Protocole d`Essai Clinique - Service d`immunologie et d`allergie

MTBVAC Phase I
Protocole d’Essai Clinique
FEUILLE D’INFORMATION AUX VOLONTAIRES
Étude MTBVAC
Etude de phase I en double insu, randomisée et contrôlée, destinée à évaluer
l’innocuité et l’immunogénicité du vaccin MTBVAC recombinant atténué en
comparaison du BCG chez des volontaires ELISPOT TB (ESAT-6, CFP10, PPD)- et
HIV-négatifs
Madame, Monsieur,
Vous êtes invités à prendre part à une étude clinique. Avant de vous décider, il est important de
bien comprendre pourquoi la recherche est effectuée et ce qu’elle implique. Prenez le temps de
lire attentivement cette information et d’en discuter avec des amis, parents ou votre médecin si
vous le désirez. Interrogez-nous si quelque chose ne vous semble pas clair ou si vous voulez plus
d’informations (voir adresse et téléphone en fin de document). C’est à vous de décider librement si
vous désirez participer ou non à l’étude. En cas de décision positive, nous vous demanderons de
signer un formulaire de consentement éclairé (feuille de consentement éclairé MTBVAC
version V102 du 20-07-2012).
Le vaccin a été développé par l’Université de Saragosse (« Unizar ») en collaboration avec
l’Institut Pasteur de Paris. Cette étude est financée par la compagnie Biofabri (le promoteur),
producteur du vaccin test. Elle est organisée et réalisée en collaboration avec le Service
d’Immunologie et Allergie du CHUV. Les autorités réglementaires qui veillent au bon déroulement
de cette étude sont les autorités suisses (Swissmedic, Commission d’éthique lausannoise).
1. Sélection des participants à l’essai clinique
Vous serez sélectionné(e) pour participer à un essai clinique en vue de tester un nouveau vaccin
contre la tuberculose. Votre participation à l’étude se fera selon les critères suivants :
- vous avez entre 18 et 45 ans
- vous êtes en bonne santé
- vous n’avez jamais reçu le vaccin BCG ou été infectée par la tuberculose.
2. Objet de l’essai clinique
Le présent essai clinique vise à évaluer la tolérance et l’efficacité chez l’être humain du vaccin
MTBVAC qui a pour principe actif une souche atténuée, autrement dit affaiblie, de la bactérie
responsable de la tuberculose, en la comparant à celle induite par le vaccin traditionnel BCG. Ce
vaccin a été développé dans le but de remplacer le vaccin BCG actuel, qui s’est révélé être
insuffisant pour empêcher la propagation de la tuberculose. Il s’agit de la première utilisation du
vaccin MTBVAC chez l’homme.
3. Informations générales sur l’essai clinique
Le BCG est un des vaccins le plus largement administré dans le monde dans le but de prévenir la
tuberculose. S’il permet de réduire la gravité et les séquelles de la tuberculose, en particulier dans
les pays du tiers monde, il n’a pas réussi arrêter la progression de cette maladie (plus de 9
millions de nouveaux malades et près de 2 millions de morts en 2009). De surcroît, l’apparition de
souches de plus en plus résistantes aux antibiotiques usuels assombrit encore plus les
perspectives. C’est pourquoi le développement d’un nouveau vaccin est primordial.
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Le vaccin MTBVAC, une souche génétiquement modifiée et atténuée de la bactérie responsable
de la tuberculose, a été développé par l’université de Saragosse, en Espagne, en collaboration
avec l’Institut Pasteur de Paris. La production commerciale du vaccin est assurée par le promoteur
pharmaceutique Biofabri, en Espagne. Chez l’animal, ce vaccin procure une meilleure
immunisation et protection que celles offerte par le BCG. De plus, le vaccin MTBVAC a été mieux
toléré que le BCG.
