause. Certaines observations suggèrent, par ailleurs, qu’une dysfonction endothéliale serait présente dès les tout
premiers stades de l’insuffisance rénale, mais aucune étude n’a été menée pour examiner son rôle potentiel dans
la progression de cette dernière. Nous avons donc évalué de manière prospective l’influence exercée par la fonction
endothéliale sur la filtration glomérulaire estimée (FGe) des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle.
Méthodes et résultats—Notre étude a porté sur 500 sujets atteints d’hypertension artérielle non compliquée, encore
jamais traités et dont la créatininémie n’excédait pas 1,5 mg/dl. La fonction endothéliale a été évaluée à l’aide d’un
pléthysmographe à jauge d’étirement pendant la perfusion intra-artérielle d’acétylcholine et de nitroprussiate de sodium.
La FGe a été calculée en utilisant l’équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (groupe d’étude
sur l’épidémiologie de l’insuffisance rénale chronique). Le rythme annuel de diminution de la FGe (∆FGe/an) a été estimé
en retranchant la valeur de la FGe au terme du suivi de celle mesurée à l’entrée dans l’étude, puis en divisant le chiffre
obtenu par le nombre d’années écoulées entre les deux mesures. Au cours du suivi (92,3 ± 36,2 mois), le ∆FGe annuel
moyen a été de 1,49 ± 1,65 ml/min pour 1,73 m2 et n’a pas significativement différé d’un sexe à l’autre (1,55 ± 1,72 ml/min
pour 1,73 m2 chez les hommes contre 1,43 ± 1,58 ml/min pour 1,73 m2 chez les femmes ; p = 0,455). Ce paramètre s’est
montré corrélé avec le débit sanguin mesuré au niveau de l’avant-bras sous perfusion d’acétylcholine (r = −0,256 ;
p <0,0001), la créatininémie (r = 0,141 ; p = 0,001), la pression artérielle systolique (r = −0,103 ; p = 0,01) et la FGe
(r = 0,092 ; p = 0,020). Lors de l’analyse par régression multivariée, le débit sanguin dans l’avant-bras et la pression
artérielle systolique sont demeurés corrélés avec la modification de la FGe. En moyenne, celle-ci a diminué de
0,37 ml/min pour 1,73 m2 pour chaque réduction de 100 % du débit sanguin dans l’avant-bras (p <0,001) et de 0,1 ml/min
pour 1,73 m2 pour chaque élévation de 10 mmHg de la pression artérielle systolique (p = 0,032).
Conclusions—Nous avons démontré que la vasodilatation médiée par l’acétylcholine et la pression artérielle systolique sont
corrélées avec la diminution de la FGe après ajustement tenant compte des autres facteurs de risque cardiovasculaire
et de l’administration d’un traitement antihypertenseur. (Traduit de l’anglais : Endothelial Dysfunction and Subsequent
Decline in Glomerular Filtration Rate in Hypertensive Patients. Circulation. 2010;122:379–384.)
Mots clés : rein 䊏 endothélium 䊏 facteurs de risque 䊏 hypertension artérielle
e déclin de la fonction rénale, estimé par la mesure de la
filtration glomérulaire, contribue à accroître la morbidité
et la mortalité cardiovasculaires dans la population générale
et dans différents groupes de patients1–3 ; de plus, l’insuffisance
rénale légère à modérée constitue aujourd’hui un problème
majeur de santé publique. Des études de populations4 et des
méta-analyses d’études interventionnelles menées chez
des patients hypertendus5 et parmi certaines catégories
d’individus à haut risque cardiovasculaire6 ont montré que les
classiques facteurs de risque tels que l’hypertension artérielle,
le diabète, l’hyperlipidémie, le tabagisme et la surcharge pondérale et l’obésité sont d’importants facteurs de dysfonction
rénale.
L’endothélium exerce physiologiquement certains effets
vasoprotecteurs, car il empêche l’adhésion des leucocytes
et des monocytes, inhibe la migration et la prolifération
des cellules musculaires lisses vasculaires et s’oppose à
l’agrégation plaquettaire,7–9 ces processus contribuant tous
à l’apparition de lésions d’athérosclérose et à leur progression.
