Genetics Primer for the General Cardiologist

Transcription

Genetics Primer for the General Cardiologist
Pharmacogenomics
The Genetics of Variable Drug Responses
Dan M. Roden, MD; Russell A. Wilke, MD, PhD; Heyo K. Kroemer, PhD; C. Michael Stein, MD
N
ot all patients respond to drug therapy in a uniform and
beneficial fashion. The goal of this review is to describe
the contribution of genetic variation to drug response, with a
focus on drugs used in cardiovascular therapy. Genetic
approaches used to analyze rare and common adverse effects
as well as variability in efficacy are presented first. The
challenges and potential solutions to incorporating this body
of knowledge into contemporary medical practice are then
discussed.
variable drug responses. Contemporary genomics has uncovered multiple other mechanisms regulating gene function and
expression, such as epigenetic changes and small interfering
RNAs, and a role for these in determining drug response
seems likely.7
Identifying Genetic Contributors to Variable
Drug Actions
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Heritability and Drug Responses
Studies in families can define the extent to which common
human disease phenotypes like myocardial infarction or
sudden cardiac death include a heritable component. However, it is usually not possible to accumulate well defined
drug-response phenotypes across multiple related patients
with the same disease; as a result, the heritable component of
variability in drug action may not be well defined. An in vitro
approach that has been useful to estimate heritability of
cytotoxicity caused by anticancer agents is exposure of
lymphoblastoid cell lines from related subjects to the drug.8,9
Using this method, the heritability of cytotoxicity has been
estimated at 0.25 to 0.65; 1 study went on to use linkage
analysis to identify a potential locus mediating this toxicity.9
One approach when heritability is not well understood is to
quantify drug responses in multiple healthy members of a
family. For example, very early studies in twins demonstrated
far more variability in the urinary excretion of isoniazid
within dizygotic than monozygotic twins,10 thus establishing
that this trait, now known to reflect genetically determined
variable N-acetylation, is heritable. Similarly, digoxin clearance was much better correlated within monozygotic than
within dizygotic twins; the heritability of the area under the
curve was ⬎79%.11 Adenosine diphosphate–stimulated platelet aggregation was studied before and after clopidogrel in the
Amish, a founder population with extensive genealogical
records: The investigators reported that heritability was 0.33
at baseline and 0.73 during drug treatment, indicating a strong
genetic component in the drug response.12
History of Pharmacogenetics
The notion that genetic variants might modulate variability in
drug actions was first proposed by the English physiologist
Archibald Garrod.1 He suggested that enzymatic defects lead
not only to accumulation of endogenous substrates in “inborn
errors of metabolism” (a term that he coined), but also to
accumulation of exogenously administered substrates, such as
drugs, foodstuffs, and toxins, with clinical consequences.
Initial examples of genetically determined variable drug
actions were the identification of pseudocholinesterase deficiency in prolonged paralysis after administration of the
muscle relaxant succinylcholine,2 deficient N-acetylation of
isoniazid,3 and a high incidence of hemolytic anemia among
blacks with glucose-6 phosphate dehydrogenase deficiency
receiving antimalarial drugs in the South Pacific during
World War II.4 The latter observation highlights the principle
in modern genomics and pharmacogenomics that ancestry
may play a key role in modulating clinically important
phenotypes.
The term pharmacogenetics was coined in 1959,5 and the
first textbook was published in 1962,6 well before methods
for studying DNA sequence variation were available. The
term pharmacogenomics has been used more recently to
transmit the idea that variable drug response may reflect sets
of variants within an individual or across a population. DNA
variants can modulate protein function, and hence drug
response, through multiple mechanisms. Much of the initial
focus in the field was on nonsynonymous DNA variants (ie,
those that alter protein function by changing the encoded
amino acids). Noncoding variants that modulate gene expression represent another common candidate mechanism for
Experimental Approaches in Pharmacogenetics
Defining mechanisms underlying variable drug concentrations and effects provides a starting point for identifying
From the Departments of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN (D.M.R., R.A.W., C.M.S.); and
Center of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Ernst Moritz Arndt University, Greifswald, Germany (H.K.K.).
Correspondence to Dan M. Roden, MD, Professor of Medicine and Pharmacology, Director, Oates Institute for Experimental Therapeutics, Assistant
Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, 1285 Medical Research Bldg IV, Nashville, TN 37232-0575.
E-mail [email protected]
(Circulation. 2011;123:1661-1670.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.914820
1661
1662
Circulation
Table 1.
Approaches to Identifying and Validating Genetic Influences on Drug Response
Candidates and Approaches
April 19, 2011
Advantages
Disadvantages
Examples
Variability in these
processes logically
determine variable
drug effects
Identification and replication of associations between
variant genotypes and drug responses may require
large populations, depending on the size of the
genetic effect and the frequency of the variant allele.
Warfarin/CYP2C9,14 Simvastatin/SLCO1B1,15
Clopidogrel/CYP2C19,16–18
Metoprolol/CYP2D6,19 Atorvastatin/CYP3A5,20
Candidate gene based on
variable pharmacodynamics
Candidate genes
often identified
Identification and replication of associations between
variant genotypes and drug responses may require
large populations, depending on the size of the
genetic effect and the frequency of the variant allele.
Bucindolol/ADRB1,21 ␤-blockers in heart
failure/ACE,22 Antiarrhythmics in atrial
fibrillation/ACE,23 Warfarin/VKORC124,25
Candidate pathway analysis
Possibly less biased
than single-gene
approaches
Requires interrogation of large numbers of SNPs;
replication may be difficult.
HMG-CoA reductase haplotype as a predictor
of statin response26
Candidate gene selected
from GWAS or other
unbiased approach
Unbiased
GWAS result must be available; replication may be
difficult.
NOS1AP as a predictor of mortality during
calcium channel blocker therapy27
GWAS
Unbiased
Sets of cases and controls generally need to be large;
replication may be difficult.
Simvastatin/SLCO1B1,28 Warfarin/VKORC1,
CYP2C9, CYP4F2,29,30 Clopidogrel/CYP2C9/19
locus12
Drug response in model
organisms with manipulated
genetic background
Unbiased
Assay may be difficult to establish; translation from
model organism to human may be imperfect.
QT prolongation/GINS3 locus31
Biological candidates
Candidate gene based on
variable pharmacokinetics
Unbiased approaches
CYP indicates cytochrome P450; SLC01B1, encoding organic anion transporter protein 1B1; ADRB1, ␤-1-adrenergic receptor 1; ACE, angiotensin-converting
enzyme; VKORC1, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A;
GWAS, genome-wide association study; and NOS1AP, nitric oxide synthase 1 adaptor protein.
candidate genes for further pharmacogenetic study. As a
result, many important examples in pharmacogenetics relate
to variable drug uptake, metabolism, or elimination. Other
contributors to variable drug responses identified by this
physiologically based candidate approach include variation in
drug target molecules or in disease pathways. In some cases,
variants in multiple genes have been implicated, as discussed
below (see Combinatorial Pharmacogenetics). More recently,
technologies to search for previously unanticipated relationships between phenotypes and hundreds of thousands of
common polymorphic sites across the genome (an unbiased
approach)13 have been applied to the problem of variable drug
actions; these genome-wide association studies (GWAS)
have been conducted both in human cohorts and in cellular or
model-organ systems. Table 1 lists the experimental approaches that have been used in the field, along with their
potential advantages and disadvantages.
Replication of genotype–phenotype relations can be a
major issue in modern genomics, both when the effects of
single-candidate variants are examined32–34 and with genomewide approaches.35 Pharmacogenetic studies may be especially difficult to replicate, because large numbers of subjects
with well curated drug-response phenotypes are often not
available. Other challenges, notably for the use of GWAS,
include choice of appropriate control groups matched for
factors such as underlying disease and ancestry, contributions
by DNA variants not captured by current platforms (eg, rare
variants or copy number variation), and analysis of gene–
gene and gene– environment interactions in determining
phenotype.
Variable Drug Actions and Single
Gene Variants
Large-Effect Variants in
Drug-Metabolizing Enzymes
In the 1950s, McKusick and Price-Evans described variable
N-acetylation,3 an important contributor to variable isoniazid
hepatotoxicity and the lupus syndrome during treatment with
procainamide and hydralazine. In the 1970s, 2 groups studying different drugs (debrisoquine, an antihypertensive,36 and
sparteine, being assessed as an antiarrhythmic37,38) reported a
set of 5% to 10% of subjects with adverse effects due to
apparent absence of a key enzyme mediating drug bioinactivation. The enzymes were initially termed debrisoquine
4-hydroxylase and sparteine N-oxidase, but subsequently it
became clear that this was the same defect,39 now recognized
to represent homozygosity for loss of function of a specific
member of the cytochrome P450 (CYP) superfamily of drug
metabolizing enzymes, CYP2D6.40 Dozens of variants have
now been reported to reduce or eliminate CYP2D6 function
(http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm).
