Sensibilisation du baroréflexe sympathique durant le stress

MÉCANISMES FONDAMENTAUX
Sensibilisation du baroréflexe
sympathique durant le stress
émotionnel chez le rat
Summary
R. Kanbar, V. Oréa,
C. Barrès et C. Julien
The sympathetic baroreflex is enhanced during emotional stress in rats
The sympathetic component of the baroreceptor reflex might play a major role in
limiting hypertensive effects of emotional stress. However, it has been suggested
that this type of stress inhibits or even suppresses the baroreflex. The aim of the
present study was, therefore, to determine the effects of emotional stress on the
sympathetic baroreflex in conscious rats.
In 11 Sprague Dawley rats, arterial pressure (AP) and renal sympathetic nerve
activity (RSNA) were recorded simultaneously before and during exposure to a mild
emotional stressor (jet of air). Under both conditions, baroreflex function curves
relating AP and RSNA were constructed by fitting a sigmoid function to RSNA and
AP measured during sequential nitroprusside and phenylephrine administrations.
Air-jet stress significantly (P < 0.01) increased the mean levels of AP (from 112 ± 2
to 124 ± 2 mmHg), heart rate (from 381 ± 10 to 438 ± 18 beats/min) and RSNA
(from 0.80 ± 0.14 to 1.49 ± 0.23 μV). Sympathetic baroreflex function curves were
shifted to a higher level of AP, and this was accompanied by an increase (P < 0.01) in
the maximum gain (from 9.0 ± 1.3 to 16.2 ± 2.1 normalized units (NU)/mmHg). The
latter effect was a consequence of an increase (P < 0.01) in the maximal range of
variations of RSNA (from 285 ± 33 to 619 ± 59 NU). Finally, the operating range of
the sympathetic baroreflex, which corresponds to the AP range over which the
reflex is able to alter RSNA, was increased (from 34 ± 2 to 41 ± 3 mmHg; P < 0.01).
In conclusion, the baroreflex control of RSNA is sensitized and operates over a larger range during emotional stress in rats, which suggests that renal vascular tone,
and possibly AP, are very efficiently controlled by the sympathetic nervous system
under this condition.
Résumé
Université de Lyon 1, ISPB, Département de Physiologie et Pharmacologie
Clinique.
Tirés à part : Roy Kanbar
Université de Lyon 1
Faculté de Pharmacie
8 av. Rockefeller
69373 Lyon cedex 8
[email protected]
Le baroréflexe artériel, et plus particulièrement sa composante sympathique,
pourrait limiter les effets hypertenseurs du stress émotionnel. Il a cependant été
proposé que ce type de stress inhibe, voire abolit, le baroréflexe. Dans ce contexte,
l’objectif de cette étude est de déterminer l’effet d’un stress émotionnel aigu sur
le contrôle baroréflexe de l’activité sympathique chez le rat.
La pression artérielle (PA) et l’activité nerveuse sympathique rénale (ANSR) sont
enregistrées simultanément chez onze rats éveillés avant et pendant l’application
d’un stress émotionnel d’intensité modérée (jet d’air). Les courbes baroréflexes
reliant l’ANSR à la PA sont construites en ajustant une fonction sigmoïde aux
valeurs de PA et d’ANSR mesurées pendant l’administration séquentielle de nitroprussiate de sodium et de phényléphrine.
L’application d’un stress émotionnel aigu augmente significativement la PA (de
112 ± 2 à 124 ± 2 mmHg), la fréquence cardiaque (de 381 ± 10 à 438 ± 18 bpm) et
l’ANSR (de 0,80 ± 0,14 à 1,49 ± 0,23 μV). La relation ANSR-PA est déplacée vers
des valeurs de PA plus élevées. Cet effet s’accompagne d’une augmentation
( P < 0,01) du gain maximal (de 9,0 ± 1,3 à 16,2 ± 2,1 unités normalisées
(UN)/mmHg), elle-même reliée à une augmentation (P < 0,01) de l’étendue des
variations maximales de l’ANSR (de 285 ± 33 à 619 ± 59 UN). De plus, le range
opérationnel du baroréflexe sympathique, c’est-à-dire l’intervalle de PA sur lequel
le réflexe est susceptible de modifier l’ANSR, est significativement (P < 0,01)
élargi (de 34 ± 2 à 41 ± 3 mmHg).
