Anémie Falciforme

Anémie Falciforme
Margaret Haig
Hôpital Ste Justine
Anémie Falciforme
• Une des maladies génétiques le plus fréquentes mondialement
• OMS estime que 220,000 enfants avec AF naissent en Afrique chaque année
• La majorité meurent avant l’âge de 5 ans
AF
• Aux États‐Unis ≈90,000 individus ont AF
• ≈ 8% des gens Afro‐américain sont porteurs du trait AF
• aux Canada la Sickle Cell Society dit qu’il y a ≈5,000 personnes atteints d’AF
• La majorité sont dans les centres urbaines
Anémie falciforme
• Aux États‐Unis tous les états ont un dépistage néonatal
• HSJ a dépistait le sang du cordon de tous les NN depuis novembre 4, 2013
• Sur l’ile de Montréal tous les NN sont testés maintenant Pronostic
• En 1960 Sir John Dacie a décrit l’anémie falciforme ‘essentiellement une maladie d’enfance’
• En 1973,lors d’une étude d’autopsies, Diggs a estimé une survie moyenne de 14.3 ans, avec 20 % des décès dans les 1⁰ deux 2 années de vie
• En 1994, Platt et al aux EU, → l’âge médiane de mort pour les hommes HbSS était 42ans et (48 pour les femmes)
AF
• Si les malades avaient HbSC l’âge médian de mort était 60 ans pour l’homme et 68 ans pour la femme
• La maladie d’enfance est maintenant une maladie chronique dans les pays développés
Pathophysiologie
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Génétique
Effets sur l’Hb
Effets sur globules rouges
Effets vasculaires
Les systèmes atteints …
AF
• Une maladie héréditaire • Anémie hémolytique chronique
• Ponctué pars des épisodes de crises douloureuses vaso‐occlusives
• Dommages à tous les systèmes du corps
• Grande variabilité de sévérité
La génétique
• GR d’un adulte contiennent 3 types d’hémoglobine
• HbA formée de 2 chaines α et 2 chaines β
• HbA₂ formée 2 chaines α et 2 chaines δ
• HbF formée de 2 chaines α et 2 chaines γ
Électrophorèse Adulte
Type d’Hb
Chaîne α
Chaîne β
Pourcentage
HbA
2 α
2β
96‐98%
HbA₂
2α
2δ
1.5‐3.2%
HbF
2α
2γ
0.5‐0.8%
HbS
• HbS formée de 2 chaines α et 2 chaines β
anormales (βs)
• Acide aminée valine est substituée pour glutamine à la sixième position de la chaîne β
• Cette modification change le fonctionnement de l’hémoglobine et déclenche une véritable cascades de perturbations physiologiques
Anémie falciforme
• AF existe chez les personnes qui sont homozygotes pour la chaine βS
• Ou chez les personnes qui ont la chaine βs en combinaison avec une autre mutation de la chaine β p. ex. thalassémie
• Si le malade a la mutation β⁰ (produit aucune chaine β normale → AF sévère
• La mutation β⁺ donne une phénotype moins sévère*
AF
• Ou un malade peut avoir d’autre forme de chaîne β anormale p. ex HbS combiné avec HbC ou HbD
Le trait d’AF
• L’hétérozygote ie qui reçoit 1 gène pour β
(βglobine normale) et 1 gène pour β S produit et HbA et HbS et mise à part les situations d’extrême stress physiologique a un santé
normal
• Des rares complications incluent ‘coup de chaleur’, infarction de la rate à haute altitude, et un risque augmenté des tumeurs rénaux AF
• Comment est‐ce le changement d’une seule acide aminé peut causer la maladie?