Lorsque, en revanche, l’endothélium est altéré, il perd son
pouvoir de protection de l’appareil vasculaire du fait de sa
moindre capacité à prévenir l’athérosclérose et les thromboses.
Il est intéressant de noter que certaines études ont clairement
démontré que l’existence d’une dysfonction endothéliale,
qu’elle ait été mise en évidence au niveau du réseau
coronaire10–13 ou des vaisseaux de l’avant-bras,14 procure des
L
Reçu le 26 janvier 2010 ; accepté le 21 mai 2010.
Chaire de Médecine Interne, Service de Médecine Clinique et Expérimentale G. Salvatore, Université Magna Græcia, Catanzaro, Italie.
Correspondance : Pr Francesco Perticone, Full Professor of Internal Medicine, Servizio di Medicina Sperimentale e Clinica, Campus Universitario
Salvatore Venuta di Germaneto, Viale Europa, 88100, Catanzaro, Italie. E-mail : [email protected]
© 2011 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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Perticone et al
informations pronostiques sur le risque de futurs événements
cliniques. Enfin, la présence d’une telle dysfonction endothéliale a été établie tant chez les patients sujets aux facteurs
de risque cardiovasculaire classiquement décrits14–19 que chez
ceux présentant des caractéristiques à risque d’identification
plus récente,20–23 tous ces facteurs étant également pourvoyeurs de néphropathie.
Certaines observations suggèrent, par ailleurs, qu’une
dysfonction endothéliale serait d’ores et déjà présente dès les
tout premiers stades de l’insuffisance rénale.24,25 En accord
avec cette hypothèse, nous avons précédemment démontré
que l’altération de la réponse vasodilatatrice médiée par
l’endothélium est corrélée avec la présence d’une dysfonction
rénale chez les patients hypertendus, ce qui porte à penser
qu’un trouble de la fonction endothéliale systémique pourrait
favoriser la survenue d’une insuffisance rénale légère à
modérée chez les patients atteints d’hypertension artérielle
essentielle non compliquée.26 Nous ne disposons toutefois
d’aucune donnée sur le possible rôle joué par la dysfonction
endothéliale dans la progression de l’insuffisance rénale. C’est
pourquoi nous avons entrepris cette étude afin d’examiner
de manière prospective l’influence exercée par la fonction
endothéliale (évaluée à l’aide d’un pléthysmographe à jauge
d’étirement) sur la diminution de la filtration glomérulaire
estimée (FGe) dans une cohorte de patients hypertendus
parfaitement définis.
Méthodes
Patients
Nous avons étudié 500 patients hypertendus (256 hommes et 244
femmes, tous blancs ; âge moyen : 47,2 ± 11,0 ans) sélectionnés parmi
une population de quelque 3 800 individus venus consulter à la
Clinique de l’hypertension de l’Hôpital Universitaire de Catanzaro
(Italie) entre septembre 1994 et janvier 2004. Lorsqu’ils se sont
présentés à la première consultation, les patients avaient été reconnus
atteints d’hypertension artérielle essentielle depuis peu ; leur
créatininémie n’excédait pas 1,5 mg/dl, la recherche d’une protéinurie
par bandelette réactive était négative et ils n’avaient jamais été traités
jusqu’alors. Aucun des patients ne présentait d’antécédents ni de
signes cliniques d’angor, d’infarctus du myocarde, de valvulopathie
cardiaque, de diabète, d’hypercholestérolémie, d’artériopathie
périphérique, de coagulopathie ou de trouble prédisposant à une
vascularite ou à un phénomène de Raynaud. Les cas d’hypertension
artérielle secondaire ont été exclus en pratiquant un bilan systématique selon un protocole clinique standard, lequel a consisté à mesurer
l’activité rénine plasmatique et l’aldostéronémie, à explorer les artères
rénales par écho-Doppler et/ou à pratiquer une scintigraphie ou une
angiographie rénale. A l’occasion de cette première consultation, nous
avons mesuré les constantes sanguines usuelles, recherché les facteurs
de risque d’athérosclérose et évalué la fonction vasculaire.
