Conférence de la Choroideremia Research Foundation (CRF)

 Conférence de la Choroideremia Research Foundation (CRF) Denver 15-­‐18 juin 2014 Arrivée à Denver, capitale du Colorado, dans l’après midi. Transfert vers l’hôtel à Westminster (à environ 20 Km du centre de Denver). A l’horizon, on aperçoit les montagnes : les Rocheuses. Je m’enregistre et récupère mon badge ainsi que le programme de la conférence. Surprise, mon badge arbore le ruban bleu des « Presenters » ! Je m’inquiète : Comment ca ? Aurais-­‐je une présentation à faire ? A priori il s’agit d’une erreur. Ouf ! 15 juin -­‐ 18H : Apéritif de bienvenue C’est la 3e conférence de la CRF à laquelle je participe et donc je retrouve nombre de têtes connues : Eric Hartmann, directeur de la CRF, Beth Foss sa présidente, Chris Moen, Cory Mac Donald. Comme à Seattle, je retrouve des personnes de la Cote Ouest des USA qui n’avaient pas fait le déplacement à Boston : Jim Banks et sa femme Martha qui viennent de Californie, accompagnés cette fois par un chien guide, une famille d’Alaska. Il y a 8 heures de décalage. Je me couche à 22 H locales, soit 6 h du matin en France ! 16 juin -­‐ 8H : Lancement de la Conférence C’est Beth Foss qui accueille tout le monde, soit environ 150 personnes venues des 4 coins des USA mais également d’Allemagne, d’Australie et de France. Un peu moins qu’il y a 2 ans à Boston mais sans doute est-­‐ce dû au fait que la plus grosse proportion des personnes atteintes de choroïdérémie (CHM) habite sur la côte Est des Etats-­‐Unis. « La CRF est une histoire d’espoir. Il y a 10 ans de cela, les personnes atteintes n’avaient pas d’espoir. Aujourd’hui l’espoir est là et des recherches sur la CHM sont engagées dans 12 pays dans le monde! La CRF est une histoire d’amitié, un groupe de personnes unies par un même désir, celui de se débarrasser de la même maladie, et qui s’entraident les unes les autres. » Vous trouverez dans les pages qui suivent le compte-­‐rendu des différentes présentations entendues pendant ces 3 jours à Denver. Conclusion Un grand merci à la CRF pour son accueil et le professionnalisme dont a fait preuve son bureau exécutif dans l’organisation de la conférence de patients et du symposium scientifique. Plus que jamais, l’heure est à la coopération entre les organisations de patients du monde entier et entre les chercheurs afin que les thérapies pour soigner la choroïdérémie puissent devenir une réalité le plus tôt possible. Table des matières Assemblée générale 2014 de la CRF ................................................................................ 3 Intervention du Dr Ian Mac Donald ................................................................................ 4 Collecte de fond ............................................................................................................. 5 Formation à la mobilité et usage de la canne blanche ..................................................... 7 Enquête sur les maladies rétiniennes : my retina tracker ................................................ 8 Test génétique ............................................................................................................... 9 Session parents/grands-­‐parents ................................................................................... 10 Repas inter-­‐association ................................................................................................ 10 Préserver sa rétine grâce à la neuroprotection ............................................................. 11 Thérapies sur les cellules souches : les rôles potentiels des cellules IPS dans l’études et le traitement de la choroïdérémie .................................................................................... 12 Thérapie pharmacologique pour la CHM ...................................................................... 15 Etudes OCT ................................................................................................................... 16 Histoire naturelle de la choroïdérémie : étude croisée de la structure rétinienne et son fonctionnement ........................................................................................................... 16 Session question / réponse avec les chercheurs ............................................................ 17 2e Symposium international sur la choroïdérémie ........................................................ 18 COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 2 Assemblée générale 2014 de la CRF L’assemblée générale annuelle de la CRF débute par l’approbation des rapports financiers et d’activités. L’assemblée procède alors au vote d’un changement dans les statuts de l’association qui permettra de renouveler les membres du conseil d’administration par tiers chaque année. Cette année, 3 postes se libèrent. Soucieuse de préserver une dimension internationale, la CRF m’avait proposé ainsi qu’à Mark Huyser-­‐Wierenga du Canada, de rentrer au Conseil d’administration. Me voilà donc élue pour un an. Beth Foss laisse la présidence à Chris Moen. L’histoire de Chris est exemplaire. Il a 2 ans lorsque par hasard, alors que ses parents consultent un ophtalmologiste pour son frère ainé qui vient de se blesser à l’œil, et sachant qu’il y a des cas de malvoyance dans leur famille élargie, le médecin propose de vérifier le petit Chris. C’est un choc : Chris présente déjà les signes d’une rétinopathie pigmentaire ! A cette époque, c’est un verdict sans appel : il n’y a aucun traitement disponible ni même envisagé ! 