Coding region variants in other members of this superfamily, such as CYP2C9 and CYP2C19, generate populations of
poor metabolizers for substrates of each of these enzymes.
Interestingly, CYP3A4, the enzyme most commonly implicated in the metabolism of clinically-used drugs,41 does not
include common coding region polymorphisms that alter
function; nevertheless, CYP3A4 activity varies widely across
individuals, and at least some of this variability likely arises
from genetic variation in the regulation of CYP3A4 gene
expression.42 Another contributor to variability in CYP3A
Roden et al
Figure 1. High-risk pharmacokinetics. Drugs that are eliminated
by a single pathway can generate aberrant responses if that
pathway is absent on a genetic basis or because of coadministration of inhibiting drugs. This figure illustrates the 2 scenarios
underlying such high-risk pharmacokinetic situations. One (left)
is the administration of a drug that is itself not active but
requires drug metabolism to generate an active metabolite; the
absence of the pathway can lead to failure to generate the
desired drug effect. This is thought to underlie variability in
response to clopidogrel, tamoxifen, losartan, and codeine, as
described in the text. The second scenario (right) is the administration of a drug eliminated by single pathway. Absence of this
pathway will result in accumulation of the parent drug and thus
drug-related toxicity. Adapted, with permission from the publisher, from Roden and Stein.44 Copyright © 2009, the American
Heart Association.
activity is a common intronic single-nucleotide polymorphism (SNP) in a closely-related gene, CYP3A520,43; the
variant CYP3A5*3 allele alters messenger RNA by creating
a new splice site.
The incidence of functionally-important CYP alleles can
vary strikingly by ancestry. For example, poor metabolizers
with absent CYP2D6 function are found in 5% to 10% of
European and African populations, but are less common in
Asian subjects. By contrast, CYP2C19 poor metabolizers are
commoner in Asian subjects compared with the other 2 major
ancestry groups, and the frequency of the CYP3A5*3 variant
is much higher in whites (0.85) compared with blacks (0.55),
which correlates with higher hepatic CYP3A5 expression in
black subjects.43
High-Risk Pharmacokinetics
When drugs are eliminated by multiple pathways, absence of
1 of these (because of genetic variation or because of the
presence of interacting inhibiting drugs) is unlikely to produce major variation in drug concentrations at the target site,
and thus in drug effect. However, the potential for highly
variable drug concentrations increases dramatically when a
drug is metabolized by a single pathway, a situation we have
termed high-risk pharmacokinetics.44 There are 2 scenarios in
which this may occur (Figure 1). The first is the situation in
which a prodrug must be metabolized, or bioactivated, to
generate pharmacological effects. In situations in which this
bioactivation is accomplished by an enzyme with known
loss-of-function variants, poor metabolizers will, predictably,
display decreased drug action; clopidogrel and losartan are
examples of cardiovascular drugs with this attribute (see
Table 2), and codeine58,59 and tamoxifen60,61 are other prominent examples. Coadministration of commonly used drugs
Pharmacogenomics
1663
that inhibit the bioactivating enzyme can result in a phenocopy of the poor metabolizer trait: that is, individuals who are
genetically extensive metabolizers may display the same
pharmacological outcome as poor metabolizers if administered an interacting drug.
The second high-risk pharmacokinetic scenario is seen
when a substrate drug undergoes bioinactivation via a single
metabolic pathway. In the absence of this pathway, much
higher concentrations of active parent drug will accumulate.
For compounds with a wide therapeutic margin, such accumulation may be without clinical implications; conversely,
for other drugs, such accumulation predictably results in
serious toxicity. An example is the active S-enantiomer of
warfarin, which undergoes CYP2C9-mediated metabolism to
inactive forms (Figure 2). As discussed below (“The Warfarin
Example”), patients with common reduction-of-function alleles have higher S-warfarin concentrations, and thus lowerdose requirements to achieve steady-state anticoagulation.14,46 However, there are rare patients with near-complete
loss of CYP2C9 function (homozygotes for the *3 variant
arising from 1075A⬎C encoding I359L), and these patients
may be very difficult to manage clinically because of low,
and often unstable, warfarin dose requirements.62
Large-Effect Variants in Other Genes
Single variants in genes not involved in drug metabolism can
also confer high risk for variable drug responses. These may
involve variants in genes encoding the target molecules or
pathways with which drugs interact, or those encoding genes
unrelated to the therapeutic effect. In the latter group, one
well studied example is variants in the HLA system. Individuals with a single HLA B*5701 variant are at high risk for
potentially fatal skin reactions during treatment with the
antiretroviral drug abacavir,63,64 and similarly B*1502 (an
allele seen primarily among Asians) has been linked to severe
skin reactions during treatment with carbamazepine.65 As
discussed further below, the V174A variant in SLCO1B1,
which encodes a transport molecule responsible for uptake of
simvastatin in liver, has been associated with a markedly
increased risk for myopathy.28
An example of a large effect of a variant in a drug target
molecule is the reported association of the R389G variant in
the ␤1-adrenergic receptor gene with outcomes during treatment of heart failure with the adrenergic receptor blocker
bucindolol.21 This variant is known to strongly modulate
␤1-mediated pharmacological responses in vivo and in vitro,
and outcomes in individuals with the G variant were very
close to those treated with placebo. This finding suggests that
preprescription genotyping could be used to target therapy to
those predicted to derive benefit. However, the association is
not replicated and other studies have implicated variants in
other genes as potential contributors to outcomes of drug
therapy in heart failure: examples are angiotensin-converting
enzyme,22 CYP2D6,47,66 G-protein coupled receptor kinase
5,67 and ␣2C receptors.68,69 The relationship between warfarin
dose and variants in vitamin K epoxide reductase complex
subunit 1 (VKORC1), encoding the warfarin target, is discussed below (“The Warfarin Example”) and other examples
are listed in Table 2.
1664
Circulation
April 19, 2011
Table 2. Genetic Variants Influencing Cardiovascular Drug
Therapy: Examples
Gene and Drugs
Clinical Effects
Drug metabolism
CYP2C9
Losartan
Decreased bioactivation and effects (PMs)45
Warfarin
Decreased dose requirements; possible
increased bleeding risk (PMs)14,46
CYP2C19
Clopidogrel
Decreased bioactivation and effect in
PMs16–18
CYP2D6
Metoprolol, carvedilol,
timolol, and propafenone
Increased ␤-blockade in PMs19,47,48
CYP3A5
Atorvastatin
Increased lipid-lowering efficacy49
Simvastatin
Increased severity of myotoxicity50
Lovastatin
NAT2
Hydralazine and
procainamide
Increased risk of toxicity in PMs51
Drug transport
SLCO1B1
Simvastatin
Variant nonsynonymous SNP alters
efficacy and increases myopathy
risk15,28,52
ABCG2
Many statins
Altered pharmacokinetics52
Drug targets
HMG-CoA reductase
Pravastatin
Haplotype-dependent LDL lowering26
VKORC1
Warfarin
Decreased dose requirements with
variant promoter haplotype24
ADRB1 and ADRB2
Many ␤-blockers
Altered vascular and heart rate
effects53–55
ACE
ACE inhibitors
No effect on drug response34
Other genes
ACE
␤-blockers in heart failure,
antiarrhythmics in atrial
fibrillation
Decreased response in subjects with DD
genotype22,23
G-protein ␤3 subunit,
kininogen, other loci
Thiazide diuretics
Greater reduction in diastolic and
systolic blood pressure56–58
As discussed in the text, there is variability in the size of the genetic effects
and in the extent to which these findings have been replicated.
Further data at the Pharmacogenetics Research Network/Knowledge base:
http://www.pharmgkb.org.
CYP indicates cytochrome P450; PMs, poor metabolizers; NAT2,
N-acetyltransferase, type 2; SLCO1B1, encoding organic anion transport
molecule type 1B1; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A; LDL,
low-density lipoprotein; VKORC1, vitamin K epoxide reductase complex subunit
1; ADRB, b1-adrenergic receptor; and ACE, angiotensin-converting enzyme.
Combinatorial Pharmacogenetics
Another approach to analyzing variability in complex traits
like heart failure and its response to drugs is to study not
single genetic variants, but combinations across multiple
genes.70 Two recent examples, warfarin and clopidogrel,
illustrate how the interrogation of very large clinical datasets
for candidate polymorphisms in multiple candidate genes in
combination can help establish the role of these variants in
determining a drug’s action. As discussed further below, the
understanding that relatively large effects of single genetic
variants modulate the effects of these drugs has prompted the
US Food and Drug Administration to include genetic information in the labels for these and other agents, triggering a
debate about how this new knowledge can be incorporated
into practice.
An extension of this idea is interrogation of hundreds of
SNPs in multiple genes in a candidate pathway to identify
loci modulating a drug response.26 Drug-induced prolongation of the QT interval has also been analyzed in this fashion.