Conformément à l’objectif de l’étude, à compter de mars 2006,
les patients qui avaient été suivis pendant un minimum de deux ans
sans qu’ils aient présenté de pathologies et/ou d’événements cardiovasculaires ni de troubles métaboliques ont fait spécifiquement l’objet
d’une nouvelle évaluation de leur fonction rénale et de leurs facteurs
de risque cardiovasculaire. L’étude a été approuvée par le comité
d’éthique de l’hôpital et tous les participants ont fourni par écrit leur
consentement éclairé à toutes les procédures.
Fonction rénale
La créatininémie a été mesurée à l’entrée dans l’étude et au terme
du suivi par la méthode de Jaffé et par la technique à l’uricaseperoxydase (uricase/POD ; Boehringer Mannheim, Mannheim,
11:41:15:03:11
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Dysfonction endothéliale et fonction rénale
165
Allemagne) en utilisant un analyseur automatique. La FGe (ml/min
pour 1,73 m2) a été calculée en employant la nouvelle équation proposée par les investigateurs de la CKD-EPI (Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration [groupe d’étude sur l’épidémiologie de
l’insuffisance rénale chronique]).27 Cette équation a été élaborée à
partir d’une cohorte de patients qui comprenait à la fois des individus
sains et des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique et qui était
beaucoup plus vaste que celle de l’étude Modification of Diet in Renal
Disease (modification du régime alimentaire dans la néphropathie).
Nous avons opté pour cette équation, car elle offre une plus grande
précision chez les individus dont la FG excède 60 ml/min pour
1,73 m2, ce qui, de notre point de vue, ne pouvait qu’être le cas
de nos patients dans la mesure où leur créatininémie était inférieure
à 1,5 mg/dl.27 Une nouvelle évaluation de la fonction rénale a été
pratiquée chez les tous les patients 92,3 ± 36,2 mois plus tard
(extrêmes : 28 à 170 mois). Le rythme annuel de diminution de la FGe
(∆FGe/an) a été estimé, chez chaque sujet, en retranchant la valeur
de la FGe mesurée lors de cette réévaluation de celle enregistrée à
l’entrée dans l’étude, puis en divisant le chiffre obtenu par le nombre
d’années écoulées entre les deux mesures.
Mesure du débit sanguin au niveau de l’avant-bras
Les mesures ont toutes été pratiquées à 9h00 du matin après une nuit
de jeûne, le sujet étant placé en décubitus dans une pièce silencieuse et
climatisée (température de 22 à 24 °C). Il a été demandé aux patients
de ne pas modifier leur régime alimentaire habituel et de s’abstenir de
consommer de l’alcool et de fumer pendant les 24 heures précédant
l’examen. Le volume de l’avant-bras a été estimé en employant la
méthode par déplacement d’eau. Sous anesthésie locale et dans le
respect des conditions d’asepsie, un cathéter en polyéthylène de 20G
(Vasculon 2, Baxter Healthcare, Deerfield, Illinois, Etats-Unis) a été
introduit dans l’artère cubitale, au niveau du bras non dominant
des patients, en vue des mesures de pression artérielle (PA ; Baxter
Healthcare) et de la perfusion des solutions médicamenteuses. Le bras
a été légèrement élevé afin qu’il soit placé plus haut que l’oreillette
droite et une jauge d’étirement en Silastic remplie de mercure a
été disposée sur la portion la plus large de l’avant-bras. La jauge
d’étirement a été raccordée à un pléthysmographe (modèle EC-4, DE
Hokanson, Issaquah, Washington, Etats-Unis) étalonné de manière à
mesurer le pourcentage de modification du volume ; l’appareil a été
relié à un enregistreur à bande afin de recueillir les mesures de débit
sanguin dans l’avant-bras (DAB). Un brassard placé autour du bras a
été gonflé à 40 mmHg au moyen d’un gonfleur rapide (modèle E-10,
DE Hokanson) pour interrompre le retour veineux depuis l’extrémité
du membre. Un cathéter a été introduit dans la veine cubitale superficielle du bras controlatéral. Le DAB a été estimé à partir de la pente
de la modification du volume de l’avant-bras ; la moyenne d’au moins
trois mesures a été calculée à chaque temps d’évaluation.