• Valine est non‐polaire(hydrophobique)
• Acide glutamique a une charge négative
• 2 résultats Polymérisation
• Le mieux connu des 2 effets sur HbS est la formation en conditions d’hypoxémie des polymères en formes de longues torons
• Ses agrégats cause le GR à devenir plus rigide et abîment le membrane cellulaire
• Si suffisamment de polymère est produit le GR prend la forme classique qui a donné le nom à
cette maladie • Le concept original était que dans les micro‐
vaisseaux où la circulation est plus lente et la PO₂ est plus bas, les amas de GR déformés et raides obstruent les vaisseaux et causent les crises vaso‐occlusives • Cette phénomène existe mais n’explique pas toutes les conséquences d’anémie falciforme
HbS oxygéné
• Absence de charge négative déstabilise le structure de HbS oxygené
• HbS dégrade plus rapidement
• HbA (normale) protège la membrane du GR contre l’effet destructive de Fer intracellulaire
• Le fer est ‘caché’ à l’intérieure d’une pochette dans le globine
• Sans cette protection héme est oxydé à meth‐
hémoglobine * (saturométrie)
• Super‐oxyde est généré (O₂⁻ )
• Peroxyde d’hydrogène est généré (H₂O₂)
• Hydroxyle ( OH⁻) est généré
La membrane des GR
• La membrane est endommagée et par les spicules de Hb et par l’exposition au fer et radicaux libres
• A une tendance augmenté à adhérer à
l’endothélium vasculaire
• L’endothélium est aussi sujet au stress oxydant
• Il y une grande variété de molécules d’adhésion et sur les GR et sur les cellules endovasculaire
• Les GR même pas grossièrement faucillés sont plus rigides et ont une durée de vie moins que le normal 12 – 17 jours (N=120 jours)
• Le moelle essait de compenser en formant de nouveaux GR
• Le décompte de réticulocytes est augmenté
Les réticulocytes
• Ces ‘jeunes’ GR ont plus de protéines adhésives au surface que les GR plus vieux
• Donc le turnover accru en combinaison avec les changements des membranes crée une situation de stress mécanique et oxydant pour l’endothélium
Inflammation vasculaire
• Non seulement une anémie hémolytique non‐
compensé
• Également une maladie d’inflammation endo‐
vasculaire chronique
NO
• NO est un modulateur primordial du tonus vasculaire • NO est normalement transporté des poumons aux tissus périphériques attaché à
l’hémoglobine
NO
• L’anémie fait qu’ il y a moins de transport de NO aux tissus
• Hémoglobine extracellulaire (telle que libéré
par la destruction des GR) lie avidement à NO
• Le contrôle du tonus vasculaire est débalancé
Anémie non‐compensée
• Anémie normalement provoque la production d’érythropoïétine (ÉPO)
• En bas d’un Hb de 110 un individu normale produit ÉPO
• Un individu avec HbSS il faut que l’Hb est en bas de 90 avant de produire ÉPO Tableau clinique • Anémie falciforme est une maladie multi‐
systémique
• Hb se situe entre 60‐90 g/L
• Le décompte de réticulocytes est 5‐15%
• La combinaison d’une circulation hyper‐
dynamique et une affinité pour O₂ qui est moindre que HbA assure une livraison d’O₂
quasi normale
Mais…
• La moelle osseuse est obligée de compenser pour l’hémolyse et a besoin de plus d’acide folique
• Manque d’acide folique peut ajouter une anémie mégaloblastique à l’anémie falciforme
• Cette production de GR augmente les besoins énergétique le moelle est en compétition pour calories et protéines. *
Crises aplasiques
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Provoquées par une infection
Parvovirus 19
Pneumocoque
Salmonella,
Streptocoque Crises aplasiques
• Production de GR arrêtée temporairement par l’infection
• Mais l’hémolyse continue→
• L’Hb peut chuter 10 g/L/jour
• Le traitement → transfusion GR
• La moelle récupère en dedans de 7‐10 jours
Séquestration splénique
• Phénomène des premières 5 années de vie
• Quantité énorme de GR est soudainement séquestrée dans la rate
• l’Hb peut chuter à 30 g / L
• Examen physique: bord de la rate↓
• Traitement est réanimation liquidienne et une transfusion simple *