Almost all drugs that prolong QT do so by blocking a specific
cardiac potassium current, IKr. However, studies examining
variation in the QT interval itself71,72 or its response to drug
challenge73,74 have implicated multiple other ion channel and
other genes. This supports a view in which control of the QT
interval relies on diverse mechanisms (almost all unrelated to
IKr), and variation in these mechanisms then leads to variability in the extent to which IKr blockers prolong QT. This
idea, termed repolarization reserve,75,76 is a specific example
of the more general concept that variability in physiological
and drug response phenotypes reflects the interplay of multiple biological pathways.
The Warfarin Example
In 2004, the disease gene for a very rare pharmacogenetic
syndrome, warfarin resistance (in which patients displayed
little change in international normalized ratio on challenge
with extremely high doses of warfarin) was identified.77 The
gene, VKORC1, encodes the component of the vitamin K
receptor complex that is the warfarin target, thus explaining
the rare genetic trait. Identification of VKORC1 as the
warfarin target led rapidly to identification of common
variant promoter haplotypes, which correlated well with
variable liver expression of the protein24 and are associated
with decreased steady-state dose requirement and shorter
time to therapeutic anticoagulation.24,25 One study in 539
white patients receiving steady-state warfarin therapy reported that 25% of the variability in warfarin dose could be
accounted for by common VKORC1 promoter SNPs, and 9%
by variants in CYP2C9; these are very large genetic effects.24
Warfarin dose requirements vary strikingly by ancestry (highest in blacks, lowest in Asians), and much of the difference
can be attributed to the frequency of common VKORC1
promoter variants (Figure 2B).78 In addition, rare VKORC1
coding region variants have been described in some subjects
with unusually high warfarin dosages; for example, in one
study, 4.3% of Ashkenazi subjects were found to have a
variant resulting in D36Y, associated with high dose requirements (⬎10 mg/d).79
Roden et al
Pharmacogenomics
1665
Figure 2. A framework for analyzing contributions of multiple genes to a clinical phenotype. The example of warfarin maintenance dose
requirement is shown here. A, A simple pathway analysis of the key molecular determinants of warfarin response. The drug is administered as a racemate, and most anticoagulant action is mediated by the more potent S-enantiomer. S-warfarin is bioinactivated primarily
by cytochrome P450 269 (CYP2C9). The pharmacological target for the drug is encoded by the vitamin K epoxide reductase complex
subunit 1 gene (VKORC1), important for maintaining active vitamin K. The role for other drug-metabolizing pathways and for other
enzymes that influence vitamin K metabolism (epoxide hydrolase 1, ␥-glutamyl carboxylase) are shown in gray. B, Distribution of
CYP2C9 and VKORC1 variants as a function of ancestry.63 For CYP2C9 (top panel), the *1 allele has the highest activity, *2 is a reduction of function variant, and *3 is a near loss of function variant. For the VKORC1 promoter variant shown, the G allele results in greater
liver expression than does the A allele.24 These distributions of genotypes largely explain ancestry-dependent variability in warfarin dosing.63 C, Contribution of common and rare variants to warfarin dose requirements in a population. The normally distributed dose
requirements predominantly reflect the common variants shown in panel B. However, individuals with rare VKORC1 coding region variants and individuals with the rare CYP2C9*3/*3 genotype may display unusually high or low dose requirements.
The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium
studied the relationship between genotypes and steady-state
warfarin dose in ⬎5000 patients of diverse ancestries.78 There
was clear ancestry-dependent variation in dose requirement
(highest in subjects of African descent, lowest in subjects of
Asian descent), and the differences could be attributed to
variation in VKORC1 and CYP2C9 (Figure 2B). As discussed
below, trials are now underway to compare outcomes in
patients using genetically versus clinically guided therapy.
The Clopidogrel Example
Several studies reported in early 2009 that reduction-offunction variants in CYP2C19 (the enzyme responsible for
the bioactivation of clopidogrel) increase the risk of cardiovascular events after stent placement.16 –18 One of these18 also
examined the potential contribution of multiple other candidate genes to variable clopidogrel effects, including those
encoding other CYPs, the P2Y12 receptor (the drug target),
other molecules known to interact with the receptor, and the
drug efflux transporter P-glycoprotein. The latter is encoded
by ABCB1, and P-glycoprotein is known to modulate absorption and elimination of many other drugs. The result of that
study was that, in addition to the CYP2C19 effect, individuals
homozygous for a variant ABCB1 coding region allele were
more likely to display failure of efficacy during clopidogrel
therapy. Although the role of CYP2C19 is now described in
the clopidogrel label, the way in which clinicians should
respond to this information remains uncertain.80,81
Unbiased Approaches to Identifying Genes
Modulating Drug Actions
The Human Genome Project and subsequent increasingly
detailed maps of human genetic variation are providing tools
to interrogate the relationship between genetic variation
across the human genome and important human physiology
and disease traits in a relatively unbiased fashion. A conventional GWAS design generates a set of SNPs associated with
the trait under study and then seeks to replicate these
associations in other (often larger) clinical datasets.13 The
contribution of variants identified by GWAS to susceptibility
to common diseases is usually modest: it is likely that
high-risk alleles do not accumulate in populations because of
the evolutionary disadvantage such accumulation confers.
Applying the GWAS paradigm to pharmacogenomics
faces the obstacle that very large sets of patients with well
defined drug-response phenotypes are unusual (Table 1). On
the other hand, because there may be no selection pressure on
genes encoding proteins mediating drug action, functionally
important variants with large effects may have accumulated
in populations. Another distinctive feature of GWAS studies
of drug response is the nature of the signals identified. GWAS
approaches to disease have often identified new susceptibility
loci. By contrast, many (but not all82– 84) GWAS studies in
pharmacogenomics have yielded signals in previously studied
pathways, presumably reflecting large effects readily derived
from candidate gene approaches.
One notable success using the GWAS approach in cardiovascular pharmacogenomics was a study that examined sim-
1666
Circulation
April 19, 2011
vastatin-associated myopathy.28 Among 6033 patients receiving 20 mg/d, there were only 8 possible cases, so the study
focused on 98/6031 patients who developed myotoxicity
during high-dose (80 mg/d) therapy. A GWAS comparing 85
cases of definite or incipient myopathy to 90 controls identified a single SNP (rs4363657) in SLCO1B1 at genome-wide
significance. This SNP is in near perfect linkage disequilibrium with a previously studied nonsynonymous variant
(V174A) in OATP1B1, the drug uptake transporter that
SLCO1B1 encodes; studies prior to the GWAS showed that
V174A impairs elimination of simvastatin acid and thus
implicated it as a potential modulator of drug efficacy and
toxicity.15 Patients with the rare (2.1%) homozygous phenotype had an 18% 5-year incidence of myopathy compared to
3% among heterozygotes and 0.6% among those lacking the
risk allele. The findings were replicated in a separate study of
subjects at a lower dose, 40 mg/d, with a smaller effect size
(relative risk 2.6 per C allele).28 To date, 1 group has reported
a similar finding across multiple statin drugs in a smaller
trial.85
A recent GWAS examining predictors of therapeutic response to statin therapy in 3 randomized treatment trials has
implicated multiple known lipid control loci, as well as
identified a novel association near calmin, a gene not previously known to influence lipid homeostasis.86 This analysis of
thousands of patients exposed to atorvastatin, pravastatin, or
simvastatin used Bayesian statistical approaches to suggest
that the relationship between genetic variability at the calmin
locus and statin-related change in fasting lipid levels may
represent a class effect.
GWAS Results to Aid Study Design
In 2003, the US Food and Drug Administration proposed a
prospective evaluation of the utility of CYP2C9 genotyping
as a guide to warfarin therapy. This effort was suspended with
the recognition that VKORC1 contributes importantly to
variability in warfarin action. Although interest in a prospective trial remained high, the new finding raised the question
of how many other as-yet-unidentified genes might also
contribute to warfarin actions. GWAS studies examining
steady-state warfarin dose demonstrated that VKORC1 variants were the most important contributors to this phenotype,
and although a number of other genes were implicated, none
except CYP2C9 (and in 1 study CYP4F2) survived replication.29,30 Thus, although variants in other genes may still
contribute to variability in warfarin actions (CYP4F2,87
CYP2C18,88 epoxide hydrolase 1,89 and ␥-glutamyl carboxylase90), these contributions seem to be small30 or affect only
a small number of individuals, and prospective trials are now
ongoing in the US and Europe to examine the utility of
genotyping to guide dosage of warfarin and other vitamin K
antagonists. Similarly, a GWAS examining clopidogrel effects on adenosine diphosphate–mediated platelet aggregation ex vivo demonstrated that variability at a single locus,
encompassing CYP2C19, was the major contributor to the
phenotype.12 Interestingly, ⬇70% of the variability in clopidogrel dose was found to be heritable, and this locus
contributed ⬇15% to that variability. This is a very large
effect of a single common polymorphism, which also high-
lights the “missing heritability” that may reflect gene– gene
interactions or multiple rare genetic variants.35
Model Organisms and Mechanisms
In addition to the cell-based approaches mentioned above
(immortalized lymphoblastoid cell lines),8,9 unbiased studies
in model organisms have also been used to identify contributions of loci across the genome to drug-response phenotypes. Milan et al demonstrated that QT-prolonging drugs
reproducibly produce bradycardia and atrioventricular block
in zebrafish embryos.91 Challenging wild type or mutagenized fish with dofetilide, a prototypical QT-prolonging
agent, identified multiple loci modulating this drug-response
phenotype.31 Interestingly, one of these, GINS3, also was
implicated as a modulator of the normal QT duration in
GWAS analyses of tens of thousands of subjects.72,73 An
example of how unbiased discovery approaches can lead to
new understanding and new mechanisms is the finding that a
SNP in the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase gene, initially identified as a modulator of response to
inhibitor drugs, generates an alternatively spliced messenger
RNA that encodes a protein with reduced drug sensitivity.92
How Will Pharmacogenetic Information Be
Incorporated Into the Fabric of Health Care?