Fonction vasculaire
Nous avons utilisé le protocole décrit par Panza et al15 et qui a ensuite
été employé par nous.14,22,23,26 La standardisation de la technique dans
notre laboratoire a été précédemment exposée.14 Chez tous les
patients, le DAB et la PA ont été mesurés pendant la perfusion
intra-artérielle de sérum physiologique, d’acétylcholine (ACh) et de
nitroprussiate de sodium (NPS) à doses croissantes. Tous les participants sont demeurés au repos pendant les 30 minutes qui ont suivi
la mise en place du cathéter dans leur artère afin d’atteindre l’état
d’équilibre avant le recueil des données ; le DAB et les résistances
vasculaires (RV) ont été mesurés toutes les 5 minutes jusqu’à ce que
les valeurs soient stables. Les réponses vasodilatatrices respectivement
médiée par l’endothélium et indépendante de celui-ci ont été évaluées
d’après les courbes d’effet en fonction des doses d’ACh (7,5, 15 et
30 µg/ml/min administrées pendant 5 minutes chacune) et de NPS
(0,8, 1,6 et 3,2 µg/ml/min administrées pendant 5 minutes chacune)
perfusées par voie intra-artérielle. L’ordre d’administration de l’ACh
et du NPS a été établi par randomisation afin d’éviter tout biais
lié à ce dernier. L’ACh (Sigma, Milan, Italie) a été diluée dans du
sérum physiologique immédiatement avant d’être perfusée. Le NPS
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(Malesci, Florence, Italie) a été dilué dans une solution de glucose à
5 % juste avant chaque perfusion et protégé de la lumière par une
feuille d’aluminium.
Analyse statistique
L’analyse a été menée sur l’ensemble des données, les résultats ayant
été exprimés sous forme de valeurs moyennes ± ET ou de pourcentages. Les comparaisons entre les groupes ont été effectuées en utilisant
selon les besoins un test t de Student apparié ou non, un test du
χ 2 ou un test de tendance linéaire entre quartiles. Une analyse par
régression linéaire a été pratiquée pour rechercher les liens unissant la
FGe initiale ou son rythme annuel de diminution aux facteurs de
risque conventionnels (à savoir l’âge, l’indice de masse corporelle,
la PA systolique, la cholestérolémie, le tabagisme et la glycémie à jeun)
et au DAB sous perfusion d’ACh. Pour finir, nous avons conçu
des modèles multivariés dans lesquels le ∆FGe était la variable
dépendante. Les résultats de l’analyse par régression sont présentés
sous forme de coefficients de régression assortis de leur erreur type.
Pour les mesures répétées de la FGe, la relation entre le DAB et
la fonction rénale a été étudiée en utilisant un modèle linéaire mixte
qui incluait le DAB et les facteurs de risque de Framingham. Un tel
modèle prend en compte les effets aléatoires pour analyser la structure
de corrélation des mesures répétées pratiquées chez un même patient
(c’est-à-dire pour modéliser la subordination de la FGe mesurée au
terme du suivi à sa valeur à l’entrée dans l’étude). Dans les tests
bidirectionnels, les valeurs de p inférieures à 0,05 ont été considérées
comme statistiquement significatives. Tous les calculs ont été effectués
au moyen d’un progiciel statistique standard (SPSS pour Windows
version 12.0).