Hypersplénisme chronique
• Quelques enfants ont une survie de GR de 2‐4 jours seulement et sans transfusion une Hb de 3‐4 g/L
• Traitement transfusion chronique + • Souvent une splénectomie
Hypo‐splénisme
• L’infarctus répété de la rate cause une hypo‐
splénisme qui est généralement évident à
l’âge de 7 ans
• Ces enfants ont des déficiences de fonction phagocytaire et de immunité à la médiation cellulaire
• Risque accru des infections bactériennes, p. ex
• Streptocoque, pneumocoque, et méningocoque (organismes encapsulés)
La douleur pour la vie
La dactylite
Inflammation des doigts
• 50% des enfants HbSS à
l’âge de 2 ans
• Moins fréquente après l’âge de 5 ans
• Autre douleurs commencent
•
3 épisodes de douleurs/année = risque de décès prématuré
Pied‐main
Les crises vaso=occlusives
Douleur osseuse Souvent symétrique
Juxta‐articulaire des os longues
Hanches, genoux, coudes, épaules, côtes, colonne, bassin
• Les malades associent la douleur à l’infection, la déshydratation, le froid, l’hypoxémie, la consommation d’alcool, le stress, la menstruation. (57% pas de cause)
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La crise douloureuse
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•
Traitement est non‐spécifique
Repos, hydratation, AINS, ACP avec opioïdes
Épidurale
≠ inefficace stéroïdes à hautes doses →rebond
≠ NO par inhalation Problèmes orthopédiques
• Ostéomyélite 200% plus fréquentes AF
• Salmonella ≈ 50 % des cas
• Difficile à distinguer entre une crise douloureuse et ostéomyélite
Ostéonécrose avasculaire
• AF est la cause le plus fréquente de nécrose avasculaire de la tête fémorale
• Une taux augmenté de nécrose avasculaire de la tête humérale
• Évolution rapide vers ostéo‐arthrite sévère →chx
Effets pulmonaires
•
Asthme
• Hypertension pulmonaire
• Syndrome thoracique
• Fibrose pulmonaire
Asthme et AF
• En Californie la prévalence d’asthme chez les enfants Afro‐américaine est 20%
• Chez les enfants Afro‐américaine avec AF la prévalence de maladie obstructive pulmonaire est 58%
• (Northern California Comprehensive Sickle Cell Center)
• 51% du 58% avait de HTTP par Echo Doppler
Est‐ce que l’asthme est vraiment asthme?
• Ou est‐ce que les deux partagent des éléments de physiologie dérangé? • Une hypothèse est que l’hémolyse chronique cause une modification de la métabolisme de sorte qu’il y a moins d’arginine produit et plus d’ornithine et plus de production de proline et polyamines Asthme • Associé avec une réaction inflammatoire et une augmentation de l’activité d’arginase
• Déficience d’arginine et NO
Acute Chest = Syndrome thoracique
• Définition:
• Nouveau infiltrat pulmonaire et 3 des suivants:
• +douleur thoracique
• + fièvre ≥ 38.5
• + tachypnée
• + wheezing
• + toux
Syndrome thoracique
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La cause pas facile à établir
Infection
Embolies pulmonaires
Embolies graisseuses
Infarctus pulmonaire *
Étude de Vichinsky 600 épisodes cause définitive 38%
Syndrome thoracique RX
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O₂
Bronchodilatateurs
Spirométrie incitatives
Analgésie
Antibiotiques à large spectre ?
Transfusion si hypoxémie/anémie
Ventilation mécanique
Syndrome thoracique une complication fréquente après chirurgie
Fibrose Pulmonaire
• AF cause fibrose pulmonaire
• Les enfants qui ont les épisodes plus fréquents de syndrome thoracique évoluent plus rapidement vers un défaut restrictif avec
• ↓ CV
• ↓ TLC
• ↓ de capacité de diffusion
Le coeur
• Cardiomégalie 2 aire anémie
• Fibrose pulmonaire→
• Défaillance cœur droit
• Si accumulation de fer→
arythmies et défaillance
Système Nerveux
• ACV
• Déficits neuropsychologiques
ACV
• 10‐12% des enfants avec AF ont un ACV symptomatique pendant l’enfance
• En plus 20 % ont des infarctions silencieux détectés par IRM
• L’artère carotide interne , l’artère moyenne et l’artère cérébrale antérieure démontrent une vasculite occlusive Doppler transcranienne