L’étude se déroulera selon les recommandations de la commission d’éthique locale, de
Swissethics et de Swissmedic. Ces recommandations sont en accord avec les recommandations
internationales en particulier le protocole d’Helsinki. L’étude comptera au total 36 volontaires
répartis aléatoirement (= « processus de randomisation »). Il s’agit d’une étude contrôlée, c.à.d.
qu’elle compare l’administration du nouveau vaccin MTBVAC à celle du BCG. Elle est pratiquée
en « double insu », c.à.d. que ni le médecin, ni le volontaire ne sauront auxquels des deux
produits le volontaire sera exposé durant l’étude. Enfin on évalue la sécurité d’emploi du vaccin ou innocuité vaccinale– ainsi que sa capacité à induire une protection – ou immunogénicité
vaccinale -.
4. Caractère volontaire de la participation
Votre participation à cet essai est volontaire. Renoncer à y prendre part ne vous causera aucun
désagrément que ce soit. Le même principe s’applique en cas de révocation de votre
consentement initial. Vous pouvez donc renoncer en tout temps à votre participation. Vous n’êtes
tenu(e) de justifier ni la révocation de votre consentement ni un désistement éventuel. En cas de
révocation, les données recueillies jusqu’alors continueront toutefois à être utilisées, et les
échantillons prélevés dans le cadre de l’essai clinique (sang) seront conservés pendant 10 ans
sauf demande exprès de votre part.
Si vous révoquez votre consentement, vous serez soumis(e) à un examen médical final pour votre
propre sécurité.
5. Déroulement de l’essai (voir tableau)
L’étude compare l’administration du nouveau vaccin MTBVAC à celle du BCG. Ni le médecin, ni le
volontaire ne connaîtront la nature du produit auquel les volontaires seront exposés durant l’étude
(= « double insu »). Celle-ci comprend 4 grandes étapes :
Période de recrutement et d’inclusion des volontaires dans l’étude : L’étude comptera au total 36
volontaires répartis aléatoirement (= « randomisation ») dans trois groupes, appelé cohorte 1, 2 et
3, recevant le vaccin MTBVAC à trois concentrations différentes. Chaque groupe sera alors
répartis aléatoirement en deux sous-groupes, un recevant le vaccin test MTBVAC (27 sujets),
l’autre le vaccin contrôle BCG (= « contrôle », 9 sujets). A noter que les femmes devront effectuer
un test de grossesse avant le début de l’étude. Tous les participants auront également un test HIV
dont le résultat vous sera communiqué.
Période de l’étude à proprement parler : Le protocole de l’étude consiste en une seule injection du
vaccin test ou du BCG avec un suivi sur 7 mois (210 j) et un téléphone final de suivi à 1 an.
L’injection consiste en l’administration intradermique de 100 µl de solution (0.1 ml) dans le muscle
de l’épaule (bras non dominant). Chaque volontaire recevra une seule injection. Les volontaires
seront répartis en trois groupes recevant trois différentes doses de MTBVAC, en ordre croissant :
d’abord la dose minimale de 5x103, puis 5x104 et enfin 5x105 unités standard, la concentration la
plus forte correspondant approximativement à la concentration du vaccin BCG.
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MTBVAC Phase I
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Tableau : Déroulement de l’étude
Phase
Jours
Visites
Signature du consentement
Vérification des critères d’inclusion/exclusion (contrindications)
Anamnèse et examen médical
Radiographie du thorax (*Si non effectuée dans les six derniers mois)
Notification des traitements médicaux concomitants pré-/post-vaccination
Screening
-60 to -30 -3
1
2
•
○
•
•*
•
Vaccination
2
4
7
5
28
6
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Distribution
Carte journalière
Retour
Formulaire des événements indésirables Distribution
(EI) et des traitements médicaux
Retour
•
•
•
•
Tests de grossesse:
β-HCG-sérum (3 ml)
β-HCG –urine
Analyses biologiques sanguines (incluant test HIV et des hépatites au
screening)
Récolte d’urine et de selles,frottis cutanés (microbiologie)
Prise de sang pour l’immunogénicité
Détails
ELISPOT (PBMC)
Cytokines de cellules stimulées en culture (PBMC) (9 ml)
Sous-typisation cellulaire par FACS (3 ml)
Anticorps anti–MTBVAC/MTB (3 ml)
Transcriptomics (7 ml) &
Volume sanguin prélevé par visite en ml:
Volume sanguin prélevé cumulé en ml:
Rapport intermédiaire de sécurité
Conclusion de l’étude
Visites
56 90 150
7
8
9
0
3
210
10
365
Tél
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
43
43
•
•
•
•
• •
7 51
53 104
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
7 12 59 15 41 12
111 123 182 197 238 250
•
•
Par précaution, après chaque vaccination, les sites d’injection seront recouverts d’une protection
pour éviter toute dissémination du vaccin vivant dans l’environnement. A cette fin, les volontaires
recevront des directives pour les soins et l’élimination du matériel médical. Les volontaires auront
10 visites médicales à effectuer sur ces 7 mois, comprenant une discussion, un examen clinique
et une prise de sang. Cliniquement, on contrôlera si des effets indésirables sont survenus ainsi
que les constantes habituelles (poids, pression, température). Dans le sang, on analysera si les
cellules de défenses du corps (cellules immunitaires) sont activées et quelles substances elles
produisent. La première visite d’inclusion et d’information durera environ 1h alors que les visites
ultérieures de contrôle dureront environ une demi-heure. Vous devrez également récolter un peu
de vos selles et urines avant chaque visite afin que nous puissions déterminer l’éventuelle
excrétion de la bactérie MTBVAC. Le matériel adéquat vous sera fourni et la méthode de récolte
expliquée. La tenue de la carte journalière est estimée à 3h. L’investissement total en temps pour
les visites s’élève donc à environ 10h au total.
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Période d’analyse : Analyse des résultats pendant et après la fin de la période d’étude proprement
dite.
Chaque volontaire recevra ou le vaccin MTBVAC ou le BCG. Dans ce type d’étude dite « en
double insu », ni vous ni le groupe de recherche médicale ne connaît lequel des 2 produits vous
sera administré. En cas de nécessité, le médecin responsable peut toutefois obtenir cette
information.
Dix visites au total auront lieu durant la durée de l’étude. Ces visites seront nécessaires pour
- Contrôler comment les volontaires se portent et notifier les éventuels effets indésirables
- Contrôler les constantes, en particulier la pression artérielle.
- Récolter des échantillons de sang. Le total des prélèvements s’élèvera à 336 ml sur toute
l’étude. A titre de comparaison, un don de sang s’élève à 400-450ml en une seule fois.
Après un an, nous vous téléphonerons pour nous assurer que votre évolution aura été sans
complication à la suite de la vaccination par le MTBVAC, sans nouvelle visite formelle ou prise de
sang. Il est prévu enfin que nous vous recontactions après 2 et 5 ans pour deux nouvelles visites
qui feront l’objet d’une demande et d’une information spécifiques, ceci étant justifié par la
nouveauté du vaccin MTBVAC.
6. Obligations incombant au participant
En tant que participant(e) à l’essai clinique, vous êtes tenu(e),
- de suivre les instructions médicales de l’investigateur et de vous conformer au plan de l’étude ;
- d’informer l’investigateur sur les effets indésirables constatés ;
- d’informer l’investigateur d’un traitement concomitant prescrit par un autre médecin et de la prise
de médicaments ; font également partie des médicaments toutes les préparations que vous avez
achetées vous-même, disponibles sans ordonnance et/ou rattachées à une médecine alternative
(herbes, plantes, essences homéopathiques, produits thérapeutiques asiatiques, denrées
alimentaires spéciales et vitamines).
- de ne pas participer à d’autres études concomitantes. La vaccination préventive par un vaccin
vivant atténué n’est pas autorisée 30 j avant et après la vaccination de l’étude actuelle, et la
vaccination préventive par un vaccin inactivé n’est pas autorisée 14 j avant et après la vaccination
de l’étude actuelle, sauf raisons médicales. Le paracétamol comme antalgique et les médicaments
tels que laxatifs, antiallergiques et somnifères sont permis. Pour tous les autres médicaments, un
avis auprès du Dr Reza Chakour (investigateur) ou, en son absence, d’un autre membre de
l’équipe médico-soignante est nécessaire au préalable. De toute façon, tout médicament devra
être signalé au personnel médico-soignant lors de la visite suivante.