15 ans plus tard, le centre de recherche ophtalmologique de Philadelphie propose à la famille de Chris de participer à un diagnostic génétique familial : 40 membres acceptent le test parmi lesquels 19 présenteront des mutations sur le gène CHM !! Mais les parents de Chris discutent avec le Dr Jean Bennett, lui parlent de Chris qui a 16 ans et rêve de devenir médecin. Ils lui demandent si, par hasard, il aurait la possibilité de faire un stage dans son laboratoire!! Celle-­‐ci accepte et le jeune Chris effectuera un stage d’un mois le même été : sa vocation ainsi qu’une grande amitié avec le Dr Bennett sont nées. Chris, malgré la choroïdérémie qui continue à progresser, poursuit ses études de médecine, plus déterminé que jamais. Aujourd’hui, marié et père de 4 enfants, il est urgentiste à l’hôpital de Philadelphie et dorénavant Président de la CRF !! Les projets de la CRF sont multiples : Les soutiens directs à des programmes de recherche : • les essais cliniques de thérapie génique (ceux menés à Oxford depuis fin 2011 et ceux que lancera Jean Bennett d’ici la fin 2014), • le modèle cellulaire humain de Viki Kalatzis, • le projet de thérapie pharmacologique de Mariya Moosajee et Viki Kalatzis, • les premières recherches de thérapie cellulaire du Pr Miguel Seabra (Portugal). Les soutiens indirects à des programmes de recherche : • l’organisation du 2e symposium scientifique sur la CHM, • le projet « Bio Bank » qui va permettra de collecter des échantillons de sang, tissus de peau ou autres, de patients CHM ou porteurs qui seront ensuite mis à la disposition des chercheurs du monde entier. Le développement de la fondation : • la création d’un conseil scientifique, COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 3 •
la refonte du site de la CRF avec notamment le développement de la plateforme de collecte de dons. Comment la CRF envisage-­‐t-­‐elle le futur ? Sa priorité actuelle est que la thérapie génique devienne une réalité le plus rapidement possible. Elle suit également de près la piste de la thérapie pharmacologique. Mais pour ceux dont la CHM est plus avancée, elle entend promouvoir les thérapies qui compensent la perte de vision comme les prothèses de rétine et la thérapie cellulaire. Et parce que l’union fait la force, elle cherche à renforcer la collaboration avec les autres associations de patients de par le monde ainsi que sa communication pour attirer plus de personnes atteintes. Intervention du Dr Ian Mac Donald Le Dr MacDonald est le premier scientifique avec lequel la CRF a pris contact à sa création. C’est grâce à lui que les espoirs de thérapie sont venus. Le Dr MacDonald rappelle que la CHM est une maladie rare, qui affecte toutes les races. Son nom vient du fait qu’au départ, les chercheurs pensaient que seule la choroïde était atteinte, alors qu’aujourd’hui on sait que la maladie vient d’une anomalie du gène CHM empêchant la production de la protéine REP1 ce qui détériore plusieurs couches de la rétine, notamment les photorecepteurs et l’épitélium pigmentaire. La protéine REP1 joue le rôle d’une colle au dos d’un timbre poste qui permettrait à la cellule d’envoyer des messages. Sans elle, les cellules rétiniennes ne peuvent fonctionner et meurent. Les anomalies du gène CHM sont appelées « mutations », classées en plusieurs catégories : • les mutations de substitution dont font partie les mutations « non sens », qui changent le code de l’ADN ce qui provoque un message « stop », • les mutations de type insertion où le gène CHM comporte des parties en trop, • les mutations de type suppression où il manque une partie du gène CHM, • les mutations de type insertion/suppression où les 2 anomalies coexistent, • les mutations de type duplication où une partie du gène se répète. Chaque famille atteinte de CHM présente donc une mutation particulière. Dans certains cas, on peut déceler plusieurs types de mutation. Comment la fonction visuelle évolue-­‐t-­‐elle dans la progression de la CHM ? Bien que cela varie d’un individu à l’autre, généralement l’acuité visuelle reste bonne jusqu’à un stade avancé de la maladie alors que le champ visuel se détériore rapidement jusqu’à l’âge de 20 ans pour connaître une régression plus lente ensuite. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 4 Puisque la CHM provient d’une carence de protéine REP1, on pourrait envisager d’injecter directement cette protéine REP1 dans l’organisme. Malheureusement, ce n’est pas possible car pour agir, la protéine doit être introduite dans la cellule. Pour cela une intervention chirurgicale est nécessaire. Elle consiste à créer une « bulle » sur la macula dans laquelle le vecteur viral porteur du gène réparé est injecté. Le vecteur viral est alors graduellement absorbé et pénètre les cellules rétiniennes. Les patients participants aux essais cliniques devront au préalable avoir effectué un test génétique pour connaître le type de mutation qu’ils présentent. Après l’intervention chirurgicale pratiquée sous anesthésie générale pendant laquelle sera injecté dans un seul œil (le plus atteint des 2 yeux) le vecteur viral porteur du gène CHM corrigé, les patients subiront de nouveaux tests visuels afin d’évaluer la réactivité des cellules des parties traitées. Les laboratoires ont des avis différents sur les améliorations à évaluer sur l’œil traité : acuité visuelle, champ visuel, progrès immédiats… Les tests seront répétés 6 mois après l’injection, puis chaque année. Dans tous les cas, les patients et leur entourage doivent être conscients qu’un essai clinique reste une expérience médicale et non un traitement. Collecte de fond La session débute par la projection du film « Driving Blind » (« devenir aveugle ») qui relate l’expérience de EJ Scott, trentenaire américain et CHM, déclaré légalement aveugle, qui décide de courir 12 marathons dans 12 états différents afin de collecter des fonds. On le suit dans sa préparation physique, puis de ville en ville, toujours accompagné pendant la course par un ami coureur volontaire. Il court les yeux bandés afin de ne pas être gêné par les contrastes ombres-­‐lumière, les éclats de lumière. Pour lui le message est clair : il fera tout