One simple approach to the problem of drugs with genetically
determined variable outcomes is to replace them with other
drugs that lack these genetic features. In fact, because of
delineation of the role of common variants in CYP2D6,
candidate drugs whose elimination occurs largely via this
enzyme are generally not developed. For available drugs that
display genetically determined variable metabolism, dose
adjustment or use of alternative drugs seems a logical strategy
to reduce that variability. For example, the clinical effects of
the P2Y12 inhibitor prasugrel appear to be independent of
CYP2C19,93 and so this drug may be especially desirable in
patients who would ordinarily receive clopidogrel but have
variant enzyme. Conversely, it may be cheaper and just as
effective to use the older (off-patent) drug in patients lacking
the clinically important genetic variants.
Another approach to adopting pharmacogenomic data to
practice is to design clinical trials that do not simply examine
the effect of genotypes on outcomes post hoc but use
genotypes as entry or stratification criteria. This idea has only
occasionally been attempted to date in cardiovascular medicine94 although it is rapidly becoming an important part of
cancer therapeutics, where mutations in the tumor genome are
increasingly identified as drivers of disease and of response to
therapy.95,96 The evidence that genomic variants can clearly
influence the outcome of drug therapy has led the US Food
and Drug Administration to include this information in drug
labels.97,98 However, it is fair to say that application of this
information to the bedside care of patients has been slow to be
adopted. Multiple reasons can be proposed for this apparent
paradox:
●
It is burdensome for healthcare providers to incorporate
genetic testing into prescribing. The results of genetic
testing take at least hours (if not days or longer) to
Roden et al
Pharmacogenomics
1667
Figure 3. Contrasting approaches to
incorporating genomic information into
prescribing. The pathway on the left
illustrates current practice, genetic testing on an as-needed basis. The pathway
on the right illustrates how preemptive
deposit of genotypic data into a
genome-enabled electronic medical record would result in rapid and efficient
genotype-guided therapy.
●
●
generate, and once the result is obtained, the patient must
be recontacted to inform them that the drug and dose
selected are or are not appropriate. Further, consensus
recommendations on dose adjustment may not be available,
even when large effects of genetic variants on drug
response have been identified.
The level of evidence required to adopt a specific genetic
test as a guide to practice is not established. The gold
standard for evaluating therapeutic approaches in populations is the randomized clinical trial; however, given the
number of variants implicated as modulators of drug
action, it is not possible to mount a randomized clinical
trial to evaluate each one. Moreover, variants that are
relatively uncommon across populations may still exert
large and clinically important effects in individual subjects,
and there is ample precedent for incorporating these into
practice in the absence of randomized clinical trials: the
clinical practice of decreasing dose of renally excreted
drugs in patients with elevated creatinine is 1 simple
example.
The numbers of variants and their potential effects during
treatment with specific drugs is growing extraordinarily
rapidly. It is not possible for individual practitioners to
keep track of these without assistance from information
technology systems. Medical school and postgraduate education is only now beginning to incorporate new genomics into curricula.
In the face of these obstacles, a positive and potentially
enabling development is that the costs of genotyping at target
loci or across large sections of the genome are plummeting:
The cost for the first full human genome sequence, completed
a decade ago, was ⬇$3 000 000 000, and is expected to fall to
$1000 within a year (a cost that begins to compare favorably
to that for individual genotyping tests). A number of companies are now offering direct-to-consumer wide-scale genotyping, and this includes some of the common CYP and other
variants described above.
These developments set the stage for a potential paradigm
shift in the use of genomic, and in particular pharmacog-
enomic, information in clinical medicine. Currently (Figure
3; left), genetic information is used on an ad hoc basis: the
prescriber must remember or be reminded to order a specific
genetic test, and once the result is delivered, recontact the
patient. Figure 3 (right) illustrates the new paradigm:
Genomic data are deposited preemptively into individual
subjects’ electronic medical records, to be accessed at the
point of care, as needed. The incorporation of genetic
information in this fashion into electronic medical records
could also enable a future vision in which drug outcomes can
be not only queried retrospectively, but also followed prospectively, to generate new genotype– drug response relationships. Francis Collins enunciated this vision, after being
appointed National Institutes of Health director, when he
said: “The limiting factor right now is that oftentimes, if you
are ready to write a prescription, you do not want to wait a
week to find out the genotype before you decide whether
you’ve got the right dose and the right drug. But if everybody’s DNA sequence is already in their medical record and
it is simply a click of the mouse to find out all the information
you need, then there is going to be a much lower barrier to
beginning to incorporate that information into drug prescribing. If you have the evidence, it will be hard, I think, to say
that this is not a good thing. And once you’ve got the
sequence, it’s not going to be terribly expensive. And it
should improve outcomes and reduce adverse events.”99
The barriers to executing this idea are considerable.
Whole-genome sequencing is likely to be very inexpensive,
but the ethical issues inherent in use of large-scale sequencing
in clinical practice are daunting, especially at the dawn of the
era of individualized genomes when multiple rare variants of
unknown significance will be routinely discovered in each of
us.100 One solution might be to acquire whole-genome sequence data but to mask all but the actionable portions of the
genome, such as high-impact pharmacogenetic variants. The
sequence data will need to meet standards for use in clinical
settings, and extensive annotation and curation will be required to ensure that traits like “poor metabolizer” are
correctly inferred. As whole genomes become more widely
available, methods to ensure that costs do not spiral in pursuit
1668
Circulation
April 19, 2011
of incidental findings must be developed.101 It is clear that
this vision of preemptive genotyping cannot be executed
without electronic systems to manage the data. Levels of
evidence that justify acting on a particular genotype or set of
genotypes and smart informatics systems to deliver prescribing advice in a simple but comprehensive format will need to
be developed. New algorithms to mine outcomes in electronic
medical records and to link these to embedded genomic
markers would be highly desirable. The costs of preemptive
genotyping and the extent to which costs associated with
ineffective or dangerous drug therapy can be avoided will
need to be assessed. Overcoming all these barriers will enable
a new paradigm of practice that moves away from 1-size-fitsall medicine toward a more personalized approach to therapy.
Sources of Funding
This work was supported in part by grants from the US National
Institutes of Health (U01 HL065962, U01 HL069757, and R01
DK080007) and the Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB TR19).
Disclosures
Dr Roden reports receiving royalties from Clinical Data Inc. for a
patent relating to genetic testing for arrhythmia susceptibility. The
other authors report no conflicts.
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KEY WORDS: genetics 䡲 pharmacogenetics
cardiovascular diseases 䡲 review
䡲
individualized medicine
䡲
Pharmacogenomics: The Genetics of Variable Drug Responses
Dan M. Roden, Russell A. Wilke, Heyo K. Kroemer and C. Michael Stein
Circulation. 2011;123:1661-1670
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.914820
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
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Notions de génétique à l’usage des cardiologues généralistes
Pharmacogénomique
Les fondements génétiques de la variabilité
de la réponse aux médicaments
Dan M. Roden, MD ; Russell A. Wilke, MD, PhD ;
Heyo K. Kroemer, PhD ; C. Michael Stein, MD
es patients ne répondent pas tous aux traitements
pharmacologiques de façon uniforme et favorable. Dans
cet article de synthèse, nous examinons le rôle joué par la
variabilité génétique dans la réponse aux médicaments, en
nous intéressant plus particulièrement à ceux utilisés pour
traiter les affections cardiovasculaires. Nous décrirons
en premier lieu les approches génétiques employées pour
analyser les effets indésirables rares ou fréquents des
médicaments et les variations dans l’efficacité de ces derniers.