- d’adopter une contraception adéquate, pour les femmes en âge de procréer (pilule contraceptive,
stérilet, contraception mécanique) car les femmes enceintes ne pourront pas participer à l’étude.
Un test de grossesse sanguin sera effectué après le recrutement avant le début de l’étude.
- d’informer l’investigateur d’un voyage éventuel prévu de plus de 2 mois dans une zone de
forte endémie (ex. Europe de l’Est (Roumanie, Bulgarie) et pays en voie de développement) après
l’enrôlement dans l’étude.
7. Avantages pour les sujets de recherche
Jusqu’à ce que l’efficacité du MTBVAC soit complètement démontrée par des études ultérieures,
on doit considérer que les participants ne doivent s’attendre à aucun bénéfice immédiat de cette
étude.
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Nous espérons toutefois que votre participation à cette étude pourrait permettre de confirmer
l’innocuité et l’immunogénicité du vaccin. Ultérieurement, en cas de confirmation de son efficacité,
ce vaccin pourrait à terme non seulement remplacer le vaccin BCG actuel mais également
permettre de prévenir de nouvelles infections tuberculeuses et donc de contrer la progression de
cette maladie au niveau mondial. Votre participation peut donc permettre à d’autres personnes de
profiter des résultats de cet essai clinique.
8. Risques et désagréments
Effets indésirables du vaccin BCG : les effets indésirables éventuels attendus du vaccin BCG sont
décrits ci-dessous.
Localement au site d’injection, on peut s’attendre à une douleur, une rougeur et/ou un œdème. Il
est également possible qu’il persiste pendant plusieurs jours une suppuration post-injection ainsi
qu’une petite cicatrice. Par conséquent, pour éviter la propagation du vaccin test dans
l’environnement, les participants devront couvrir la lésion par un pansement pendant une semaine
ou aussi longtemps qu’un écoulement sera présent. Des instructions précises sont énumérées cidessous quant à la manière de pratiquer ces soins et d’éliminer le matériel utilisé.
Les effets indésirables généraux éventuels attendus sont la fièvre, les maux de tête, la fatigue,
les courbatures, les symptômes digestifs (nausée, vomissement, douleur abdominale) voire une
sensation de malaise.
Rarement, des ganglions drainant la région axillaire peuvent devenir gonflés et douloureux. Plus
rarement encore, des réactions allergiques peuvent survenir, voire même chez les sujets
immunodéprimés (qui seront exclus) des infections disséminées, des abcès, des infections
osseuses ou articulaires.
Effets indésirables du vaccin MTBVAC : les effets indésirables éventuels attendus du vaccin
MTBVAC devraient être semblables à ceux dus au vaccin BCG, mais possiblement de moindre
intensité au vu de la meilleure tolérance dans les étude précliniques. On doit s’attendre
néanmoins à de possibles effets secondaires non suspectés propres à toutes nouvelles
préparations thérapeutiques.
Au site de prélèvement sanguin, on peut mentionner qu’une petite douleur peut survenir lors de la
piqûre et éventuellement un petit hématome après la ponction.
Modification possible des tests de la tuberculose : Il est important de savoir que ce vaccin pourrait
induire une immunité contre la tuberculose. Il est donc probable que cette immunité rende les
futurs tests de dépistage de la tuberculose (Elispot TB, tests de relargage de l’interféron, Mantoux)
positifs. Cette positivité n’est donc plus synonyme d’infection, mais simplement le reflet de
l’exposition vaccinale. Afin de vérifier cette immunité et sa persistance à long terme, chaque
volontaire sera testé aux visites 6 (J28) et 10 (J210) pour les antigènes ESAT-6, CFP-10 et PPD.
Dans tous les cas, le volontaire recevra un certificat explicatif attestant de sa participation à l’étude
et détaillant les résultats des tests listés ci-dessus ainsi qu’indiquant le vaccin reçu (MTBVAC ou
BCG).