En résumé, pendant l’exposition à un stress émotionnel chez le rat, le contrôle
baroréflexe de l’ANSR est sensibilisé et agit sur un intervalle de PA plus large. Ce
résultat indique que les résistances vasculaires rénales, et probablement la PA, sont
efficacement contrôlées par le système nerveux sympathique dans ces conditions.
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R. KANBAR ET COLLABORATEURS
INTRODUCTION
Le stress émotionnel induit des augmentations
parallèles de la pression artérielle (PA) et de l’activité
nerveuse sympathique. Cependant, des études hémodynamiques suggèrent que le baroréflexe sympathique est toujours fonctionnel durant le stress émotionnel [1]. Il est donc possible que l’amplitude de la
réponse pressive au stress émotionnel ou psychologique dépende en partie de la sensibilité du baroréflexe sympathique. Ceci est important d’un point de
vue (patho) physiologique et clinique puisque les
réponses pressives au stress contribuent probablement à la variabilité spontanée de la PA [2] et que
cette dernière constitue un facteur de risque cardiovasculaire indépendant, surtout chez les patients
hypertendus [3]. Toutefois, les effets du stress émotionnel sur les caractéristiques du baroréflexe sympathique n’ont encore jamais été décrits.
L’objectif de la présente étude était donc d’examiner
l’effet du stress émotionnel sur le baroréflexe sympathique. Pour cela, les variations d’activité nerveuse
sympathique rénale (ANSR) observées en réponse à
des modifications de PA induites pharmacologiquement ont été mesurées chez des rats éveillés, dans les
conditions de base et durant l’exposition à un stimulus
environnemental d’intensité modérée (jet d’air).
moyen mesuré chaque seconde. Toutes les valeurs
d’ANSR sont exprimées en pourcentage (ou unités
normalisées, UN) d’une valeur de référence (moyenne
des valeurs recueillies au cours des deux minutes précédant chaque test baroréflexe dans les conditions de
base). Les courbes baroréflexes sont construites en
ajustant l’équation d’une courbe sigmoïde aux couples
de données de PA et d’ANSR mesurées pendant l’administration des substances vasoactives [5]. Cette
courbe sigmoïde est définie par quatre paramètres :
l’étendue maximale des variations d’ANSR, P1 ; le coefficient de pente, P2 ; la PA au point d’inflexion de la sigmoïde, P3 ; le plateau bas de la courbe, P4. A partir de
ces paramètres, le plateau supérieur (P1 + P4), la pression seuil (Pseuil = P3 – 2/P2), la pression de saturation
(Psat = P3 + 2/P2) et le range opérationnel (Psat – Pseuil)
sont calculés. Le range opérationnel permet d’estimer
l’étendue des variations de PA autour du point d’inflexion qui induisent des variations réflexes de l’ANSR.
La sensibilité (gain) du baroréflexe est fournie par la
dérivée première de la courbe sigmoïde.
Analyse statistique. Les résultats sont exprimés par
la moyenne ± l’erreur standard à la moyenne (SEM).
Les comparaisons (stress vs base) sont effectuées
grâce au test de Wilcoxon pour valeurs appariées.
RÉSULTATS
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Animaux et chirurgie. Onze rats mâles de souche
Sprague-Dawley âgés de neuf à dix semaines ont été
utilisés. Le protocole de l’étude a été préalablement
approuvé par le Comité Régional d’Ethique pour l’Expérimentation Animale. La veille de l’étude, les rats sont
équipés de cathéters artériel et veineux fémoraux et
une électrode est implantée sous le nerf rénal gauche
[4]. Les animaux reçoivent une injection de pénicilline-G
(50 000 UI, s.c.) et de kétoprofène (2 mg/kg, i.p.).
