Cours-DIU-Commun

Transcription

Cours-DIU-Commun

Logistique d’un essai clinique:
Du produit au patient, contraintes et
organisation
Jean-Roch Fabreguettes
Département Essais Cliniques AGEPS
Du produit au patient, contraintes et organisation
ASPECTS PHARMACEUTIQUES DES ESSAIS CLINIQUES
Promoteur
Etablissement
Pharmaceutique
Conception protocole
Soumission réglementaire
Centres
PUI + Service
Circuit local du
médicament
Fabrication
Circuit général du
médicament
Traitement
SPÉCIFICITÉS DES ESSAIS HOSPITALIERS
Promoteurs industriels
Développement clinique
Molécule
Développement pharmaceutique
SPÉCIFICITÉS DES ESSAIS HOSPITALIERS
Promoteurs institutionnels
+
Développement clinique
CIRCUIT DU MEDICAMENT
POURQUOI ?

MOTIFS TECHNIQUES
 ME parfois spécifique à l’essai
 Assurance de disponibilité
 Nécessité de traçabilité
 Garantie de la qualité et la sécurité de l’essai

MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les
besoins exclusifs de la recherche

MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se
dérouler conformément au protocole

MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité
et traçabilité (BPC et BPF)
ADAPTATION A CHAQUE PROTOCOLE




Nombre de patients – de centre – durée prévisionnelle
Méthodologie :
• comparatif / randomisation
• Ouvert / insu
• Stratifications
• ITT / remplacement des patients …
Schéma thérapeutique : posologie, durée, intervalle entre les
visites, marges
Contexte clinique : urgence – hospitalisation – ambulatoire
RÔLE D’UNE STRUCTURE
PHARMACEUTIQUE CENTRALE
Analyse du protocole : Bon usage
Statut des pdts au sein de la recherche (ME ou MNE)
1ere évaluation des difficultés liées au circuit
Définition des besoins (quali et quanti)
Modalités d’obtention et contractualisation associée
Aide à la constitution des dossiers règlementaires
Modalités de distribution
Modalités d’utilisation locale
ANALYSE DU PROTOCOLE
BON USAGE
Dose
Voie d’administration
Interactions potentielles
Pb peu fréquents car :
Rédaction par un investigateur connaissant bien le contexte
Evaluation scientifique/médicale préalable
STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE
Médicament expérimental

« Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo
expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche
biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM ,
mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité
autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue
d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité
autorisée. »