Résultats
Patients
Tous les patients sont régulièrement venus en consultation
en vue de mesures des paramètres cliniques, biologiques et
cardiovasculaires. En fonction de leur réponse maximale à
l’administration d’ACh, les patients ont été répartis en
quartiles croissants de réponses vasodilatatrices. Le Tableau 1
résume les données démographiques, cliniques et biologiques
initiales de la population de l’étude, stratifiées en fonction des
quartiles de DAB mesurés sous stimulation par l’ACh, ainsi
que celles recueillies au terme du suivi. Les patients qui se
situaient dans le quartile le plus élevé étaient plus jeunes,
comptaient moins d’hommes et avaient des indices de masse
corporelle plus faibles que ceux classés dans les trois autres
quartiles. Une variation linéaire a été notée entre les quartiles
quant aux valeurs de créatininémie et de FGe. Aucune
différence significative n’a été relevée en ce qui concerne le
tabagisme, le profil lipidique, la glycémie à jeun, la PA, la
fréquence cardiaque, le DAB basal et les RV. En revanche, il
n’a pas été objectivé de différence statistiquement significative
entre les valeurs de créatininémie ou de FGe lorsque les
patients ont été classés en fonction de leur réponse maximale à
la perfusion de NPS.
Pour abaisser la PA clinique en dessous de 140/90 mmHg,
les patients ont tous fait l’objet de consignes d’hygiène de
vie classiques et d’un traitement médicamenteux fondé sur
l’administration de diurétiques, de β-bloquants, d’inhibiteurs
de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, d’inhibiteurs
calciques, d’antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II
et d’α1-bloquants prescrits isolément ou sous forme
d’associations variées. Initialement de 149 ± 17 et 91 ±
12 mmHg, les chiffres de PA systolique et diastolique avaient
diminué à 134 ± 12 et 80 ± 8 mmHg (p <0,001) lors de la
seconde évaluation.
Tableau 1. Caractéristiques de la population de l’étude à l’inclusion, au terme du suivi et stratifiées par quartiles de DAB sous
stimulation par l’acétylcholine
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Fonction vasculaire
La perfusion intra-artérielle d’ACh a induit une augmentation
dose-dépendante et statistiquement significative (p <0,001)
du DAB ainsi qu’une diminution des RV au niveau de
l’avant-bras. Les élévations du DAB engendrées par les trois
doses croissantes d’ACh par rapport à sa valeur initiale ont
été respectivement de 1,8 ± 1,6 (55 %), 5,2 ± 3,9 (158 %) et
10,1 ± 6,7 ml pour 100 ml de tissu et par minute (303 %).
La dose d’ACh la plus élevée (30 µg/min) a augmenté le
DAB à 13,5 ± 6,7 ml/100 ml de tissu/min et abaissé les RV à
10,1 ± 5,1 U. La perfusion intra-artérielle d’ACh n’a entraîné
aucune modification de la PA ni de la fréquence cardiaque. Du
quartile le plus faible à celui le plus élevé, le pourcentage
d’augmentation du pic de DAB a varié de 116,4 ± 36,7 à
552,4 ± 150,5 % (p <0,0001 pour le test de tendance linéaire ;
Tableau 1).
De même, la perfusion de NPS a provoqué une augmentation significative (p <0,001) du DAB et une diminution des RV
de l’avant-bras. Les élévations du DAB engendrées par les
trois doses croissantes de NPS par rapport à sa valeur initiale
ont été de, respectivement, 2,2 ± 1,1 (70 %), 5,4 ± 2,2 (167 %)
et 10,4 ± 4,3 ml/100 ml de tissu/min (317 %). La plus forte
dose de NPS (3,2 µg/min) a augmenté le DAB à 13,8 ±
5,4 ml/100 ml de tissu/min et diminué les RV à 8,8 ± 3,2 U.
La perfusion intra-artérielle d’ACh n’a entraîné aucune
modification significative de la PA ni de la fréquence
cardiaque. Aucune différence significative (p = 0,309) n’a été
relevée entre les quartiles de NPS.