Précautions à prendre à domicile
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1. Maintenez le pansement qui vous a été remis sur le site de l’injection (bras)
2. Lors de douche ou de bain, veuillez appliquer un pansement imperméable qui vous a
également été remis (Opsite™)
3. Si le pansement se décolle, jetez-le dans le sachet plastique mis à disposition et remettezle au médecin de l’étude.
4. Veuillez séparer votre linge de salle de bain et éventuels habits souillés de celui des autres
membres de votre famille. Veuillez les laver séparément (cuisson à plus de 60 oC à 90 oC
avec un savon à lessive usuel).
Compte tenu que le BCG n’est pas recommandé chez la femme enceinte ou allaitante, et du
risque accru de dissémination du BCG chez les personnes immunodéficientes, les participants à
l’étude (quelle que soit leur randomisation) devront prendre garde à ne pas partager leur
appartement avec une femme enceinte ou allaitante, avec des enfants de moins de 2 ans ou des
personnes très âgées, des personnes avec histoire familiale d’immunodéficience, des personnes
positives pour le VIH, des patients sous médicaments immunosuppresseurs, incluant les
corticostéroïdes oraux ou parentéraux (les stéroïdes topiques sont autorisés), les cytokines, les
interférons (sauf injections locales d’interféron alpha pour le traitement des lésions de
papillomatose HPV+), les chimiothérapies systémiques.
Il est probable que MTBVAC puisse persister un certain temps dans l’organisme. Pour cette
raison, il est recommandé aux participants de l’étude de mettre en œuvre les mesures usuelles de
protection contre le VIH, notamment de se protéger adéquatement en cas de rapports sexuels
avec de nouveaux partenaires.
Pour les femmes en âge de procréer
Aucune altération des organes sexuels, des spermatozoïdes ou de la fécondité n’est attendue.
Les données chez l’animal sont rassurantes. Cependant, les effets de l’essai clinique sur le fœtus
(l’enfant à naître) n’étant pas connus et les données sur la sécurité préliminaires, les femmes qui
participent à cette étude doivent utiliser un préservatif masculin ou féminin ainsi qu’un mode de
contraception fiable (pilule, méthode de contraception mécanique double, comme diaphragme,
stérilet, etc…) pendant toute la durée de l’essai. Les patientes qui découvriraient qu’elles sont
enceintes pendant l’essai clinique doivent en informer immédiatement leur médecin personnel
ainsi que le médecin et l’infirmière de l’étude. Elles seront alors exclues de l’étude. Cependant
elles participeront à tous les contrôles médicaux de l’étude pour leur propre sécurité et celui de
leur futur enfant. Les femmes qui allaitent ne peuvent en aucun cas prendre part à un essai
clinique.
Pour les hommes
Comme chez les femmes, aucune altération des organes sexuels, des spermatozoïdes ou de la
fécondité n’est non plus attendue chez l’homme. Cependant les données de sécurités sur
l’utilisation de ce vaccin chez l’homme étant préliminaires, nous demandons aux patients
masculins d’utiliser un préservatif ou tout au moins d’assurer une contraception efficace lors de la
durée entière de l’étude (préservatif, pilule ou stérilet par la partenaire).
9.
Découvertes pertinentes
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Le cas échéant, l’investigateur vous informera de toute découverte pouvant indiquer un risque
nouveau quant à la sécurité de l’étude et donc influer sur votre consentement à participer à l’essai
clinique. Ces informations vous seront communiquées par oral et le cas échéant par écrit.
10. Confidentialité des données
Des données personnelles vous concernant sont recueillies pendant l’essai. Elles sont toutefois
rendues anonymes et ne sont accessibles qu’à des spécialistes à des fins d’analyse scientifique.
En d’autres termes, toutes les informations recueillies dans le cadre de l’étude seront traitées de
façon confidentielle pendant toute la durée de l’essai clinique. Votre nom ne pourra donc en aucun
cas être publié dans des rapports ou des publications qui découleraient de cet essai. Aucune
information qui permettrait votre identification ne sera fournie à des personnes qui ne sont pas
directement impliquées dans l’étude.