Protocole expérimental. La PA et l’ANSR sont enregistrées simultanément avant (période de base) et
pendant un stress émotionnel induit par un jet d’air
soufflé dans la cage pendant 20 mn. La PA et l’ANSR
sont échantillonnées respectivement aux fréquences
de 500 et 5 000 Hz. Le contrôle baroréflexe de l’ANSR
est testé par une méthode pharmacologique comportant l’administration séquentielle de nitroprussiate de
sodium (100 μg/kg, i.v.) et de phényléphrine
(50 μg/kg/min, i.v. pendant 30 s) [5]. Ce test est effectué deux fois à 1 h d’intervalle pendant la période de
base et 8 à 10 mn après le début de l’épreuve de
stress. A la fin de l’étude, un ganglioplégique (chlorisondamine, 2,5 mg/kg, i.v.) est administré afin de
déterminer le bruit de fond de l’ANSR. Les rats sont
ensuite euthanasiés par l’injection i.v. d’une dose létale
de pentobarbital sodique.
Traitement des données. La PA et l’ANSR sont
rééchantillonnées à la fréquence de 1 Hz. La fréquence
cardiaque est calculée à partir de l’intervalle pulsé
696
Effets du stress émotionnel sur les variables cardiovasculaires. Les réponses comportementales au stress
sont reproductibles. Les rats sursautent au début de
l’épreuve, puis s’agitent jusqu’à ce qu’ils trouvent un
endroit dans la cage où ils restent immobiles. La PA et
l’ANSR se stabilisent en général sept à huit minutes
après le début du stress, ce qui permet d’évaluer le
contrôle baroréflexe de l’ANSR dans des conditions
stables et sans interférence des mouvements. Le
stress émotionnel augmente significativement
( P = 0,003 dans tous les cas) la PA (de 112 ± 2 à
124 ± 2 mmHg), la fréquence cardiaque (de 381 ± 10
à 438 ± 18 bat/min) et l’ANSR (de 0,80 ± 0,14 à
1,49 ± 0,23 μV).
Effets du stress émotionnel sur la composante sympathique du baroréflexe. Les deux courbes baroréflexes
obtenues dans les conditions de base pendant que les
rats sont éveillés et calmes sont similaires (Fig. 1A) et
les paramètres qui les décrivent ne diffèrent pas significativement entre eux. Pour cette raison, ces paramètres ont été moyennés (tableau I). Les courbes
baroréflexes obtenues pendant le stress sont déplacées vers des niveaux de PA plus élevés (Fig. 1A et
tableau I). De plus, l’étendue des variations de l’ANSR
(P1) est fortement augmentée (Fig. 1A et tableau I). Le
gain maximal de la courbe baroréflexe est augmenté
d’environ 80 % pendant le stress (Fig. 1B et tableau I).
Le range opérationnel du baroréflexe sympathique est
aussi significativement augmenté (tableau I). Enfin,
l’augmentation de la PA pendant le stress tend à être
inversement reliée au gain maximal mesuré pendant la
période de base (R = -0,58 ; P = 0,063).
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BARORÉFLEXE SYMPATHIQUE ET STRESS
Ces résultats suggèrent que les résistances vasculaires rénales et probablement la PA sont efficacement
contrôlées par le baroréflexe sympathique durant l’exposition à un stress émotionnel.
TABLEAU I — EFFETS DU STRESS ÉMOTIONNEL SUR LES CARACTÉRISTIQUES
DE LA RELATION BARORÉFLEXE ENTRE LA PA ET L’ANSR
Base
Stress
P
Paramètres initiaux du modèle
Le réajustement du baroréflexe sympathique vers
des niveaux de PA plus élevés au cours du stress est
en accord avec des études antérieures qui ont rapporté le même réajustement durant l’exercice [6] et le
toilettage [7] chez le rat. Un autre effet majeur du
stress émotionnel est l’augmentation du gain maximal
du baroréflexe sympathique. Ces effets du stress émotionnel sur le baroréflexe sympathique sont probablement d’origine centrale puisque des modifications
similaires des courbes baroréflexes sont observées
chez des rats anesthésiés après disinhibition pharmacologique des neurones de la zone de défense hypothalamique [8].