Dysfonction endothéliale et fonction rénale
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1,65 ml/min pour 1,73 m2, aucune différence statistiquement
significative n’ayant été notée entre les hommes et les femmes
(1,55 ± 1,72 ml/min pour 1,73 m2 contre 1,43 ± 1,58 ml/min
pour 1,73 m2 ; p = 0,455). Le rythme de diminution est apparu
corrélé avec la valeur initiale du DAB sous perfusion d’ACh
(r = 0,256 ; p <0,0001), la créatininémie (r = 0,141 ; p = 0,001),
la PA systolique (r = −0,103 ; p = 0,01) et la FGe initiale
(r = −0,092 ; p = 0,020). La Figure présente sous forme
graphique les valeurs de FGe mesurées à l’entrée dans l’étude
et à la fin du suivi ainsi que les ∆FGe dans la population
de l’étude stratifiée en fonction des quartiles de DAB sous
stimulation par l’ACh. La réponse vasodilatatrice la plus
médiocre induite par l’ACh s’est montrée corrélée à la fois
avec les plus faibles valeurs de FGe mesurées au terme du
suivi et avec le plus fort rythme annuel de diminution de cette
dernière. Pour vérifier l’hypothèse selon laquelle les altérations
de la fonction rénale seraient pour la plupart associées à une
dysfonction endothéliale, nous avons élaboré un modèle
statistique dans lequel nous avons également inclus les valeurs
Diminution de la FGe
Les résultats d’un test de Kolmogorov-Smirnov ont montré
que les distributions respectives des valeurs de la FGe et
des rythmes annuels de diminution de cette dernière ne
s’écartaient pas significativement de la normalité (respectivement p = 0,072 et p = 0,094). La valeur moyenne de la FGe,
qui était initialement de 85,3 ± 19,9 ml/min pour 1,73 m2,
n’atteignait plus que 74,9 ± 19,5 ml/min pour 1,73 m2 au
terme de la période d’observation (p <0,001). La FGe initiale
s’est montrée corrélée avec l’âge (r = −0,378 ; p <0,0001), le
DAB sous stimulation par l’ACh (r = 0,368 ; p <0,0001),
l’indice de masse corporelle (r = −0,130 ; p = 0,002), le taux de
cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL)
(r = 0,107 ; p = 0,008), la PA systolique (r = −0,090 ; p = 0,022)
et le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité
(LDL) (r = −0,077 ; p = 0,043 ; Tableau 2).
Le rythme annuel moyen de déclin de la FGe a été de 1,49 ±
Figure. Valeurs de la FGe et du ∆FGe mesurées dans la
population de l’étude en fonction des quartiles de DAB sous
perfusion d’acétylcholine (ACh). Comme le montre la Figure,
la réponse vasodilatatrice la plus faible induite par l’ACh a été
corrélée avec la FGe initiale et le rythme annuel de diminution
de cette dernière. En particulier, il a été noté une différence
significative (p <0,001) entre les ∆FGe observés selon les
quartiles, le plus fort déclin annuel de la FGe ayant été constaté
dans le quartile des DAB dont la réponse initiale à la perfusion
d’ACh avait été la plus mauvaise.
Tableau 2. Analyses par régression linéaire non ajustée de la variation de la FGe
(ml/min par 1,73 m2 et par an) par rapport à sa valeur initiale, calculée par
l’équation de la CKD-EPI
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Tableau 3. Corrélations multivariées avec le rythme de diminution de la FGe (ml/min
pour 1,73 m2 et par an) calculé au moyen de l’équation du CKD-EPI
initiales de la FGe. Dans ce modèle, le DAB sous stimulation
par l’ACh est, en outre, apparu comme la plus importante
covariable associée à la détérioration de la fonction rénale. Il
en ressort que le DAB apporte des informations plus précises
sur la manière dont la FGe évoluera que la valeur initiale de
celle-ci.
Afin de rechercher le lien unissant la modification de la FGe
au DAB mesuré sous stimulation par l’ACh, après ajustement
en fonction des autres facteurs de risque et de l’administration
d’un traitement antihypertenseur concomitant, nous avons
effectué des analyses par régressions multiples prenant en
compte les facteurs de risque démographiques et cardiovasculaires (modèle 1). Comme le montre le Tableau 3, la
PA systolique a été le seul facteur significativement corrélé
avec la modification de la FGe. Après inclusion de la réponse
vasodilatatrice induite par l’ACh (modèle 2), le DAB et la
PA systolique ont été les seules covariables initiales à être
demeurées significativement corrélées avec le déclin de la FGe.