Nous évoquerons ensuite les difficultés que pose la mise en
application de ces connaissances dans la pratique médicale
actuelle ainsi que les possibles façons de les surmonter.
que n’apparaissent les techniques permettant d’analyser
les variations des séquences d’ADN. Le terme « pharmacogénomique » a été forgé plus récemment pour exprimer l’idée
que la variabilité de la réponse aux médicaments pouvait
découler de la présence d’une série de variants génétiques chez
un individu ou au sein d’une population. Les variants d’ADN
peuvent moduler la fonction des protéines et, donc, la réponse
aux médicaments par de très nombreux mécanismes. Au
départ, l’attention s’est essentiellement portée sur les variants
d’ADN non synonymes (c’est-à-dire ceux qui modifient la
fonction des protéines en changeant les acides aminés codés).
Les variants non codants qui modulent l’expression des gènes
pourraient représenter un autre mécanisme couramment
impliqué dans la variabilité de la réponse aux médicaments.
La génomique moderne a mis au jour de nombreux autres
mécanismes qui, tels les modifications épigénétiques et les
petits ARN interférents, régulent la fonction et l’expression
des gènes, et dont il semble probable qu’ils jouent un rôle dans
la réponse aux médicaments.7
L
Histoire de la pharmacogénétique
C’est le physiologiste anglais Archibald Garrod qui le premier
a formé l’hypothèse que la variabilité des effets des
médicaments était peut-être le fait de variations génétiques.1
Son explication était que des déficiences enzymatiques
peuvent être non seulement responsables de l’accumulation
de substrats endogènes, réalisant des « erreurs innées du
métabolisme » (terme dont il est l’auteur), mais également de
celle des substrats d’origine exogène, tels que les médicaments,
les nutriments et les toxines, et cela avec toutes les implications
cliniques qui peuvent en découler. Les premières illustrations
du déterminisme génétique de la variabilité de la réponse aux
médicaments ont été fournies par la découverte du fait que
la paralysie prolongée faisant suite à l’administration de
succinylcholine, un myorelaxant, était due à une carence en
pseudo-cholinestérase,2 par la mise en évidence d’un défaut
de N-acétylation de l’isoniazide3 et par la constatation de
l’incidence élevée des anémies hémolytiques parmi les Noirs
atteints d’un déficit en glucose-6 phosphate-déshydrogénase
auxquels avaient été administrés des antipaludéens dans le
Pacifique sud pendant la Seconde Guerre mondiale.4 Cette
dernière observation met l’accent sur ce qui est à la base de la
génomique et de la pharmacogénomique modernes, à savoir
que l’origine ancestrale peut jouer un rôle majeur dans la
modulation des phénotypes cliniquement importants.
Le terme « pharmacogénétique » a été inventé en 1959,5 le
premier traité ayant été publié en 1962,6 c’est-à-dire bien avant
Identification des facteurs génétiques
contribuant à la variabilité de la
réponse aux médicaments
Hérédité et réponses pharmacologiques
Les études familiales permettent de déterminer dans quelle
mesure les phénotypes d’affections humaines fréquentes telles
que l’infarctus du myocarde ou la mort subite ont une
composante héréditaire. En revanche, il n’est généralement
pas possible d’identifier des profils phénotypiques de réponse
pharmacologique bien définis chez un groupe de patients
apparentés atteints de la même maladie ; cela peut empêcher
de cerner avec précision la composante héréditaire de la
variabilité de la réponse aux médicaments. Une méthode in
vitro qui s’est révélée utile pour étudier l’héritabilité de
la cytotoxicité des antinéoplasiques consiste à exposer à ces
médicaments des lignées cellulaires lymphoblastoïdes
émanant de sujets apparentés.8,9 Cette stratégie a permis
d’établir que la transmissibilité d’une telle cytotoxicité était
comprise entre 0,25 et 0,65 ; une étude a ensuite été menée en
Services de Médecine et de Pharmacologie, Faculté de Médecine de l’Université Vanderbilt, Nashville, Tennessee, Etats-Unis (D.M.R., R.A.W., C.M.S.) ;
et Centre de Pharmacologie et de Thérapeutique Expérimentale, Université Ernst Moritz Arndt, Greifswald, Allemagne (H.K.K.).
Correspondance : Dan M. Roden, MD, Professor of Medicine and Pharmacology, Director, Oates Institute for Experimental Therapeutics, Assistant
Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, 1285 Medical Research Bldg IV, Nashville, TN 37232-0575,
Etats-Unis. E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais : Pharmacogenomics: The Genetics of Variable Drug Responses. Circulation. 2011;123:1661–1670.)
© 2012 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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Roden et al
employant la technique d’analyse des liaisons pour tenter
d’identifier un éventuel locus régissant cette toxicité.9
Lorsque l’héritabilité est mal cernée, une approche consiste
à quantifier les réponses pharmacologiques chez les membres
sains d’une même famille. Des études déjà très anciennes
menées chez des jumeaux ont ainsi montré que l’élimination
urinaire de l’isoniazide présente un degré de variabilité
beaucoup plus élevé chez les jumeaux dizygotes que chez les
monozygotes,10 ce qui a permis d’établir le caractère transmissible de ce trait, dont on sait aujourd’hui qu’il signe le fait
que la N-acétylation est l’objet d’une variabilité à fondement
génétique. De même, l’élimination de la digoxine est apparue
nettement mieux corrélée chez les jumeaux monozygotes que
chez les dizygotes, l’héritabilité de l’aire sous la courbe ayant
été estimée supérieure à 79 %.11 L’agrégation plaquettaire
induite par l’adénosine diphosphate a été étudiée avant
et après administration de clopidogrel à des Amish, une
population fondatrice sur laquelle on dispose de très
nombreuses données généalogiques ; les investigateurs ont
constaté que l’héritabilité était de 0,33 avant traitement et de
0,73 après instauration de ce dernier, ce qui signifie que la
réponse pharmacologique comporte une forte composante
génétique.12
Approches expérimentales en
pharmacogénétique
L’identification des mécanismes qui sous-tendent la variabilité
des concentrations en médicaments et des effets de ces
derniers constitue un point de départ pour la recherche
de gènes candidats en vue d’études pharmacogénétiques
plus approfondies. C’est pourquoi nombre d’observations
pharmacogénétiques importantes portent sur les variations
touchant à l’absorption, au métabolisme ou à l’élimination
des médicaments. Les autres facteurs que cette approche
physiologique fondée sur les gènes candidats a permis
d’identifier comme influant sur la variabilité de la réponse aux
médicaments sont représentés par les variations des molécules
cibles de ces derniers ou des voies de signalisation régissant la
maladie. Dans certains cas, ces travaux ont permis de mettre
en cause les variants de plusieurs gènes distincts, comme
cela est exposé plus loin (se reporter au sous-chapitre
« Pharmacogénétique combinatoire »). Plus récemment, la
question de la variabilité des effets des médicaments a été
abordée en recherchant des liens jusqu’alors non identifiés
entre les phénotypes et plusieurs centaines de milliers de
polymorphismes fréquents siégeant dans tout le génome
(méthode qui est reconnue dénuée de biais)13 ; ces études
d’associations pangénomiques (EAPG) ont été menées à la
fois dans des cohortes humaines et dans des systèmes
cellulaires ou organiques. Le Tableau 1 énumère les approches
expérimentales qui ont été employées dans ce domaine en
indiquant leurs avantages et inconvénients potentiels.
La reproductibilité des liens entre génotype et phénotype
peut être un important obstacle aux études de génomique
moderne, à la fois lorsqu’il s’agit d’analyser les effets de
variants candidats uniques32–34 et lors de l’emploi des
techniques pangénomiques.35 Les résultats des études
pharmacogénétiques peuvent être particulièrement difficiles
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Pharmacogénomique
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à reproduire, car il est fréquent qu’on ne puisse disposer d’un
grand nombre d’individus dont les phénotypes de réponse
pharmacologique sont bien définis. Les autres difficultés, qui
entravent notamment la réalisation des EAPG, tiennent à la
constitution de groupes témoins convenablement appariés
pour les facteurs tels que la maladie sous-jacente et
l’ascendance, aux influences exercées par les variants d’ADN
que les méthodes actuelles ne permettent pas d’identifier
(tels que les variants rares ou les variations du nombre de
copies) et à l’analyse des interactions entre gènes et entre
gènes et environnement en vue d’établir le phénotype.
Variabilité de l’action des médicaments et
variants génétiques uniques
Variants ayant une forte influence sur les enzymes
impliquées dans la métabolisation des médicaments
Dans les années 1950, McKusick et Price-Evans décrivirent la
variabilité de la N-acétylation,3 qui contribue fortement à
l’hépatotoxicité variable de l’isoniazide et au syndrome
lupique induit par l’administration de procaïnamide ou
d’hydralazine. Dans les années 1970, deux équipes qui avaient
étudié des médicaments différents (à savoir la débrisoquine,
un antihypertenseur,36 et la spartéine, évaluée pour ses
propriétés antiarythmiques37,38) ont rapporté que 5 à 10 % des
sujets avaient présenté des effets indésirables apparemment
dus à l’absence d’une enzyme clé commandant l’inactivation
de ces médicaments. Les enzymes incriminées avaient
initialement été baptisées débrisoquine 4-hydroxylase et
spartéine N-oxydase, mais l’on a découvert par la suite qu’une
seule et même anomalie était en cause dans les deux cas,39
dont on sait aujourd’hui qu’il s’agit de l’homozygotie
à l’égard de la perte de fonction de l’une des enzymes du
métabolisme des médicaments appartenant à la superfamille
des cytochromes (CYP) P450, à savoir le CYP2D6.40 Plusieurs
dizaines de variants qui dépriment ou bloquent la fonction
de cette enzyme CYP2D6 ont d’ores et déjà été identifiés
(http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm).