(article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, Annexe 13
glossaire, article L.5121-1-1 du CSP)
Conséquence pour le promoteur de la
classification en ME
Fourniture (exception possible pour promoteurs institutionnels =
recherches interventionnelles à finalité non commerciale)
Déclaration et information réglementaire
Étiquetage selon modalités spécifiques
Pharmacovigilance spécifique
Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de l’observance (BPC
appelées par art. 1.3. de la directive)
Médicaments non expérimentaux
- Médicament(s) de secours
- Médicaments réactif(s) (« challenge agents »)
- Médicament(s) d'évaluation
- Médicament(s) correspondant à un traitement de fond ou concomittant
Pas nécessairement fourni par le promoteur : à étudier au cas par cas
selon l’intérêt, les contraintes…
Etiquetage spécifique non obligatoire mais parfois utile
DÉFINITION DES BESOINS
Quantitatifs
Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients ?
Non !
Essai clinique cas particulier car stock spécifique et délimité dans le temps
Pertes sur les stocks possibles
+ Incertitude sur les inclusions
+ Incertitude sur les consommations
+/- Perte liées à la fabrication (contrôle, stabilité, échantillothèque…)
DÉFINITION DES BESOINS
Qualitatifs
Définir la formulation et la présentation (conditionnement,
étiquetage…) les plus adaptées
En lien direct avec l’organisation de l’étude (ex: rythme des visites)
Nécessite une première idée du circuit: modalités de
distribution, randomisation, traçabilité…
CAS DU DOUBLE AVEUGLE
L’obtention d’un placebo pose de nombreux problèmes techniques surtout
lorsque l’on n’est pas le fabricant de l’actif :
- Développement d’une formule permettant de reproduire l’apparence de
l’actif (couleur, goût, odeur)
- Pour les comprimés : fabrication spécifique d’un poinçon pour reproduire
la forme
- Absence d’équipements techniques adaptés : forme galénique, impression…
- Étudier la stabilité du placebo : maintien de l’apparence dans le temps
Le placebo a un coût, parfois plus élevé que l’actif
CAS DU DOUBLE AVEUGLE
ADC de l’actif généralement imprimés ou de forme spécifique et non
disponibles pour le placebo
 Modification de l’actif et changement de conditionnement 1aire
indispensable
Or, impossibilité technique pour certaines formes (dont injectables)
Lorsque c’est possible : coût à prévoir !
MODALITÉS D’OBTENTION ET
CONTRACTUALISATION ASSOCIÉE
But : garantir la qualité et la continuité d’approvisionnement
Dépend de la disponibilité et du statut des produits
• AMM
• ATU
• Essais cliniques
Commercialisé en France, en Europe…
La certification pharmaceutique
Environnement
= BPF
ANSM
(Evaluation, inspection)
Référentiel
= AMM, DME
Achat dans le circuit de distribution pharmaceutique local
Sauf cas particulier, disponibilité garantie
Pour structure publique pb des marchés publics
Obtention par le biais d’un don industriel
Convention définissant les engagements et les
responsabilités de chacun (pharmaceutique, PV, PI…)
Fabrication spécifique par prestataire autorisé (ex.: insu)
- PUI (si autorisée pour cela)
- Établissement pharmaceutique : autorisation spécifique de
l’ANSM
Fabrication par un établissement pharmaceutique
Demande de devis : expression des besoins
Mise en concurrence de prestataires
sélectionnés (audits)
Étude critique des propositions + négociations;
Évolution éventuelle de la prestation
Rédaction du cahier des charges définitif
! Processus industriel de fabrication = +sieurs mois et fige les décisions
Importance du planning !
CONSTITUTION DES DOSSIERS RÈGLEMENTAIRES
Problématique pour :
- Développement institutionnel (peptide…)
- Produits frontières : acides aminés, compléments alimentaires…
- « Médicament réactif » (usage diagnostic…)
MODALITÉS DE DISTRIBUTION
Dépendent de :
- Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation…
- Méthodologie de la recherche : randomisée ou non, ouverte ou insu,
multicentrique…
- Contexte clinique : urgence, hospitalisation, ambulatoire…
- Schéma thérapeutique et durée de traitement
- Gestion informatisée ou non
Impact de la randomisation
Randomisation : attribution d’un bras de traitement de manière aléatoire
pour homogénéiser les populations comparées (éviter les biais)
Objectifs du circuit pharmaceutique :
• garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit;
• garantir le respect de la randomisation.
Pb pour les essais en double insu
Soit produit mis en insu après la randomisation:
• Mise en insu locale par PUI;
• Envoi non urgent et mise en insu à la demande
Soit existence d’un « tiers » en ouvert qui attribue un N° d’UT / rando
Tiers doit être informé des stocks (centraux et/ou locaux)
Tiers peut être une (des) personnes ou un logiciel
Détermination du bras
Attribution du traitement
Randomisation
Stocks centres
Bras A
Bras B
N° Rando
N° Rando
N° UT
Réapprovisionnement
Si 1 seule UT/ patient :