• Sténose des artères cause une augmentation de vitesse de flot
• Adams et al (NEJM 1992)
• Les enfants qui avaient un flot de 170 cm/sec avaient le plus haut risque d’ACV (p =0.00001)
• Risque relative 44 • âge moyenne d’ACV 9 ans…
ACV
• Adams et al (NEJM 1998 ,Prevention of first stroke…) • Deuxième étude
• Enfants qui avaient DTC de ≥ 200 cm/sec
• Transfusion → HbS de 30 % et ensuite une transfusion q 3‐4 semaines • 206 enfants→130 étudiés →63 transfusés et 67 soins ‘standard’
Résultats de transfusion
• Risque d’ACV dans le groupe transfusion était 91% moindre que le groupe ‘soins standard’
• En âge adulte les ACV sont plus souvent causé
par hémorragie
• ‘Clipping ’ d’un anévrisme intracérébral est l’indication le plus fréquente pour neuro‐
anesthésie
• Même les enfants qui n’ont pas présenté un tableau clinique d’ACV peuvent avoir des déficits neurologiques démontré par IRM • Teste neuro‐cognitif anormal
Problèmes rénaux
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•
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Énurésie
Hématurie
Nécrose papillaire
Glomérulo‐sclérose
Insuffisance rénale chronique
Problèmes rénaux
• Le rein est vulnérable aux effets de vaso‐
occlusion à cause d’une métabolisme élevée et un flot sanguin relativement lent
• Souvent incapable de concentrer les urines
• Cliniquement → énurésie
• Une tendance à devenir déshydraté
• Hématurie microscopique fréquente • seulement inquiétante si associé avec protéinurie ou HTA
• Protéinurie doit être traitée agressivement avec les inhibiteurs de l’enzyme qui convertit l’angiotensine p. ex enalapril
• Insuffisance rénale chronique 3⁰ ou 4⁰
décennie
Priapisme
• Très commun chez les garçons avec anémie falciforme
• Chez l’adolescent priapisme soutenu peut causer fibrose et impuissance • Urgence médicale • Rx, aspiration et injection d’un alpha agoniste dans le corps caverneux
Cholelithiase
• Le taux de bilirubine sérique est chroniquement élevé
• Cholécystectomie est l’opération le plus fréquente pratiqué chez les malades avec AF Traitement d’AF
De base
• Dx précoce • Pénicilline prophylactique
• Vaccinations standard • Pneumocoque
• Acide folique
• Enseignement des parents
• DTC
• traitement d’asthme
• Hydroxy‐urée
• Transfusions
• Chélation de fer
Hydroxy‐urée
• Les gens qui continuent à produire HbF ont une phénotype beaucoup moins sévère
• HU un médicament qui est utilisé comme agent chimio‐thérapeutique pour leucémie myélogène
• MSH (Multicenter Study of Hydroxyurea in sickle Cell disease) • 299 adultes avec AF sévère
Multicenter Study of Hydroxyurea
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Multicentrique, à double‐insu, placébo
Étude été arrêtée prématurément
↓ crises douloureuses
↓syndrome thoracique
↓ hospitalisations
↓ besoins transfusionnels
Baby HUG
Étude pédiatrique
Enfants de 9 à 17 mois
HU 20 mg/kg/jour
Espéraient prévenir dommage chronique à la rate et aux reins
• ↓crise douloureuses ↓syndrome thoracique
• ↓hospitalisation ↓transfusion
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Baby HUG
• Dose fixe
• Plusieurs études non‐randomisées semble efficace pour la protection de la rate, • ↓ de la vélocité DTC
• inquiétude re: possibilité des effets cancérogènes
• neutropénie
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HU pédiatrique
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Étude rétrospective de Brésil
224 enfants suivi pour AF (205 HbSS)
Jugées sévères vs 1419 enfants moins sévère
HU augmenté à MTD ( dose maximale tolérée)
Group HU 2 décès
Group contrôle 46 décès
4.6 fois le risque de décès group contrôle
Hydroxyurée
• Il reste à établir si l’utilisation d’HU en doses optimisées et débuté dans la première année de vie va mitiger les effets nocifs au organes
• Il reste à établir si l’utilisation à longue terme va augmenter les risques de cancer
La grossesse et anémie falciforme