ce qu’il peut pour que la thérapie devienne une réalité. Cette année, il a réussi à collecter 150,000 USD !! Voilà une bonne introduction pour convaincre tous les participants à la conférence que la collecte de fonds est essentielle pour la recherche et qu’elle concerne tout le monde. « Collecter des fonds » n’est pas un gros mot !! Si on y réfléchit, tout le monde participe ou a déjà participé à des collectes de fonds, par exemple à l’école avec les ventes de gâteaux ou en achetant des calendriers pour financer divers projets… C’est un processus commun pour soutenir des causes diverses. Collecter des fonds, ce n’est pas faire l’aumône, c’est au contraire permettre à ses amis, sa famille, son entourage de vous aider. Car généralement, tous ces gens-­‐là sont désireux de faire quelque chose pour vous aider avec la CHM… Les idées de collecte de fonds sont multiples. Cela va de l’organisation de spectacle, concert, dîner, dégustation de vins… à la participation à un événement sportif… Afin d’aider tous ceux qui souhaitent courir à l’instar de E J Scott, et fédérer tous les efforts de collecte de fonds pour la choroïdérémie, la CRF a créé « Team CHM » (« l’équipe CHM »). COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 5 Le concept d’équipe concourant pour une cause particulière est déjà utilisé par la Fondation pour la maladie de Parkinson par exemple, qui a collecté ainsi plus de 27 millions de dollars ! On observe qu’en moyenne chaque membre d’équipe de collecte réussit à collecter plus de 4000 USD. Pour collecter 1 million, c’est à dire la somme nécessaire au lancement d’essai clinique, seulement 250 coureurs sont donc nécessaires, ce qui n’est pas un chiffre irréaliste… Conseils pour lancer sa collecte de fonds : • choisir une course ou un challenge sportif ; • créer sa propre équipe ou rejoindre une équipe existante. Pour cela il est possible de contacter l’équipe locale de course à pied/triathlon….qui sera sans doute ravie de rallier votre cause ; • créer sa page de collecte et présenter son histoire personnelle et la raison de son soutien à la recherche sur la CHM ; • contacter ses amis, sa famille, ses collègues de travail et pourquoi pas son entreprise à qui l’on peut proposer de soutenir le projet par un don direct ou en versant 1 EUR pour chaque don collecté par exemple…Utiliser intensivement les réseaux sociaux (internet, Facebook, Twitter, Linkedin…) ; • contacter les media locaux peu avant l’évènement pour présenter sa collecte, • lancer sa collecte en ligne et/ou sur le terrain : pourcentage sur les frais d’inscription à la course, dons, ventes de gâteaux, sponsoring pour chaque km parcouru… • organiser une fête après la course pour réunir vos donateurs et équipiers, remercier, annoncer le résultat de la collecte… La CRF a mis en place des outils pour aider les membres qui souhaitent se lancer dans ce type de défis sportifs : • une ligne de T-­‐shirts au logo bien visible et d’équipement pour le triathlon ou le cyclisme… • le site internet de la CRF a été remodelé pour permettre d’y créer très rapidement sa propre équipe ou rejoindre une équipe existante (inscription des membres de l’équipe en ligne, système de paiement)… Les T-­‐shirts sont en vente au fond de la salle et ils sont offerts à tous ceux qui s’engagent à collecter au moins 250 USD dans l’année à titre individuel ou 500 USD par famille. NB : en France, cela s’apparente au projet Alvarum lancé par France Choroïdérémie pour créer sa page de collecte de fonds et présenter son projet. Des T-­‐shirts techniques sont également disponibles ( http://www.alvarum.com/francechoroideremie) Un autre exemple remarquable de collecte de fonds est celle menée par les parents du petit Mark De Voe. Parce que Sue a trop souffert de voir son père cloitré chez lui par la CHM qui l’avait rendu aveugle, ils ont décidé de mettre tout en œuvre pour que cela n’arrive pas à leur fils Mark Jr, 10 ans. Ils ont créé le site internet « Angels for Mark » (« Les anges de Mark ») pour collecter des fonds entièrement reversés à la CRF. Ils portent en toute occasion un vêtement arborant le logo de la CRF : T-­‐shirts, polo, chemise, veste polaire…afin d’attirer l’attention et de susciter des questions. Autrement dit, faire de la publicité !!!. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 6 Ils fourmillent d’idées : un concert organisé avec la complicité d’un ami musicien, 10% reversés par un restaurant de leur ville pour chaque client qui viendrait de leur part (depuis octobre cela a rapporté 750 $, sans aucun effort si ce n’est au préalable de contacter le restaurant et d’imprimer des cartes pour leurs amis). Ils engagent chacun de nous à contacter les clubs locaux (Rotary, Lions, Club de sport…) qui seront très probablement disposés à vous laisser présenter votre histoire et la cause que vous défendez : guérir la CHM. En quelques années, les De Voe sont devenus des champions de la collecte de fonds, pleins d’énergie positive car ils en sont convaincus : c’est aux CHM et à leur famille d’agir, c’est notre devoir ! La CHM ne doit pas rester un secret honteux que l’on tait. Au contraire, on ne doit pas craindre d’en parler car qui sait si dans l’auditoire, il n’y aura pas quelqu’un qui pourra faire ce petit plus qui change tout !! Formation à la mobilité et usage de la canne blanche Pour animer la session sur la formation à la mobilité, je reconnais Mike McCarthy qui avait présenté un film sur sa vie en tant qu’étudiant souffrant de CHM, lors de la Conférence de Seattle, il y a 4 ans. Aujourd’hui Mike est devenu instructeur en mobilité pour les déficients visuels. Au départ de toute formation à la mobilité pour les malvoyants, plusieurs questions doivent être posées car chaque individu à des besoins spécifiques. Quel environnement me pose le plus de problème ? La pénombre, la foule, les endroits inconnus, bruyants, très colorés, les contrastes de lumière, les flashes lumineux ? A partir de là, des méthodes et astuces pour se déplacer vont être présentées dans une approche formalisée. Bien souvent, les CHM ne sont pas aveugles, simplement, ils ne peuvent pas tout distinguer. Vient aussi la question de l’usage de la canne. « Prendre une canne a été la décision la plus importante de ma vie, enfin j’étais libre de me déplacer, je me sentais un peu comme Moïse ouvrant la mer avec ma canne !! » expliquait Richard Faubian, le président de la FFB, lui-­‐