Les mutations qui affectent les régions codant pour d’autres
membres de cette superfamille, tels que les CYP2C9 et
CYP2C19, confèrent aux individus qui en sont porteurs
le caractère de métaboliseur lent à l’égard des substrats de
chacune de ces enzymes. Il est intéressant de noter que le
CYP3A4, qui est l’enzyme la plus couramment impliquée
dans la métabolisation des médicaments,41 n’est sujet à aucun
polymorphisme fréquent de sa région codante ayant pour
effet de modifier sa fonction ; néanmoins, l’activité du
CYP3A4 varie considérablement d’un individu à l’autre et
tout porte à penser que cette variabilité découle au moins
en partie d’une variation génétique dans la régulation de
l’expression du gène codant pour cette enzyme.42 Un autre
facteur de variabilité de l’activité des CYP3A réside
dans la présence d’un polymorphisme mononucléotidique
(PMN) intronique courant au sein d’un gène très proche,
CYP3A520,43 ; l’allèle variant CYP3A5*3 modifie l’ARN
messager en créant un nouveau site d’épissage.
L’incidence des allèles CYP fonctionnellement importants
peut fortement varier selon l’origine ancestrale des individus.
Ainsi, alors que 5 à 10 % des Européens et des Africains sont
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Circulation
Janvier 2012
Tableau 1. Méthodes employées pour identifier et valider les influences génétiques s’exerçant sur les réponses
aux médicaments
des métaboliseurs lents ne possédant pas de CYP2D6, cette
anomalie est moins fréquente chez les Asiatiques. A l’inverse,
la proportion de métaboliseurs lents par déficit en CYP2C19
est plus élevée parmi ces derniers que dans les deux autres
grands groupes ethniques ; de plus, la fréquence du variant
CYP3A5*3 est beaucoup plus élevée chez les Blancs (0,85)
que chez les Noirs (0,55), ce qui est en accord avec le fait que
ces derniers expriment plus fortement le CYP3A5 au niveau
de leur foie.43
Pharmacocinétique à haut risque
Lorsqu’un médicament est éliminé par plusieurs voies
différentes, la suppression de l’une de ces voies (du fait d’une
variation génétique ou de l’interaction de médicaments ayant
un effet inhibiteur) n’entraîne pas de modification majeure de
la concentration en ce médicament au niveau du site cible et,
donc, n’affecte quasiment pas son action. En revanche, le
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risque de fortes fluctuations de la concentration en un
médicament donné augmente considérablement lorsque
celui-ci est métabolisé par une unique voie, éventualité à
laquelle nous avons donné le nom de « pharmacocinétique à
haut risque ».44 Cela peut se produire dans deux circonstances
(Figure 1). Le premier cas de figure est celui dans lequel une
prodrogue doit être métabolisée (ou biologiquement activée)
pour produire ses effets pharmacologiques. Lorsque cette
bio-activation est réalisée par une enzyme pour laquelle il
existe des variants connus pour induire une perte de fonction,
il s’ensuit une diminution prévisible de l’effet du médicament
chez les métaboliseurs lents ; le clopidogrel et le losartan sont
deux des médicaments cardiovasculaires concernés par ce
phénomène (se reporter au Tableau 2), la codéine58,59 et le
tamoxifène60,61 étant d’autres exemples majeurs. L’administration concomitante de médicaments courants qui inhibent
l’enzyme bio-activatrice peut engendrer une phénocopie du
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Roden et al
Pharmacogénomique
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Autres variants génétiques à effet large
Figure 1. Contexte pharmacocinétique à haut risque. Les
médicaments dont l’élimination s’effectue par une unique voie
peuvent engendrer des réponses aberrantes lorsque la voie en
question fait défaut du fait d’une anomalie génétique ou en raison
de l’administration concomitante de médicaments inhibiteurs. La
figure illustre les deux éventualités pouvant être à l’origine de telles
situations pharmacocinétiques à haut risque. La première de ces
éventualités (à gauche) réside dans l’administration d’un
médicament qui n’est pas actif par lui-même mais nécessite d’être
métabolisé pour pouvoir donner naissance au métabolite actif ; si la
voie métabolique considérée fait défaut, cela peut empêcher le
médicament d’exercer l’effet souhaité. C’est ce mécanisme qui est
supposé être à l’origine de la variabilité de la réponse au
clopidogrel, au tamoxifène, au losartan et à la codéine, comme cela
est développé dans le texte. La seconde éventualité (à droite) est
l’administration d’un médicament n’ayant qu’une seule voie
d’élimination. Si celle-ci fait défaut, cela aura pour conséquence
l’accumulation de la molécule mère, elle-même responsable d’une
intoxication médicamenteuse. Adapté, de Roden et Stein44 avec
l’autorisation de l’éditeur. Copyright © 2009, the American Heart
Association.
trait de métaboliseur lent : en d’autres termes, un individu qui,
génétiquement, est un métaboliseur rapide peut présenter la
même réponse pharmacologique qu’un métaboliseur lent si le
médicament lui a été administré conjointement à un autre qui
interfère avec lui.
La seconde situation pharmacocinétique à haut risque
s’observe lorsque l’inactivation d’un substrat médicamenteux
n’est possible que par une seule voie métabolique. Si celle-ci
fait défaut, la molécule mère pharmacologiquement active
s’accumule, atteignant des concentrations beaucoup plus
élevées. Dans le cas de composés ayant une marge thérapeutique étendue, une telle accumulation peut être sans
conséquence sur le plan clinique ; en revanche, pour d’autres
médicaments, elle sera cause d’une intoxication grave.
Un exemple en est fourni par le S-énantiomère actif de la
warfarine, qui est métabolisé par le CYP2C9 pour donner
naissance à des métabolites inactifs (Figure 2). Comme
cela est exposé plus loin (se reporter à « L’exemple de la
warfarine »), chez les patients porteurs d’allèles courants
induisant une réduction de fonction, les taux de S-warfarine
atteignent des niveaux plus élevés, de sorte que les doses
nécessaires à l’obtention d’une anticoagulation stable sont
inférieures à celles normalement requises.14,46 Toutefois,
de rares patients présentent une absence quasi complète
d’enzyme CYP2C9 (homozygotes à l’égard du variant *3
résultant d’une substitution 1075A>C du gène I359L codant
pour cette enzyme) ; la prise en charge clinique de ces sujets
peut dès lors être très difficile, car les doses de warfarine dont
ils relèvent sont faibles et souvent instables.62
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Les variants uniques des gènes n’ayant aucune part dans la
métabolisation des médicaments peuvent également induire
un risque élevé de variabilité des réponses à ces derniers. Il
peut s’agir aussi bien de variants des gènes codant pour les
molécules cibles ou les voies avec lesquelles les médicaments
interagissent que de variants génétiques ne jouant aucun rôle
dans l’effet thérapeutique. S’agissant de ce dernier groupe, un
exemple bien documenté concerne les variants du système
HLA. Les individus porteurs du variant unique B*5701
encourent un haut risque de réaction cutanée potentiellement
fatale en cas de traitement par l’abacavir, un antirétroviral,63,64
tout comme il a été démontré que B*1502 (un allèle
principalement présent chez les Asiatiques) est responsable
de réactions cutanées sévères sous traitement par la carbamazépine.65 De même, comme cela est exposé plus en détail
ci-après, le variant V174A de SLCO1B1, qui code pour la
molécule de transport permettant la captation hépatique de
la simvastatine, a pour effet d’augmenter fortement le risque
de myopathie.28
Le puissant impact que peut avoir un variant sur la
molécule cible d’un médicament est illustré par le lien mis
en évidence entre le variant R389G du gène codant pour les
récepteurs β1-adrénergiques et l’efficacité du traitement
de l’insuffisance cardiaque par le bucindolol, qui est un bêtabloquant.21 Ce variant est connu pour fortement influer sur
les réponses pharmacologiques médiées par les récepteurs
β1-adrénergiques tant in vivo qu’in vitro, les réponses induites
par le bucindolol chez les individus porteurs du variant G
étant très proches de celles observées sous placebo. Cette
observation porte à considérer qu’il serait licite d’effectuer un
génotypage préalablement à la prescription du médicament
de manière à n’administrer celui-ci qu’aux seuls patients
susceptibles d’en tirer un bénéfice. Le lien n’a toutefois pas été
confirmé et d’autres études ont montré que les variants
d’autres gènes pouvaient influer sur la réponse aux thérapeutiques médicamenteuses de l’insuffisance cardiaque ; tel
est notamment le cas des polymorphismes de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine,22 du CYP2D6,47,66 de la kinase 5
des récepteurs couplés aux protéines G67 et des récepteurs
α2C.68,69 Nous examinons un peu plus loin (dans « L’exemple
de la warfarine ») la relation qui existe entre la dose de
warfarine et les variants du gène de la sous-unité 1 du
complexe de la vitamine K époxyde réductase (VKORC1), qui
code pour la cible de la warfarine ; d’autres exemples sont
fournis dans le Tableau 2.