0,899 ± 0,009 0,974 ± 0,004 0,003
R2
P1, UN
285 ± 33
619 ± 59
0,003
0,13 ± 0,01
0,10 ± 0,01
0,010
P3, mmHg
99 ± 3
109 ± 2
0,004
P4, UN
31 ± 4
13 ± 4
0,033
P2, mmHg
–1
Paramètres dérivés du modèle
Plateau haut, UN
316 ± 32
633 ± 58
0,004
Pseuil, mmHg
82 ± 3
88 ± 3
0,110
Psat, mmHg
116 ± 3
130 ± 2
0,003
41 ± 3
0,006
16,2 ± 2,1
0,008
Range opérationnel, mmHg 34 ± 2
9,0 ± 1,3
Gmax, UN/mmHg
Les résultats de la présente étude sont en accord
avec les études hémodynamiques que nous avons réalisées chez des rats avec déafférentation du baroréflexe. Ces études avaient indiqué que le système baroréflexe limite la vasoconstriction rénale et
splanchnique tout en favorisant la vasodilatation dans
les muscles squelettiques [1]. Ces ajustements hémodynamiques favorisent la réponse hyperémique dans
la circulation musculaire tout en réduisant son coût en
terme d’effet presseur et donc de travail cardiaque.
Cependant, cette hypothèse ne requiert pas que la
sensibilité et le range opérationnel du baroréflexe
DISCUSSION
Le stress émotionnel réajuste le baroréflexe sympathique vers des niveaux de PA plus élevés, augmente
son gain maximal et élargit son range opérationnel.
B
A
20
800
Base 1
Base 2
Stress
600
15
400
10
200
5
0
0
40
60
80
100
120
140
160
180
40
60
80
100
120
140
160
180
PA (mmHg)
PA (mmHg)
FIG. 1 – Courbes baroréflexes moyennes.
(A) reliant la pression artérielle (PA) et l’activité nerveuse sympathique rénale (ANSR) déterminées dans les conditions de base (base 1 et base 2)
et durant le stress émotionnel chez 11 rats. Les courbes de gain (B) sont les fonctions dérivées des courbes baroréflexes.
FIG. 1 – Mean baroreflex graphs.
(A) relating blood pressure (PA) and renal sympathetic nervous activity (ANSR) in 11 rats under basal conditions (base 1 and base 2), and during
emotional stress. The gain graphs (B) are derived as a function of the baroreflex graphs.
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R. KANBAR ET COLLABORATEURS
sympathique soient augmentés. Il est cependant possible que ces modifications des caractéristiques du
baroréflexe sympathique concourent favorablement
aux adaptations hémodynamiques accompagnant les
comportements d’attaque et de fuite. De ce point de
vue, il est intéressant de noter que chez le lapin, le
stress du jet d’air augmente la quantité de sang
pouvant être prélevée avant l’apparition de l’hypotension [9].
Limitations. Dans la présente étude, l’effet du stress
émotionnel sur la composante cardiaque du baroréflexe n’a pas pu être étudié. En effet, la réponse de la
fréquence cardiaque à l’administration séquentielle de
nitroprussiate et de phényléphrine est affectée par
une forte hystérésis. Toutefois, les variations de la fréquence cardiaque jouent un rôle mineur dans le
contrôle à court terme de la PA chez le rat, comme
cela est démontré par l’absence d’effet du blocage
autonome cardiaque sur la variabilité de la PA [10].
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Ce travail constitue la première démonstration que
le baroréflexe sympathique est réajusté et sensibilisé
pendant le stress émotionnel. Cette étude, rapprochée d’autres observations faites chez le rat pendant
l’exercice et le toilettage, suggère que les caractéristiques du baroréflexe sympathique pourraient varier
au cours temps, en fonction de l’état comportemental
et émotionnel. La mise en évidence de ces variations
requiert le développement d’un index continu de la
sensibilité du baroréflexe sympathique.
MOTS CLÉS : Baroréflexe, pression artérielle, stress, système nerveux sympathique.
Références
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