même malvoyant. Plusieurs types de canne existent, de longueurs variables, pliables, télescopiques ou au contraire rigides. Tout dépend des individus et des usages que l’on veut en faire. On distingue généralement les cannes pour la mobilité ou locomotion (plus longue et plus rigide pour permettre de mieux percevoir l’environnement) et celles qui permettent de se faire identifier comme malvoyant (canne d’identification). Mike par exemple possède plusieurs cannes et les choisit en fonction des circonstances. Les conseillers en mobilité sont là pour aider à choisir, selon les circonstances, la bonne canne ainsi que le bon embout : quel type ? Quelle longueur ? Quelle marque ? Où les acheter ? COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 7 Quels sont les objectifs de l’utilisation de la canne blanche ? • se protéger, • s’informer sur son environnement, • initier une conversation non-­‐verbale avec les personnes que l’on croise. Une formation en orientation et mobilité aborde les points suivants : • Orientation : se diriger, la perception de son environnement, les marquages du sol, la planification et la visualisation mentale des trajets, les signaux fournis par l’environnement (bruits, vibrations), les questions à poser pour s’orienter ; • Mobilité/Locomotion : se protéger, les techniques de guidage et d’usage de la canne. De bonnes habitudes à prendre : • toujours prendre une canne « au cas où », • avoir des cannes de rechange, • bien planifier ses trajets. Un état d’esprit à avoir : • les gens peuvent voir que je suis malvoyant, • c’est une chance de pouvoir se déplacer seul et non une lutte, • ne pas hésiter à demander de l’aide, • montrer l’exemple, • plus facile à dire qu’à faire !! L’équation de Mike est simple : Etat d’esprit positif + Compétences + Entrainement = Succès garanti !!! Nous avons également une présentation d’un membre d’une association de chiens guides pour aveugles. Le chien permet de retrouver une certaine autonomie mais ne pas oublier qu’un chien ne sait pas lire (!) donc son maitre doit déjà bien maitriser les règles de base de la mobilité pour les personnes malvoyantes. Enquête sur les maladies rétiniennes : my retina tracker La FFB (Fondation Fighting Blindness) a lancé la grande enquête « My retina tracker » sur les maladies rétiniennes car ce sont souvent des maladies rares donc les chercheurs ont besoin de notre aide pour : • mieux les connaître, par exemple distinguer le génotype (l'information qui est portée par les chromosomes) et les différents phénotypes (=ensemble des caractères observables chez un individu) pour une maladie donnée, • lancer des études statistiques sur de larges échantillons, • identifier les cibles des thérapies et les résultats recherchés, • identifier les participants potentiels pour des essais cliniques. Quant aux patients eux-­‐mêmes, cela leur permet de suivre leur vision et les traitements qu’ils prennent dans le temps. Il est recommandé de mettre à jour ses données sur myretinatracker tous les ans. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 8 A qui s’adresse cette enquête ? • A toute personne atteinte par une maladie génétique dégénérative de la rétine quel que soit sa nationalité ou le pays où elle vit, • A toute personne liée génétiquement (lien familial) à une personne atteinte par une maladie génétique dégénérative de la rétine, • Les enfants mineurs peuvent participer avec le consentement de leur représentant légal. Il est possible de créer un groupe familial, c’est à dire que la première personne d’une famille qui s’enregistre se verra attribuer un numéro familial qu’elle pourra transmettre aux autres membres de sa famille afin que les réponses aux questionnaires puissent être regroupées par famille. Les données recueillies restent l’entière propriété des patients. Les chercheurs et cliniciens recevront uniquement des données anonymes (quel type de mutation, quels symptômes). Pour y participer : https://www.myretinatracker.org NB : Actuellement l’enquête est en anglais seulement. Qu’apporte My Retina Tracker par rapport à une autre enquête ? • Le contrôle des données est laissé au patient, • L’enquête n’est pas exclusif , • L’enquête n’est pas limitée dans le nombre de participants (le but : en obtenir le plus possible), • Les données dépersonnalisées seront partagées avec tous les chercheurs qui en feront la demande. Il y a un véritable enjeu à ce que la CHM soit bien représentée dans l’enquête, avec un nombre important de participants. En effet cela montrera la détermination des patients CHM à faciliter la recherche sur leur maladie. Cela encouragera la FFB à s’y interesser. Pour l’instant la mobilisation des patients CHM est très bonne et il faut continuer. Test génétique Seul le test génétique permet de confirmer un diagnostic de CHM et de savoir quel autre membre de la famille est touché comme porteur sain ou personne atteinte. De plus, les informations obtenues par un test génétique (génotype) comparé au phénotype permettent aux chercheurs de mieux connaître et comprendre la maladie. Mais il est bon de se préparer avant de faire un test génétique à un niveau individuel et/ou familial et d’être accompagné par un conseiller génétique car il y a forcément un impact émotionnel. NB : Le test génétique sera indispensable pour être qualifié pour participer à des essais cliniques. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 9 La CRF lance un grand projet « Genotyping Project CHM » car il apparaît que le test génétique n’est pas très répandu aux Etats-­‐Unis où il reste à la charge des patients. La CRF a donc mis en place ce projet en partenariat avec un centre de diagnostic génétique à but non lucratif et prévoit de financer le test pour ceux dont les moyens financiers sont insuffisants. Session parents/grands-­‐parents Comme lors de toutes les conférences, un temps est réservé aux groupes de parole thématiques : hommes atteints de CHM, épouses de CHM, parents/grands-­‐parents de CHM… La session parents/grands-­‐parents à laquelle je participe rassemble environ 30 personnes. Quelquefois, il est important de se retrouver avec des personnes qui souffrent de la même maladie ou y sont confrontées dans leur entourage. Immédiatement, on se comprend, on peut s’entraider, se donner des conseils, ou simplement se confier car on sait qu’en face, notre interlocuteur vit quelque chose de similaire. Certains parents se trouvent rassurés de rencontrer à la Conférence des personnes comme Chris Moen, Eric Hartmann , Jim Banks , Mike McCarthy qui malgré leur maladie mènent des carrières remarquables (Chris est médecin urgentiste, Eric artiste peintre reconnu, Jim est avocat, Mike instructeur en mobilité…). Quels que soient leur degré de handicap et leurs capacités personnelles, il est important que nos enfants/ petits enfants atteints ne mettent pas de limites à leur rêves et ambitions, au nom de la CHM. Linda, sœur d’un CHM, insiste sur le fait que l’information est très importante : bien connaître sa maladie permet de dépasser ses craintes. Le groupe rassure Gracia qui a l’impression que son fils éprouve parfois de la colère envers elle qui lui a transmis la maladie… Il n’y a aucune culpabilité à avoir. Repas inter-­‐association Le nouveau président de la CRF USA Chris Moen nous réunit avec Mark de la CRF Canada et Michael de Pro-­‐Retina Allemagne. Le but est de mieux se connaître pour créer un véritable réseau des associations de CHM au niveau international afin de renforcer notre collaboration, notamment au niveau de la recherche. C’est dans ce même esprit que la CRF a proposé à Mark de la CRF Canada et à moi-­‐même de faire partie de son Conseil d’administration. Fran et Amaia Olea de l’association espagnole n’ont pas pu faire le déplacement cette année mais ils ont, bien entendu, toute leur place dans ce réseau informel. Michael de Pro-­‐retina Allemagne explique que son association est généraliste sur les maladies de la rétine et donc, jusque là,s’occupait peu de CHM mais visait surtout à COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 10 accompagner les malades dans leur vie quotidienne (aide à la mobilité) sans vraiment s’intéresser à la recherche. Mais puisque lui même est CHM, Michael va chercher à intensifier les actions de Pro-­‐retina en faveur de la CHM et de la recherche. Il organise en Octobre 2014 une conférence sur la CHM en Allemagne (avis aux adhérents germanophones, si vous souhaitez y participer, contactez moi : [email protected]) . Il est déjà rentré en contact avec des CHM en Suisse ainsi qu’en Finlande. Nous nous demandons comment augmenter le nombre de CHM dans nos associations. Certaines personnes préfèrent ne pas adhérer pour oublier leur maladie et pensent ainsi se protéger. D’autres encore ignorent qu’elles sont atteintes de CHM et se croient plutôt atteintes de rétinites pigmentaires. Et comme dans tous les cas, il n’y a pas de traitement, elles en restent à ce diagnostic sans chercher plus loin… Ce problème de mauvais diagnostic initial est très répandu car la CHM étant très rare, les ophtalmologistes locaux n’y pensent pas forcément. Nous envisageons de publier des articles sur la façon de distinguer la CHM des autres rétinopathies pigmentaires dans des revues ou web sites professionnels. J’apprends que l’une des personnes qui a pris part aux essais cliniques anglais était jusque là député britannique et vient d’être élu au Parlement Européen. Cela pourrait peut-­‐être être favorable pour faire avancer la cause de la CHM au niveau européen… Préserver sa rétine grâce à la neuroprotection L’intervenant est Ben Shaberman de la FFB (Foundation Fighting Blindness) qui rappelons le, est le plus gros financeur pour la recherche sur les maladies rétiniennes, avec notamment, pour la CHM, plus d’1,5 million de financement en 10 ans pour les programmes du professeur Seabra à l’Imperial College de Londres, précurseur des essais cliniques du Pr Maclaren . Qu’est-­‐ce que la neuroprotection ? Il s’agit de maintenir en vie les cellules rétiniennes le plus longtemps possible en délivrant de petites molécules de nutriment ou de protéines. Une telle approche est également utilisée pour la maladie de Parkinson ou le traitement des glaucomes. La neuroprotection est bien adaptée à la rétine qui est un tissu de petite taille et facilement accessible. Plusieurs pistes sont menées : • les antioxydants pour réduire le stress oxydatif des cellules, • les suppléments aux propriétés anti-­‐apoptotiques qui consiste à retarder la mort cellulaire programmée, • les facteurs de croissance qui sont des molécules qui favorisent ou inhibent la multiplication des cellules et aident à leur croissance… La FFB a récemment investi 2 millions de dollars dans la start’up Mitochem Therapeutics pour développer de petites molécules qui ont la propriété d’améliorer la fonction COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 11 mitochondriale des cellules ( c’est à dire, leur production d’énergie). Mitochem Therapeutics a fait une recherche bibliographique sur plus de 50000 molécules. Celles qu’ils ont sélectionnées présentent une excellente efficacité tant in vitro qu’in