Pharmacogénétique combinatoire
Une autre manière d’analyser la variabilité des traits
complexes tels que l’insuffisance cardiaque et sa réponse aux
thérapeutiques médicamenteuses consiste à étudier, non pas
les variants génétiques uniques, mais les combinaisons de
plusieurs gènes.70 Deux exemples récents, ceux de la warfarine
et du clopidogrel, illustrent comment, en interrogeant de
très vastes séries de données cliniques à la recherche de polymorphismes candidats au sein de groupements polygéniques,
on peut parvenir à établir l’influence exercée par ces variants
sur l’activité d’un médicament. Comme cela est développé
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Circulation
Tableau 2.
exemples
Janvier 2012
Variants génétiques ayant un impact sur les traitements pharmacologiques à visée cardiovasculaire :
plus loin, la découverte de la modulation exercée sur l’action
des deux médicaments mentionnés par certains variants
génétiques uniques dotés d’effets relativement larges a conduit
la Food and Drug Administration des Etats-Unis à demander
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que des informations génétiques soient incluses dans les
notices de ces médicaments et de certains autres, ce qui
a généré un débat quant à la manière dont ces nouvelles
données pouvaient être exploitées en pratique.
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Pharmacogénomique
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Figure 2. Stratégie d’étude de la contribution de différents gènes à un phénotype clinique. L’exemple présenté ici porte sur la dose d’entretien
de warfarine qu’il est nécessaire d’administrer. A, Analyse des facteurs moléculaires clés qui conditionnent la réponse à la warfarine par une
voie métabolique unique. Le médicament est administré sous forme de racémate, l’action anticoagulante étant essentiellement le fait du
S-énantiomère, qui est le composant le plus puissant. L’activation biologique de la S-warfarine est principalement médiée par le cytochrome
P450 269 (CYP2C9). La cible pharmacologique du médicament est codée par le gène qui régit la sous-unité 1 du complexe de la vitamine K
époxyde réductase (VKORC1), élément important pour le maintien de l’activité de la vitamine K. Sont figurées en gris les autres voies de
métabolisation du médicament ainsi que les autres enzymes qui interviennent dans le métabolisme de la vitamine K (époxyde hydrolase 1,
γ-glutamyl carboxylase). B, Distribution des variants de CYP2C9 et de VKORC1 en fonction de l’origine ancestrale.63 Dans le cas du CYP2C9
(graphique du haut), l’allèle *1 est celui qui exerce la plus forte activité, *2 est un variant à l’origine d’une réduction de fonction et *3 un variant
entraînant une quasi-perte de fonction. S’agissant du variant promoteur de la VKORC1 figuré ici, l’allèle G détermine une expression
hépatique de l’enzyme supérieure à celle induite par l’allèle A.24 Cette distribution des génotypes rend compte pour une large part de la
variabilité des doses de warfarine selon l’origine ancestrale.63 C, Influences respectives des variants courants et rares sur les doses de
warfarine nécessaires au sein d’une population. Les doses de distribution normale se rapportent essentiellement aux variants courants
dont il est question dans la partie B de la figure. En revanche, chez les individus porteurs de variants rares de la région codant pour la
VKORC1 et chez ceux présentant le génotype rare CYP2C9*3/*3, les doses efficaces peuvent être anormalement élevées ou, au contraire,
extrêmement faibles.
Un prolongement de cette approche consiste à interroger
plusieurs centaines de PMN intéressant de multiples gènes
d’une voie candidate en vue d’identifier les loci influant sur la
réponse à un médicament.26 C’est également par ce biais qu’a
été étudié l’allongement de l’espace QT induit par certains
médicaments. La plupart des agents pharmacologiques qui
allongent la durée de ce paramètre provoquent cet effet parce
qu’ils inhibent un courant potassique cardiaque particulier,
IKr. Toutefois, des études menées pour explorer la variabilité
intrinsèque de l’espace QT71,72 ou sa modification en réponse à
un test de provocation médicamenteuse73,74 ont montré que de
nombreux autres canaux ioniques et gènes pouvaient être
impliqués. Cela conforte l’opinion selon laquelle la régulation
de l’espace QT relèverait de plusieurs mécanismes (presque
tous dénués de lien avec IKr), qui, en fonction de leurs
variations, contribueraient à ce que les inhibiteurs d’IKr
allongent plus ou moins fortement cet espace. Ce concept,
baptisé « réserve de repolarisation »,75,76 illustre particulièrement bien la notion plus générale selon laquelle la variabilité
des phénotypes physiologiques et de réponses aux
médicaments est l’expression de l’interaction de multiples
voies biologiques.
L’exemple de la warfarine
En 2004, on a identifié le gène responsable d’un syndrome
pharmacogénétique très rare, la résistance à la warfarine
(se traduisant par une quasi-absence de modification du
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rapport international normalisé des patients en réponse à
l’administration de doses de warfarine extrêmement élevées).77
Le gène en question, VKORC1, code pour la composante du
complexe des récepteurs à la vitamine K qui est la cible de
la warfarine, ce qui explique la rareté de ce trait génétique.
La découverte du fait que VKORC1 constituait la cible de la
warfarine a rapidement conduit à l’identification d’haplotypes
promoteurs de variants fréquents, bien corrélés avec la
variabilité de l’expression hépatique de la protéine24 et qui
ont pour effet de réduire les doses d’entretien requises et de
raccourcir le délai d’obtention d’une anticoagulation
thérapeutique.24,25 Une étude menée chez 539 patients blancs
qui recevaient des doses d’entretien de warfarine a montré que
la variabilité de ces dernières était imputable pour 25 % à des
PMN promoteurs du gène VKORC1 couramment observés
et pour 9 % à des variants de CYP2C9 ; il s’agit d’effets
génétiques très importants.24 Les posologies de warfarine qu’il
est nécessaire d’administrer varient fortement selon l’origine
ancestrale (les Noirs relevant des plus fortes doses et les
Asiatiques des plus faibles), les différences constatées étant
liées pour une large part à la fréquence des variants
promoteurs de VKORC1 d’observation courante (Figure
2B).78 En outre, des variants rares de la région codante de
VKORC1 ont été mis en évidence chez certains patients qui
relevaient de posologies de warfarine exceptionnellement
élevées ; c’est ainsi que, dans une étude, 4,3 % des patients
ashkénazes étaient porteurs d’un variant associé à une
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Circulation
Janvier 2012
mutation D36Y, qui rend nécessaire l’administration de fortes
doses du médicament (excédant 10 mg/jour).79
L’International Warfarin Pharmacogenetics Consortium
(groupe international d’étude pharmacogénétique de la
warfarine) a recherché la relation existant entre les génotypes
et les doses d’entretien de warfarine chez plus de 5 000
patients d’ascendances diverses.78 Cela a permis d’établir que
les doses requises étaient directement dépendantes de l’origine
ancestrale (les sujets d’ascendance africaine relevant des plus
fortes doses et ceux d’origine asiatique des plus faibles) et que
les différences observées étaient imputables aux variations de
VKORC1 et de CYP2C9 (Figure 2B). Comme cela est détaillé
plus loin, des études sont en cours pour comparer les résultats
selon que le traitement administré aux patients est élaboré
à partir des données génétiques ou cliniques.