En moyenne, celle-ci a diminué de 0,37 ml/min pour 1,73 m2
pour chaque diminution de 100 % du DAB (p <0,001) et de
0,1 ml/min pour 1,73 m2 pour chaque augmentation de
10 mmHg de la PA systolique (p = 0,032). La prise en compte
des changements moyens dont les facteurs de risque de
Framingham avaient été l’objet au cours de la période de suivi
(modèle 3) n’a pas significativement modifié les résultats de
l’analyse. L’emploi d’un modèle linéaire mixte ajusté pour les
facteurs de risque de Framingham a, par ailleurs, montré que
le DAB et l’âge étaient les deux seuls facteurs indépendants
corrélés avec la FGe (Tableau 4). Dans cette analyse, une
diminution de 100 % du DAB est allée de pair avec une réduction de la FGe de 2,8 ml/min pour 1,73 m2.
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Tableau 4. Modèle linéaire mixte d’analyse des mesures
successives de la FGe
Discussion
Cette étude fournit pour la première fois un résultat cliniquement sensible dans la mesure où nous avons démontré dans
une vaste cohorte de patients hypertendus parfaitement
définis que la vasodilatation induite par l’ACh entraîne une
diminution de la FGe indépendamment des classiques
facteurs de risque cardiovasculaire. Même si le lien unissant le
DAB à la FGe n’est exprimé que par un faible coefficient de
corrélation, nous estimons que cette relation est cliniquement
aussi importante que celle qui a été mise en évidence entre la
PA systolique et la masse cardiaque. Ces données contribuent
à une meilleure stratification des niveaux de risque cardiovasculaire global chez les patients hypertendus puisque
l’insuffisance rénale est considérée comme un facteur indépendant prédictif d’événement cardiovasculaire et de décès lié
à une quelconque cause. Cela a été démontré dans différents
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Perticone et al
groupes d’individus, notamment chez le sujet âgé et dans la
population générale, mais aussi chez des patients sélectionnés
atteints d’hypertension artérielle, d’infarctus du myocarde
ou d’insuffisance cardiaque congestive.1–6 C’est pourquoi la
découverte d’une altération rénale devrait conduire les
médecins à explorer systématiquement la fonction rénale
afin d’estimer avec précision l’étendue de l’atteinte cardiovasculaire. Cela étant, bien qu’un lien ait été formellement
établi entre insuffisance rénale chronique et altération cardiovasculaire, ce risque est souvent mésestimé chez les patients
suivis en médecine de ville, car le dépistage de l’insuffisance
rénale chronique se limite fréquemment à la mesure de la
créatininémie, laquelle n’a pas la même valeur diagnostique
que la FG, qui est le meilleur témoin de la fonction rénale tant
chez le sujet sain que chez le malade.28,29 Plusieurs grandes
études prospectives ont montré que même un faible degré de
dysfonction rénale peut contribuer à accroître le risque
d’événements et de décès cardiovasculaires.1–6 Dans la Hoorn
Study, une diminution de la FG de 5 ml/min par 1,73 m2
a augmenté le risque de décès d’origine cardiovasculaire
de 22 % après ajustement pour tenir compte des facteurs de
risque cardiovasculaire conventionnels et des antécédents de
trouble cardiovasculaire.30
La présente étude démontre que l’existence d’une dysfonction endothéliale est allée de pair avec une altération progressive de la fonction rénale dans une vaste cohorte de patients
hypertendus dont la fonction rénale était initialement normale
ou peu diminuée ; il n’est cependant pas exclu que la réduction
de la FGe soit elle-même pourvoyeuse de dysfonction
endothéliale, cela créant un cercle vicieux qui, s’il n’est pas
rompu, entraîne la progression des lésions aussi bien
rénales que vasculaires. En fait, même si l’insuffisance rénale
chronique est favorisée par de multiples facteurs de risque
cardiovasculaire tels que l’hypertension artérielle, le diabète,
l’hypercholestérolémie et l’âge, l’augmentation du risque
cardiovasculaire associé à l’existence d’une insuffisance rénale
chronique n’est pas totalement imputable à la conjonction des
facteurs de risque cardiovasculaire connus. Cette augmentation du risque découle, au moins en partie, de la dysfonction
endothéliale et de l’inflammation vasculaire, qui sont
d’importantes étapes précoces et étroitement corrélées à la
survenue des lésions d’athérosclérose.9 Observation d’un
grand intérêt, le fait qu’un lien puissant ait été objectivé
entre la fonction vasculaire et le déclin de la FG suggère que
la dysfonction endothéliale systémique pourrait jouer un
rôle physiopathologique important dans l’apparition d’une
insuffisance rénale mineure et dans sa progression chez le
patient hypertendu.