vivo sur les animaux, et notamment un porc atteint de rétinite pigmentaire. Diverses pistes sont poursuivies dans le monde. Mais en attendant qu’elles aboutissent à des traitements disponibles pour les patients, n’oublions pas de préserver au maximum notre rétine car il est toujours préférable de protéger les cellules que nous avons, plutot que de chercher à remplacer celles que nous avons perdues… Outre une alimentation saine, l’exercice physique est aussi important pour maintenir nos cellules rétiniennes en bonne santé. Une étude récente a montré que les exercices aérobic étaient bénéfiques à la rétine. Certes l'étude a été réalisée sur des souris et l'image de souris s’activant sur une roue peut faire sourire , mais il a été clairement démontré que les souris actives dont les yeux avaient été exposés à une lumière intense, avaient deux fois plus de photorécepteurs sains que les souris inactives. Pourquoi s’intéresser à la neuroprotection ? • La thérapie génique ne va pas permettre de traiter tous les cas de CHM, à cause par exemple d’une rétine trop endommagée, de problème médicaux ou de diagnostic ; • La neuroprotection constitue un bon complément à la thérapie génique et cellulaire ; • Un traitement de neuroprotection est facile à administrer (oralement ou avec des gouttes oculaires) et à doser ; • Un traitement neuroprotecteur peut bénéficier à plusieurs maladies rétiniennes. Thérapies sur les cellules souches : les rôles potentiels des cellules IPS dans l’études et le traitement de la choroïdérémie L’intervenant est le Dr David Gamm, de l’université du Michigan. Il nous rappelle que la CHM se distingue des autres maladies dégénératives rétiniennes car elle touche à la fois les photorecepteurs, l’épithélium pigmentaire et la choroïde. Selon lui, la thérapie cellulaire, c’est à dire le remplacement des cellules rétiniennes, posent plusieurs questions : 1. Doit-­‐on vraiment remplacer les cellules ? 2. Quelles cellules doit-­‐on remplacer (photorecepteurs, épithélium pigmentaire , choroïde) ? 3. Quand doit-­‐on remplacer les cellules (quand elles sont déjà inactives ou avant même qu’elles soient endommagées) ? 4. Où doit-­‐on remplacer les cellules : au centre de la rétine ou dans les zones périphériques ? 5. Les cellules de remplacement peuvent-­‐elles être fabriquées? 6. Les nouvelles cellules vont-­‐elle réussir à survivre et à fonctionner une fois introduite dans la rétine ? 7. Que cherche-­‐t-­‐on à améliorer ? COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 12 Il faut savoir que c’est pour la recherche sur la rétine que la thérapie cellulaire est la plus avancée. Pour éviter les rejets provoqués par une réaction immunitaire, on pourrait imaginer que les cellules injectées proviennent du même individu, mais se pose alors une question de coût financier car cela signifierait développer des cellules spécifiques pour chaque individu traité… Points en faveur de la thérapie cellulaire : • peut bénéficier des essais cliniques actuels sur la thérapie génique, • peut bénéficier des progrès de la chirurgie oculaire, • dans la CHM, la macula centrale est relativement préservée. Problèmes potentiels : • multiplicité des cellules rétiniennes à remplacer (photorecepteurs, épithélium pigmentaire, choroïde) et manque de clarté sur celles à cibler en priorité, • implication vasculaire complexe, • possible risque d’inflammation . Pour le Pr Gamm, dans le meilleur des cas les premiers essais cliniques de transplantation de cellule rétinienne pourraient se faire dans 3 ans. Les essais de thérapie génique Jean Bennett revient d’abord sur les premiers essais cliniques de thérapie génique. Tout commence en 1970 avec le 1er transfert d’un gène humain, l’essai est fait sans même obtenir de validation par les autorités sanitaires, provoquant un scandale. En 1974 aux Etats Unis, est alors créé le RAC (Recombinant ADN Advisory Commitee / Comité Consultatif pour la modification d’ADN) pour mettre de l’ordre et garantir la sécurité des recherches sur l’ADN. En 1990 le Dr French lance la première étude approuvée par le RAC de thérapie génique sur une maladie génétique, l’ADA (la déficience en Adénosine désaminase qui affecte gravement le système immunitaire). Malheureusement en 1990 une histoire tragique bouleverse le monde scientifique: celle de Jesse Gelsinger un jeune homme de 18 ans volontaire pour des essais cliniques menés à l’Université de Pennsylvanie, pour la maladie du métabolisme dont il souffre, l’OCT (une déficience d’ornithine transcarbamylase. 4 jours après avoir été traité par thérapie génique, Jesse meurt d’une atteinte sévère de ses fonctions hépatiques. On découvre alors de nombreux disfonctionnements dans la tenue des essais cliniques. Face à cet énorme scandale, l’opinion publique est très négative sur les essais de thérapie génique et la communauté scientifique se doit de réagir en renforçant à l’extrême les règles et procédures. Toutefois, suite à cela, la recherche sur la thérapie génique marque un temps d’arrêt pendant plus de 10 ans. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 13 Depuis, heureusement de nouveaux succès ont relancé les recherches, notamment sur l’hémophilie, l’Amaurose Congénitale de Leber (LCA), le cancer hématologique… Parallèlement dans les années 90, se développe les techniques de chirurgie oculaire et les recherches sur les vecteurs viraux. Et les vecteurs de type AAV utilisés dans les essais cliniques pour la CHM sont dorénavant tout à fait sûrs. Ce rappel historique nous permet de mieux comprendre pourquoi tant de procédures et validations prévalent sur la route vers les essais cliniques. Souvent cela nous semble fastidieux et allongeant inutilement le processus mais ces demandes d’autorisation sont là pour préserver notre sécurité. Pour des essais cliniques, les études préalables s’attacheront à vérifier que : • il n’y a pas de transmission du gène transplanté horizontalement (à d’autres organes de l’individu traité) ou verticalement (à sa descendance), • l’introduction du gène ne provoque pas d’inflammation des tissus ou de réponse immune, • l’introduction du gène ne provoque pas de division cellulaire incontrôlée (qui génère un cancer). Les 3 phases des essais cliniques visent des buts différents : • Phase I : vérifier la sécurité de la thérapie et mettre au point les dosages ; • Phase II : vérifier l’efficacité du traitement, à court et moyen terme et observer s’il y a une réelle amélioration ou une prévention des symptômes de la maladie ; • Phase III : Analyse par des experts externes en vue d’obtenir les autorisations de mise sur le marché. Lors des essais cliniques, un seul œil est traité pour des raisons de sécurité au cas où l’essai se passe mal. De plus, jusque là, on craignait une réaction auto-­‐immune en cas de nouvelle injection dans le 2e œil. Depuis, dans le cadre des essais sur la LCA , des injections dans le 2e œil des patients ont été tentées et les résultats sont tout à fait concluants. Pour la LCA, la Phase III des essais cliniques devraient débuter d’ici la fin de l’année 2014. Si les bons résultats sont confirmés alors il s’agira de la 1ere thérapie génique disponible pour l’œil. A l’heure actuelle, toutes maladies confondues, 203 yeux humains ont été traités lors des essais cliniques de thérapie génique, dont 9 pour la choroïdérémie. Et aux Etats Unis plus de 200 souris et 10 singes ont été testés lors des études de toxicologie sur la CHM. Aux Etats-­‐Unis, la société Spark Therapeutics a été créée au sein du Children’s hospital de Philadelphia, pour mener et financer les essais cliniques de thérapie génique jusqu’à leur mise sur le marché et ce pour plusieurs maladie. C’est Spark qui développera les essais cliniques américains sur la CHM. Le démarrage est planifié pour la fin 2014 mais tant que les dernières autorisations des organes de contrôle n’ont pas été données, aucun recrutement de patients n’est possible, ni même la publication des critères qui prévaudront dans la sélection des patients. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 14 Thérapie pharmacologique pour la CHM Mariya Moosajee de l’Imperial College de Londres revient sur l’origine de la thérapie pharmaceutique qu’elle souhaite mettre au point pour soigner les CHM causées par une mutation du type non-­‐sens, soit un tiers des cas de CHM. Il y a 40 ans, on a découvert que des antibiotiques avaient la propriété de supprimer les effets des mutations non-­‐sens, c’est à dire de masquer le STOP provoqué par la mutation dans la lecture de l’ADN. Toutefois la forte toxicologie de ces antibiotiques au niveau du foie et de l’appareil auditif empêchait leur application à l’humain. Depuis, de nouvelles molécules présentant les mêmes propriétés mais beaucoup moins toxiques sont à l’étude. L’une d’elles est l’Ataluren développée par la société PTC Therapeutics, déjà testée en phase III d’essais cliniques pour d’autres maladies et approuvée par l’Agence Européenne du Médicament sous le nom « Translarna » pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La 2e est une aminoglycoside de synthèse « designer aminoglycoside » (notamment le NB84), mise au point par le Professeur Israélien Timor Baasov et fabriquée de façon à limiter sa toxicité. Cette molécule est actuellement testée avec succès sur des cellules de patients atteints du syndrome de Usher et des souris. Lors des premiers tests, on observe une meilleure pénétration des cellules rétiniennes mais les essais cliniques sont encore loin. La méthode expérimentale poursuivie est la suivante : • les tests concernent à la fois l’Ataluren (sous le nom PTC 124) et le NB84 ; • les tests sont menés en parallèle in vivo par Mariya Moosajee à l’Imperial College de Londres , sur le poisson-­‐zèbre, seul modèle animal présentant une CHM avec une mutation de type non-­‐sens,et in vitro sur des cellules de rétine créées à partir de fibroblastes de patients CHM avec mutation non-­‐sens, par le Dr Viki Kalatzis à Montpellier ; • il s’agit de déterminer le dosage nécessaire. Sur le poisson-­‐zèbre, les résultats sont très probants : • un effet positif sur la durée de vie de l’animal , • aucun effet négatif sur leur fonction rénale, • un stress oxydatif réduit dans la rétine, • un bon niveau de protéine REP1 au 6e jour après l’injection. Il reste maintenant à définir la façon d’administrer la molécule dans la rétine. Si les tests sont également concluants in vitro, des essais cliniques pour la CHM seront organisés avec la société PTC Therapeutics. Mariya Moosajee espère démarrer d’ici 18 mois. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 15 Un des points positifs de la thérapie pharmacologique est son coût bien moindre que la thérapie génique. Toutefois le traitement sera nécessaire sur le long terme. La thérapie pharmacologique permettra de soigner les CHM causées par une mutation du type non-­‐sens. Il est donc essentiel que les patients effectuent un diagnostic génétique pour savoir si c’est leur cas. Etudes OCT Le Dr Daniel CHUNG de Philadelphie nous présente les possibilités offertes par l’OCT (Optical Coherence Tomography), un nouveau système d’imagerie optique. OCT signifie «tomographie par cohérence optique” et est similaire à une échographie. Seulement, au lieu d’ondes sonores, une lumière laser spéciale et totalement inoffensive est utilisée. La lumière (optique) du laser est constituée d’ondes de lumière cohérente pour produire des images en coupe (tomographie) sur lesquelles toutes les couches de la rétine sont visibles. Chez un patient CHM par exemple, l’OCT permet d’apprécier l’épaisseur ou l’absence de la couche des photorecepteurs et de mieux comprendre la progression de la maladie au niveau de l’épithélium pigmentaire ou encore de voir de petites anomalies rétiniennes non –