• Augmentation de consommation d’O₂
• Avec ↓ CRF
• Peut augmenter les chances d’hypoxémie et ↑ CVO
• Incidences des CVO ↑
• Difficile à dire un chiffre exacte des risques * Grossesse et AF
• Cooperative Study of Sickle Cell Disease (CSSCD) étude de cohorte aux EU
• 445 grossesses
• 286 accouchées
• 89.3 % naissances vivantes
• Âge gestationnel moyenne 37.7 semaines
• 2 décès
• Fausse couche 6.5% ≈ le même que les autres femmes Afro‐américaines
Grossesse et AF
• 77% des bébés de mères avec HbSS avait un poids < le 50 ⁰ percentile
• Autres études chez les femmes avec HbSC ou HbSβthal ont également noté RCIU
•
Grossesse et AF
• Villiers et al (AM J Obstet Gynecol, 2008)
• Base de donnés 18,000 accouchements des femmes avec AF cff avec des contrôles
• ↑Complications thrombotiques
• ↑Infectieuses
Complications Maternelles
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(Avec p = .001)
↑DVT OR 2.5
↑Infections GU OR 2.3
↑Pneumonie OR 9.8
↑Sepsie OR 6.8
Complications fétales
• ↑RCIU OR 2.2
• ↑Travail pré‐terme OR 1.4
Complications obstétricales
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Pré‐éclampsie OR 1.2 p=0.1
Éclampsie OR 3.2
Saignement ante partum OR 1.7 Abruption placentaire OR 1.6 Grossesse et AF
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Oteng‐Ntim et al (Blood 2015 )
Révision systématique et méta‐analyse 21 études ( pays riches et pauvres)
↑ risque de mortalité RR 5.98 ( HbSS)
↑ 2 fois risque de pré‐éclampsie (HbSS)
↑ risque Éclampsie RR 4.89 (HbSS)
↑ risque de C/S RR 1.5
Risque fétal
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↑ Mort‐ né RR 3.94 (HbSS) ↑ mort néo‐natale RR 2.68%
↑ accouchement pré‐terme RR 2.21
↑ RCIU (< 10ième percentile) RR 3.72
Risques de chirurgie/anesthésie • Grande variabilité des statistiques publiées
Morbidité péri‐opératoire
Spécifique à AF
• CVO et le syndrome thoracique sont fréquents
• Allo‐immunisation au GR
• Réactions transfusionnelles
Non‐spécifique
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Fièvre
Infection
Saignement
Thrombose
Embolies
Mortalité
Facteurs de risques
• Études rétrospective 10 ans Koshy (Blood 1995)
• Évènements reliés à l’AF variaient avec type de CHX
Risques
Type de chirurgie Risque Hanche
2.9%
Myringotomie
3.9%
Chx abdominale (pas gynécologique)
7.8%
Hystérectomie ou C/S
16.9% *
D&C
18.6% *
Facteurs du patient
• Fréquence et sévérité des évènements reliés à
l’AF • CVO?
• Maladie pulmonaire p. ex ↑ fréquence des épisodes de syndrome thoracique → ↑
complications
• Âge avancé
• Infections pré‐éxistentes Anesthésie et AF
• Évaluation préopératoire doit être méticuleuse
• Chercher évidence des systèmes atteints
• Emphase sur fonctionnement:
• Pulmonaire
• Cardiaque
• Rénal
• Neurologique
• Accès vasculaire?
Hydratation
• Éviter périodes prolongés de jeûne
• Solutés débuté dès que le malade est à jeûne
• Les malades qui sont incapable de concentrer les urines sont à risque élevé de déshydratation • Les malades avec fibrose pulmonaire ou insuffisance rénale chronique ne vont pas tolérer trop de liquides
Oxygénation
• Saturométrie non seulement per‐op mais pour les premières quelques jours post‐op
• Spirométrie incitative
• Analgésie adéquate*
• Ambulation précoce
Stase vasculaire
•
•
•
•
Maintenir un débit cardiaque normal à haut
Maintenir un volume circulant adéquate
Maintenir normotension
Pour les gens qui ont des antécédents d’ACV éviter les extrêmes de TA Normo‐thermie
• Classiquement les malades avec AF ont associé des épisodes d’exposition au froid au CVO
• Un matelas à air forcé et un chauffe liquide sont de rigeur • l’hypothermie est un des causes d’infection péri‐opératoire et le malades avec AF sont plus susceptible aux infections
autres
• Antibiotiques
• Bon médicament au bon moment
• Thromboprophylaxie
Controverses
• Vichinsky et al (NEJM1995) publiaient les résultats d’une étude prospective randomisé