Etant donné que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II ont la capacité de ralentir l’aggravation des
lésions rénales et d’améliorer la dysfonction endothéliale,31–34
il est possible que leur action néphroprotectrice soit médiée,
au moins en partie, par l’amélioration des atteintes vasculaires. Globalement, ces données pourraient ouvrir la voie à
une possible prévention de l’insuffisance rénale terminale et
contribuer à une économie de ressources, à une amélioration
de la qualité de vie et à une réduction de l’incidence des
événements cardiovasculaires secondaires à une insuffisance
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Dysfonction endothéliale et fonction rénale
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rénale chronique.35 Ces considérations présentent un grand
intérêt clinique, notamment chez les individus ayant des
caractéristiques similaires à celles des patients de notre étude,
qui étaient jeunes et dont l’hypertension artérielle était de
diagnostic récent.
Points forts et limites de l’étude
L’un des atouts de cette étude est que sa population consistait
en une vaste cohorte de patients hypertendus sélectionnés
avec soin. Un autre point fort tient au fait que la fonction
endothéliale a été évaluée par une méthode à la fois très
peu intrusive et plus précise que les autres approches non
invasives. De plus, aucun des participants n’était atteint de
diabète ou d’une affection cardiovasculaire manifeste et,
à l’époque de la première évaluation, aucun ne prenait
d’hypolipémiant ni d’antihypertenseur.
Les présentes données ayant été recueillies chez des patients
hypertendus blancs qui n’étaient pas encore traités à leur
entrée dans l’étude, elles ne sauraient être étendues à des
groupes ethniques différents ni aux patients recevant un
traitement antihypertenseur. Une autre limite pourrait
tenir à l’absence d’évaluation de l’évolution de la fonction
endothéliale au cours du temps. Enfin, bien que nous ayons
employé l’équation de la CKD-EPI, de conception plus
récente et qui est moins pourvoyeuse d’erreur lorsque les
valeurs de FG se situent à des niveaux plus élevés, nous
n’avons pas procédé à la mesure directe de ce paramètre.
Déclarations
Néant.
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Boersma C, Atthobari J, Gansevoort RT, de Jong-Van den Berg LT,
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PERSPECTIVE CLINIQUE
L’existence d’une dysfonction endothéliale va de pair avec la présence de facteurs de risque cardiovasculaire et la survenue d’événements cardiovasculaires.
Dans cette étude, nous avons recherché le lien existant entre la dysfonction endothéliale et l’altération de la fonction rénale chez des patients atteints
d’hypertension artérielle non compliquée et dont la créatininémie était inférieure à 1,5 mg/dl lors de leur inclusion. La présence d’une dysfonction
endothéliale s’est montrée corrélée avec une plus forte dégradation de la fonction rénale, y compris après ajustement pour tenir compte des effets néfastes
reconnus de l’hypertension artérielle systolique. Ces données suggèrent que l’existence d’une dysfonction endothéliale pourrait accélérer le déclin de la
fonction rénale chez les patients hypertendus et que les thérapeutiques visant à améliorer la fonction endothéliale pourraient contribuer à prévenir la
survenue d’une insuffisance rénale hypertensive. Bien que cela n’ait pas été examiné dans la présente étude, la prévention de l’insuffisance rénale d’aggravation progressive chez le patient hypertendu pourrait non seulement exiger une maîtrise énergique de la pression artérielle, mais également faire appel à
d’autres mesures connues pour améliorer la fonction endothéliale, dont la modification de l’hygiène de vie, le traitement des dyslipidémies et l’arrêt du tabac.
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