Possibilité de gestion de la rando / disponibilité des UT
• Attribution du 1er N° disponible;
• Gestion des envois par blocs équilibrés;
• Surtout pour monocentrique.
MODALITÉS D’UTILISATION LOCALE
Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur,
infirmière…) les outils nécessaires à la mise en place du circuit local
Prévoir :
• un circuit d’information de l’ensemble des acteurs de la recherche et les
documents associés.
• les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche
de suivi…)
• les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions de
conservation…)
Lieu
Fabricant/Distributeur
Réception
Fabrication
Opérations
Centre
Stockage
Stockage
Dispensation
Distribution
Responsables
Promoteur
Administration
Contrôle par l’ARC
Investigateur
Délégation pharmacien
RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE
A minima :
Réception et comptabilité des produits reçus
Au-delà :
Stockage dans les conditions spécifiées
Préparations (sous réserve d’autorisation)
Dispensations
Retours
Comptabilité et réconciliation
Spécificité des essais cliniques
Monitoring - audit
Circuit de prescription et de dispensation particulier (procédures)
Zone de stockage dédiée
Traçabilité poussée
Particularité de chaque essais (personnel dédié)
Randomisation
Préparation
Archivage
Surcharge de travail / hospitalisation classique
Surcoûts pharmaceutiques
Prestation standard
Actes
pharmaceutiques
supplémentaires
Forfait pharmaceutique
150 €
Forfait dispensation nominative
(par ordonnance)
28€ / ordonnance ;
Destruction
80 €
Reconstitution
50 € si conditions stériles
Susceptible de fournir une aide technique précieuse en particulier
pour la préparation des solutions injectables en insu
Dispose de moyens techniques adaptés à l’utilisation locale
= limites aussi bien sur la nature que sur la quantité des prestations
A une obligation de résultats = peut refuser s’il estime ne pas avoir les
moyens de faire
Toujours consulter le pharmacien rapidement dans la genèse du projet
Spécificité des dispositifs médicaux
- Equipements associés éventuels
- Nombre de références : taille…
- Dispositifs de secours
- Fabrication sur mesure ?
- Formation
La chaine du froid
Transport
- Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée
- Traçabilité complète des températures
- Conduite à tenir en cas d’excursion
 Décision prise à réception ?
Congélation:
attention changement de phase +++
Stockage: contrôle, traçabilité, alarmes…
La chaine du froid
Validation d’un conditionnement
Prend en compte:
- Charge
- Températures extérieures
Possibilité d’adapter le conditionnement aux conditions de transport
Avantage = coût, pas de rupture de charge
Inconvénient = nécessite standardisation ou validations multiples, durée limitée
La chaine du froid
Transport
Congélation:
La chaine du froid
Traçabilité des températures
- Enregistrement continu: dans les conditionnements, dans les équipements…
- Lecture à réception par destinataire, ou renvoi à l’expéditeur (quarantaine)
- Qualification des enregistreurs
La chaine du froid
Transport
Congélation:
Prélèvements
- Nature du prélèvement
- Modalités de prélèvement
- Traitement nécessaire (centrifugation…)
- Conservation possible ou envoi systématique
- Conditions de transport
- Modalités de conservation / destruction
Prélèvements:
Cas des MTI
Transformation
Prélèvements
Traçabilité
donneur receveur
Médicaments
Imagerie
Essentiellement au format numérique
Mais problème potentiel d’anonymisation
Lieux
- Hôpitaux
- Cabinets de ville
- Centres spécialisés
- Domicile du patient
Article L1121-13
Les recherches biomédicales ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des
moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les
impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent.
Ce lieu doit être autorisé, à cet effet, pour une durée déterminée, lorsqu'il s'agit de
recherches réalisées en dehors des lieux de soins, ainsi que dans des services hospitaliers
et dans tout autre lieu d'exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches
nécessitent des actes autres que ceux qu'ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur
activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une
condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence.
IWXRS
Inclusion
Randomisation
Visites

Cours-DIU-Commun

Transcription

Documents pareils

PRODUITS DE SANTE A L`AP-HP

Relaxologue Biosappia®, spécialisation gestion du stress, intervenir

Relaxologue Biosappia®, spécialisation gestion du stress, exercer

Organigramme direction économique, financière de l

Médicaments à l`AP-HP: Une progression

Relaxologue Biosappia®, spécialisation gestion du stress, animer

La Cohérence Cardiaque expliquée…

07-2012/ VOptimum , Emond et Renault primés

CESC 2016 - Collège Francis Carco

Le passage du col du Grand-Saint-Bernard, par le capitaine Coignet.