Offre de stage de Master / Master Internship offer

MASTERBIOSCIENCES
ECOLE NORMALE SUPERIEURE DE LYON
Offre de stage de Master / Master Internship offer
Tuteur du stage et Laboratoire d’accueil / Internship supervisor and Host laboratory :
Laboratoire d’accueil / Host laboratory : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
(CRNL) - CNRS UMR 5292 - INSERM U1028 Directeur du CRNL : Dr Olivier BERTRAND
Internet : https://crnl.univ-lyon1.fr/index.php/fr/Accueil/Presentation
Equipe d’accueil / Host research team : SLEEP team, Physiopathologie des Réseaux
Neuronaux du Cycle veille-sommeil ; Dr Pierre-Hervé LUPPI, Faculté de Médecine RTH
Laennec, Université Claude Bernard Lyon 1, 7 rue Guillaume Paradin, Lyon Cedex 08
Internet : https://crnl.univ-lyon1.fr/index.php/fr/Recherche/Equipes/17
Maître de stage / Supervisors : Dr Patrice FORT, Directeur de Recherche CNRS, Equipe
SLEEP – CRNL
E-mail : [email protected]
Téléphone labo : 04 78 77 10 41
Titre du projet de recherche / Research project title:
Développement d’un modèle murin du RBD, une parasomnie synucléinopathique prédictive de
la maladie de Parkinson
Description du projet / Project description:
La maladie de Parkinson (PD) est une maladie neurodégénérative fréquente, connue pour ses
symptômes moteurs invalidants sous-jacents d’une atteinte synucléinopathique des neurones
dopaminergiques mésencéphaliques. Les patients PD se plaignent pourtant de troubles du
sommeil, comme le REM sleep Behavior Disorder (RBD) caractérisé par l’apparition pendant le
sommeil paradoxal (SP) d’impressionnants comportements moteurs involontaires, agressifs et
violents accompagnés de vocalisations. Le RBD est considéré aujourd’hui comme le meilleur
marqueur diagnostique précoce de la PD puisque plus de 80% des patients RBD développeront
cette pathologie dans les 10 ans. Ce délai sous-tend l’existence de mécanismes
physiopathologiques en amont de la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Notre
hypothèse est que la synucléinopathie prendrait naissance dans le tronc cérébral inférieur sous
forme d’inclusions fibrillaires intra-neuronales d’ α-synucléine (α-syn, corps de Lewy) affectant
le réseau neuronal contrôlant le SP. Au cours des années, elle se propagerait à l’ensemble du
névraxe dans l’axe caudo-rostral selon un motif stéréotypique reflétant une transmission de
cellule à cellule « prion-like », via les faisceaux d’interconnections cérébrales. Notre objectif est
de tester cette hypothèse en reproduisant chez la souris sauvage le RBD par une stratégie
neurotoxique d’inoculation intracérébrale par stéréotaxie au sein des réseaux neuronaux
régulant le SP d’α-syn humaine béta-fibrillaire agrégée et pathogène. Cette dernière sera
produite et amplifiée par l'agrégation de la protéine recombinante monomérique à des extraits
de tissus cérébral de patients PD décédés. Nous évaluerons longitudinalement l’évolution de la
synucléinopathie induite (analyses polysomnographique et comportementale) et sa
propagation par dissémination e (immunomarquage). Le résultat attendu est l’induction d’une
synucléinopathie du réseau cérébral contrôlant le SP accompagnée d’un syndrome RBD chez la
souris. Si cette étape de « Proof of Concept » est validée, ce modèle murin mimant la physiopathogenèse du RBD constituerait un puissant outil pour tester de nouvelles stratégies
thérapeutiques mais aussi neuroprotectrices pour ralentir, voire stopper les processus
neurodégénératifs évoluant à terme vers une PD.
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ECOLE NORMALE SUPERIEURE DE LYON
Publications récentes du laboratoire (5 max) / Recent Lab publications (5 max):
- KOVACS GG, WAGNER U, DUMONT B, PIKKARAINEN M, SMAN AA, STREICHENBERGER N, LEISSER I,
VERCHERE J, BARON T, ALAFUZOFF I, BUDKA H, PERRET-LIAUDET A, LACHMANN I. 2012. An antibody
with high reactivity for disease-associated alpha-synuclein reveals extensive brain pathology. Acta
Neuropathologica 124: 37-50.
- LUPPI PH, CLEMENT O, VALENCIA GARCIA S, BRISCHOUX F, FORT P. 2013. New aspects in the
pathophysiology of rapid eye movement sleep behavior disorder: the potential role of glutamate, gammaaminobutyric acid, and glycine. Sleep Medicine 14: 714-8.
- MEYRONET D, DOREY A, MASSOMA P, REY C, ALIX E, SILVA K, PERRIN C, QUADRIO I, PERRETLIAUDET A, STREICHENBERGER N, THOMASSET N, HONNORAT J, ARZBERGER T, KRETZSCHMAR H.
2015. The workflow from post-mortem human brain sampling to cell microdissection: a Brain Net Europe
study. Journal of Neural Transmission 122:975-91.
- LUPPI P-H, PEYRON C, FORT P. 2016 Not a single but multiple populations of GABAergic neurons
control sleep. Sleep Med Rev. 2016
- VALENCIA GARCIA S, LIBOUREL PA, LAZARUS M., GRASSI D, ARNULF I, LUPPI PH, FORT P. 2016
Genetic inactivation of glutamate neurons in the rat sublaterodorsal tegmental nucleus recapitulates REM
sleep behavior disorder. Brain (sous presse).
- VALENCIA GARCIA S, BRISCHOUX F, ARTHAUD S, LIBOUREL PA, LAZARUS M., LUPPI PH, FORT P.
Dysfunction of inhibitory neurons within the rat ventral medulla closely mimics human REM sleep
Behavior Disorder (soumis Brain).