multi‐ centrique qui comparé 2 modes de transfusion pré‐op
• Transfusion agressive vs transfusion conservatrice Transfusion
Agressive
• ↓ le concentration de HbS à < 30%
• transfusion d’échange ou transfusions sériées
Conservatrice
• Augmenter Hb totale à 100 g/L • Simple transfusion
Vichinsky
• Chirurgie de bas ou moyenne risque
• Incidence de complications d’AF était 15% pour les 2 groupes
• Groupe agressive avait 14% des complications de la transfusion • Groupe conservateur 7% avait des complications de la transfusion
Transfusion
• L’étude de Vichinsky et al n’avait pas de groupe ‘pas de transfusion’
• Halberkern et al ( Blood 1997)
• Étude des cholécystectomies:
• 110 pt randomisés →transfusion agressive
• 120 pt randomisés →transfusion conservatrice
• 97 pt non‐randomisé → transfusion
• 37 pt non‐randomisé→ non‐transfusion
Halberkern
• confirmé l’absence de bénéfice de transfusion agressive vs conservatrice
• Le groupe non‐randomisé, non‐transfusé avait plus de complications relié à l’AF que les 3 groupes transfusés mais
• ce groupe avait : plus de femelles, plus de fumeurs et plus de pt 20 ans • 3 raisons pour ne pas être randomisés * Vichinsky
•
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•
•
•
Chx orthopédique (Am J Hematol 1999)
138 cas
Randomisé à 3 groupes:
Transfusion agressive 34
Transfusion conservatrice 40
Pas de transfusion 24 Aussi groupe non‐randomisé/non‐transfusé
Vichinsky 1999 (ortho)
• Résultats pas de bénéfice à la transfusion agressive vs conservatrice
• Syndrome thoracique :
• 21% transfusion agressive et randomisé non‐
transfusé
• 8% transfusion conservatrice
• 3% non‐randomisé /non‐transfusé
Complications de transfusion
• La complication était allo‐immunisation
• Très haute incidence d’allo‐immunisation dans la population AF
• Taux de 8‐50%
• ↑ avec le nombres de transfusions reçues
• Une réaction hémolytique post‐
transfusionelle tardive plus fréquente chez le malade avec AF
Allo‐immunisation
• Les anticorps retrouvés le plus fréquemment
• Sont contre Rhesus, Kell, Lewis
• Les Afro‐américaines sont souvent Rh négative c,d,e • Une partie du problème aux EU les donneurs plus souvent ‘blancs’
• L’état d’inflammation chronique contribue aussi (même dans les pays plus génétiquement homo‐
gène le taux d’allo‐immunisation est élevé)
• La stratégie de transfusion pour un pt doit être discuté avec l’hématologiste
• Pour chx à risque d’hémorragie il faut assurer la disponibilité d’une quantité adéquate de sang compatible qui a subit un cross‐match extensif
Régionale vs Générale
Controversé
Koshy et al (Blood 1995) (CSSCD)
Étude ‘histoire naturelle’
Révisé 1,079 cas d’anesthésie
Complications d’AF plus haute pour AR que AG
• critique majeur cas d’obstétricales et gynécologiques étaient inclus
•
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Régionale vs Générale
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•
Camous et al (Can J Anest 2008)
(Guadaloupe)
55 femmes C/S
Étude rétrospective
14/55 avait une complication reliée à AF
RA vs AG
• Facteurs de risques identifiés:
• 1. taux de GB élevé (170 +/‐60 vs 128 +/‐40)
• 2. taux de Hb bas (78 +/‐11 vs 89 +/‐10 g/L)
• Anesthésie neuraxiale et l’utilisation d’éphédrine n’augmentaient pas les risques de complications
Conclusions
• Substitution d’une seule acide aminée sur la chaîne β a des conséquences majeures pour les malades avec anémie falciforme
• Une évaluation préopératoire détaillé,
• un plan anesthésique modifié en conséquence de cette évaluation et
• un exécution du plan méticuleuse sont NB pour ce clientèle à haut risque
Références
• 1. Anaesthesia for peculiar cells,‐ a century of sickle cell disease, Firth PG , BJA,2005, 95(3):287‐299,
• 2.Sickle Cell Disease and Anesthesia, Firth PG and Head CA, Anesthesiology, 2004;101(3):766‐785
• 3. Anaesthetic management of the child with sickle cell disease, Marchant WA and Walker I, Pediatric Anaesthesia 2003; 13: 473‐489