Votre participation implique toutefois que les données recueillies lors de l’étude puissent être
consultés pour s’assurer du bon déroulement de l’étude. Les spécialistes compétents du
promoteur (ou leurs mandataires) peuvent, dans le cadre de ce que l’on appelle un monitoring ou
un audit, contrôler la procédure de réalisation de l’essai clinique et, à ce titre, consulter les
données brutes vous concernant. De mêmes et pour les mêmes raisons, les autorités
compétentes publiques, en particulier Swissmedic et la commission d’éthique de la recherche
clinique de la Faculté de Biologie et de Médecine de Lausanne, disposent d’un droit de
consultation des données originales. Toutefois, seul un numéro de participant - en aucun cas votre
nom complet - sera fourni aux autorités réglementaires.
Les résultats des données anonymes de l’étude seront analysés et transcrits dans des rapports
scientifiques. Ces résultats pourront, par la suite, être rendus publics dans la littérature médicale.
Les données anonymes seront conservées pendant 15 ans après la publication des résultats pour
permettre un contrôle ultérieur des autorités si nécessaire. Par contre, les prélèvements sanguins
seront détruits après la publication des résultats. Toutes les analyses sanguines sauf une (analyse
transcriptomique analysée à Berlin en Allemagne) seront effectuées à Lausanne.
11. Frais
Les frais des examens mentionnés dans cette feuille d’information aux volontaires sont pris en
charge par le sponsor de l’étude et les fonds européens alloués à cette étude.
Les frais de transport, ainsi que les pertes de gain (éventuelle absence ou contrainte à vos
activités de formation et/ou professionnelles) occasionné par votre participation à l’étude seront
compensés par un dédommage décrit plus bas au § 12.
12. Dédommagement des sujets de recherche
Vous recevrez la somme de 500.- CHF lors de la visite 6, soit un mois après la vaccination et
500.- CHF supplémentaire à la fin de l’étude, soit un total de 1’000.- CHF pour participer à cette
étude (ou au pro rata du temps consacré à l’étude).
13. Interruption involontaire de l’essai
Si l’étude devait être interrompue après la vaccination, les raisons vous en seront expliquées.
Néanmoins, dans tous les cas, un examen médical final devra être réalisé pour votre propre
sécurité.
14. En cas de problème (réparation des dommages subis)
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Si, pendant ou à l’issue de l’essai clinique, vous deviez souffrir de problèmes de santé ou
constater des dommages d’une autre nature, veuillez vous adresser au co-investigateur
compétent, le Dr R Chakour (voir adresse et téléphone en fin de document), ou au personnel
médico-soignant de l’étude, qui engageront pour vous la procédure requise.
En accord avec la loi suisse, Biofabri, le producteur du vaccin test MTBVAC, ainsi que le CHUV
ont contracté une assurance en responsabilité civile et s’engagent à réparer les dommages que
vous pourriez subir dans le cadre de l’essai clinique. Biofabri a contracté à cette fin en votre faveur
une assurance auprès de la compagnie AXA.
15. Suivi ultérieur
Comme il s’agit d’un premier essai chez l’homme, nous vous adresserons dans respectivement 2
et 5 ans un bref questionnaire sur votre évolution depuis cette vaccination. A cet effet vous
recevrez une nouvelle feuille d’information et un nouveau formulaire de consentement.
16. Contact pour toute demande d’information / Interlocuteur(s)
En cas d’urgence, d’incertitude ou d’événement inattendu ou indésirable survenant pendant ou
après l’essai clinique, vous pouvez vous adresser à tout moment à la personne suivante :
Centre de vaccination et d’immunothérapie (VIC)
Service d’Immunologie et Allergie (IAL)
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
1011 Lausanne, Switzerland
Tel.: +41-(0)21-314.11.60
Fax: +41-(0)21-314.11.61
En cas de besoin, vous pouvez joindre les médecins référents :
Dr Reza Chakour (co-investigateur)
Service d’Immunologie et Allergie (IAL)
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
1011 Lausanne
Tel.: +41-(0)21-314 7961
Nat: +41-(0)79-556 6905
Prof. François Spertini (investigateur principal)
Service d’Immunologie et Allergie (IAL)
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
1011 Lausanne
Tel.: +41-(0)21-314 0799
Nat : +41-(0)79 556 1956
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