détectables lors des examens cliniques. Histoire naturelle de la choroïdérémie : étude croisée de la structure rétinienne et son fonctionnement Le Dr Jessica Morgan de Philadelphie nous présente les résultats de son étude menée auprès de 63 patients CHM de 7 à 63 ans, à des degrés divers de la maladie. Elle a comparé les patients entre eux mais également les images de rétine d’un même patient à des stades successifs. Son étude vise à mieux connaître l’évolution naturelle de la rétine chez les patients CHM, ceci afin de permettre plus facilement de prouver l’efficacité des thérapies qui devraient justement permettre d’infléchir cette évolution naturelle. Pour son étude, le Dr Morgan utilise diverses techniques optiques non invasives telles que l’OCT, le champ visuel, l’auto fluorescence, l’optique adaptative (qui permet de corriger en temps réel les déformations des ondes grâce à un miroir déformable et d’obtenir des images de la rétine de très haute résolution). COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 16 Session question / réponse avec les chercheurs •
Pour les essais cliniques de thérapie génique, y aura-­‐il une sélection par rapport à la mutation ? Non, contrairement à la thérapie pharmacologique, la thérapie génique peut concerné tous les types de mutation, ce ne sera donc pas un critère de sélection des patients lors des essais. Le bon candidat pour des essais cliniques présentera les caractéristiques suivantes : − bonne acuité visuelle mais haut risque de dégénération, − fonction visuelle symétrique, − tissue rétinien en bon état. •
Quelle différence y aura-­‐t-­‐il entre les essais menés en Grande Bretagne et ceux que le Dr Bennett va lancer aux Etats Unis? Les essais seront sensiblement les mêmes, bien que les protocoles de traitement diffèrent ainsi que les mesures des tests d’efficacité. Les essais cliniques de thérapie génique aux Etats Unis, seront-­‐ils ouverts à des CHM non-­‐américains? Le Dr Bennett répond que oui, tous les patients pourront postuler quel que soit leur nationalité. (NB : ce qui n’est pas le cas des essais britanniques). • La thérapie génique consistera-­‐t-­‐elle en une injection unique ou en un traitement prolongé? Les essais n’étant pas terminés, rien n’est encore défini précisément mais à priori la thérapie génique nécessitera une seule injection, contrairement à la thérapie pharmacologique qui demandera un traitement sur le long terme. • Puisque la thérapie génique vise à stopper la maladie mais ne pourra pas la guérir, elle semble plutôt s’adresser aux jeunes CHM dont la vision n’est pas encore totalement perdue. Que reste-­‐t-­‐il à ceux dont la CHM est très avancée? Pour les CHM qui ont déjà perdu la vision, les pistes les plus prometteuses concernent les prothèses rétiniennes ou également la thérapie cellulaire. • La thérapie génique pourra-­‐t-­‐elle permettre que les enfants des patients traités ne soient pas atteints? Non, la thérapie génique ne traitera que la personne qui reçoit l’injection, justement car pour des questions de sécurité, la thérapie génique est mise au point de façon à éviter toute transmission verticale (= à ses descendants). •
•
Le sommeil est-­‐il important dans la préservation de la rétine ? Oui en effet, le sommeil est important pour préserver la santé de la rétine. Au même titre qu’une alimentation équilibrée, le sommeil est l’un des éléments d’une vie saine. •
Le vecteur AAV5 envisagé par le Dr Viki Kalatzis en France est-­‐il plus efficace dans le cas de la CHM ? COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 17 L’efficacité du vecteur AAV5 n’est pas spécifique à la CHM. Toutefois toutes les études menées in vitro sur des cellules CHM ont montré qu’à dosage égal, le vecteur AAV5 est 5 fois plus efficace que les vecteurs de type AAV2 utilisés dans les autres essais cliniques. • La thérapie génique traitera-­‐t-­‐elle toute la rétine ou des zones limitées? La thérapie génique traitera en premier lieu la zone centrale de la rétine où les cellules sont le moins détériorées. Toutefois sur le long terme, sans doute les zones périphériques montreront aussi quelques améliorations. • Y-­‐a-­‐t-­‐il un partage d’information entre les laboratoires de recherche? C’est une question délicate car les données médicales nécessitent de la confidentialité (secret médical), les données doivent donc au préalable être dépersonnalisées avant d’être échangées. De plus les protocoles de recherche ne sont pas identiques d’un institut de recherche à l’autre, ce qui rend difficile l’harmonisation ou la consolidation des résultats. 2e Symposium international sur la choroïdérémie La conférence est immédiatement suivie par le 2e Symposium international sur la choroïdérémie, qui après le 1er symposium en Septembre 2011 à Montpellier, est cette fois organisé par la CRF sous la direction scientifique du Dr MacDonald d’Edmonton (Canada). Cette fois ce sont 34 scientifiques qui sont réunis. La CRF espère favoriser la coopération entre les laboratoires de recherche et accélérer ainsi la mise au point de thérapie pour la choroïdérémie. A noter parmi les participants à ce 2e symposium : • Le Dr Maclaren qui mène les 1ers essais de thérapie génique à Oxford (GB), • Le Dr Sankila de l’Université d’Helsinki. C’est la première fois qu’un chercheur finlandais est présent lors d’un colloque sur la choroïdérémie. Le Dr Sankila présente ses études sur la centaine de cas qu’elle a pu observer en consultation. Elle cherche à collaborer avec d’autres centres de recherche. • Tania Bubela, juriste de l’Université d’Alberta qui présente un exposé des règlements et contraintes légales qui régissent les essais cliniques et la mise sur le marché de thérapies innovantes pour les rétinopathies. COMPTE RENDU CONFERENCE CRF DENVER JUIN 2014 18