L’exemple du clopidogrel
Plusieurs études ont montré, au début de l’année 2009, que les
variants qui génèrent une réduction de fonction de CYP2C19
(le gène codant pour l’enzyme à l’origine de l’activation
biologique du clopidogrel) augmentent le risque d’événement
cardiovasculaire après pose de stent.16–18 Les auteurs de l’un
de ces travaux18 ont également examiné la contribution
potentielle de nombreux autres gènes candidats à la variabilité
des effets du clopidogrel, y compris ceux codant pour d’autres
CYP, pour le récepteur P2Y12 (la cible du médicament), pour
d’autres molécules connues pour interagir avec ce récepteur et
pour la glycoprotéine P de transport, responsable de l’efflux
des substances médicamenteuses hors des cellules. Cette
dernière, qui est codée par ABCB1, est connue pour moduler
l’absorption et l’élimination de nombreux autres médicaments. Cette étude a établi que, outre l’effet exercé sur le
CYP2C19, les individus homozygotes pour un allèle variant
de la région codante d’ABCB1 ont une propension plus
importante à ne pas répondre au clopidogrel. Bien que le rôle
joué par le CYP2C19 soit désormais signalé dans la notice du
clopidogrel, l’usage devant être fait de cette information par
les médecins reste à préciser.80,81
Méthodes non biaisées d’identification des
gènes modulant l’action des médicaments
Le Projet sur le Génome humain et les cartes de plus en plus
détaillées des variations génétiques qu’il a ensuite permis de
dresser chez l’Homme sont autant d’instruments pouvant être
mis à profit pour explorer de façon relativement exempte
de biais les liens unissant ces variations pangénomiques
aux traits physiologiques et pathologiques importants. Une
EAPG de conception classique permet de rattacher un groupe
de PMN au trait génétique étudié pour ensuite tenter de
retrouver ces liens dans d’autres séries de données cliniques
(souvent plus vastes).13 Les variants identifiés par ces
EAPG ne contribuent généralement que pour une part
modeste à la prédisposition aux maladies fréquentes ; cela
tient vraisemblablement au fait que les allèles à haut risque ne
s’accumulent pas dans les populations en raison du handicap
qu’une telle accumulation confère en termes d’évolution.
La transposition des EAPG à la pharmacogénomique se
heurte à un obstacle lié à la rareté des très vastes populations
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de patients présentant des phénotypes de réponse pharmacologique bien définis (Tableau 1). Par ailleurs, comme il est
possible qu’aucune pression de sélection ne s’exerce sur les
gènes codant pour les protéines qui régissent l’action des
médicaments, des variants fonctionnellement importants
et dotés de larges effets ont pu s’accumuler au sein des
populations. Une autre caractéristique propre aux EAPG
portant sur les réponses pharmacologiques tient à la nature
des signaux identifiés. Les EAPG ayant des maladies pour
objet mettent fréquemment en évidence de nouveaux loci
de susceptibilité. En revanche, nombre d’EAPG menées
en pharmacogénomique (mais pas toutes82–84) mettent au
jour des signaux dans des voies précédemment explorées,
vraisemblablement en rapport avec de larges effets d’ores
et déjà identifiés en employant les méthodes fondées sur les
gènes candidats.
L’application des EAPG à la pharmacogénomique
cardiovasculaire s’est révélée particulièrement fructueuse
dans une étude menée sur les myopathies induites par la
simvastatine.28 Sur les 6 033 patients traités à la posologie
de 20 mg/jour, les auteurs n’avaient dénombré que 8 cas
possibles ; ils ont donc centré leur recherche sur les 98 patients
qui avaient présenté des manifestations de myotoxicité parmi
les 6 031 qui avaient reçu un traitement à forte dose
(80 mg/jour). L’EAPG effectuée en comparant les 85 cas
de myopathie patente ou débutante à 90 témoins a permis
d’identifier un PMN unique (rs4363657) de SLCO1B1
atteignant la significativité statistique à l’échelle du génome
entier. Ce PMN est en déséquilibre de liaison presque parfait
avec un variant (V174A) déjà identifié qui résulte d’une
mutation non synonyme de OATP1B1, le transporteur à
l’origine de l’absorption des médicaments qui est codé par le
gène SLCO1B1 ; des études antérieures à cette EAPG avaient
montré que V174A altère l’élimination de la simvastatine
acide et qu’il était donc susceptible d’influer sur l’activité et la
toxicité du médicament.15 Chez les patients qui présentaient
le phénotype homozygote rare (2,1 %), l’incidence des
myopathies à 5 ans atteignait 18 %, contre seulement 3 % chez
les hétérozygotes et 0,6 % chez les individus qui ne possédaient pas l’allèle à risque. Ces résultats ont pu être reproduits
dans une autre étude dont les sujets avaient été traités à plus
faible posologie (40 mg/jour), avec, toutefois, un effet de taille
inférieure (risque relatif de 2,6 par allèle C).28 Depuis lors, une
équipe a publié des observations similaires recueillies pour
différentes statines dans une étude de taille plus réduite.85
Une EAPG récemment menée afin de déterminer les
facteurs qui étaient prédictifs de la réponse au traitement par
une statine dans trois essais thérapeutiques randomisés a
établi l’implication de plusieurs loci connus pour moduler
le profil lipidique et a, en outre, objectivé une nouvelle
association à proximité du gène de la calmine, dont on
ignorait jusqu’alors qu’il influait sur l’homéostasie des
lipides.86 Les résultats de cette étude, qui a porté sur plusieurs
milliers de patients exposés à l’atorvastatine, à la pravastatine
ou à la simvastatine, ont été analysés en utilisant des méthodes
statistiques bayésiennes, ce qui a conduit à conclure que le lien
existant entre la variabilité génétique au niveau du locus de la
calmine et la modification des taux de lipides à jeun induite
par les statines pourrait représenter un effet de classe.
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Roden et al
Mise à profit des résultats des EAPG pour la
conception des études
En 2003, la Food and Drug Administration des Etats-Unis a
commandé une évaluation prospective de l’utilité du
génotypage de CYP2C9 en tant qu’aide à la prescription de la
warfarine. Ce travail fut interrompu après la découverte
de l’important rôle joué par VKORC1 dans la variabilité de
l’action de ce médicament. Bien que l’intérêt affiché pour la
réalisation d’un essai prospectif soit demeuré aussi vif, cette
nouvelle donnée a conduit les chercheurs à se demander combien d’autres gènes non encore identifiés pouvaient également
être parties prenantes dans l’action de la warfarine. Les
EAPG portant sur les doses d’entretien de warfarine ont
montré que les variants de VKORC1 étaient les gènes
contribuant le plus fortement à ce phénotype ; plusieurs autres
gènes ont été identifiés comme exerçant une influence, mais,
hormis CYP2C9 (et CYP4F2 dans une unique étude), aucun
n’a franchi l’épreuve de la reproductibilité.29,30 Ainsi, bien que
les variants d’autres gènes puissent eux aussi contribuer à
la variabilité de l’action de la warfarine (dont les gènes
du CYP4F2,87 du CYP2C18,88 de l’époxyde hydrolase 189 et de
la γ-glutamyl carboxylase90), les influences qu’ils exercent
semblent être modestes30 ou ne concerner qu’un petit nombre
d’individus ; des essais prospectifs sont actuellement
menés aux Etats-Unis et en Europe pour évaluer l’intérêt du
génotypage en tant que guide à l’établissement des posologies
de la warfarine et des autres antivitamines K. De même, une
EAPG effectuée pour examiner l’effet exercé par le clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire médiée par l’adénosine
diphosphate ex vivo a établi que ce phénotype est principalement influencé par la variabilité d’un unique locus, lequel
comprend le CYP2C19.12 Elément intéressant, il apparaît que
la variabilité des doses de clopidogrel est transmissible à près
de 70 % et qu’environ 15 % de cette variabilité sont imputables
au locus en question. Il s’agit là d’un effet très large découlant
d’un unique polymorphisme courant, lequel met également en
lumière l’« héritabilité manquante » pouvant être l’expression
d’interactions entre gènes ou de l’existence de multiples
variants génétiques rares.35
Modèles animaux et mécanistes
Outre les approches fondées sur les lignées cellulaires dont il
est fait mention plus haut (lignées de cellules lymphoblastoïdes immortalisées),8,9 les loci contribuant aux phénotypes de réponse aux médicaments au sein de l’ensemble du
génome ont également été recherchés en ayant recours à des
études non biaisées portant sur des modèles animaux. Milan
et al ont ainsi montré que les médicaments qui allongent la
durée de l’espace QT induisent des bradycardies et des blocs
auriculo-ventriculaires reproductibles chez l’embryon de
Danio rerio (poisson zèbre).91 L’exposition de poissons de type
sauvage ou mutants au dofétilide, un prototype en matière de
médicaments qui allongent l’espace QT, a permis d’identifier
de nombreux loci modulant ce phénotype de réponse
pharmacologique.31 Il est intéressant de noter que des EAPG
portant sur plusieurs dizaines de milliers de patients ont révélé
que l’un de ces loci, GINS3, joue également un rôle de
modulation de la durée normale de QT chez l’Homme.72,73
La contribution des méthodes d’analyse non biaisées à
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Pharmacogénomique
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l’enrichissement de nos connaissances et à l’identification
de nouveaux mécanismes trouve son illustration dans la
découverte qui a été ainsi faite qu’un PMN du gène de la
3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, dont on
savait déjà qu’il module la réponse aux médicaments qui
bloquent cette enzyme, produit un ARN messager à épissage
alterné qui code pour une protéine ayant une sensibilité
réduite à ces médicaments.92
Comment les données pharmacogénétiques
peuvent-elles être intégrées à la
pratique clinique ?
Une manière simple de résoudre le problème posé par les
médicaments dont les effets varient selon le terrain génétique
consiste à les remplacer par d’autres médicaments non soumis
à de telles influences génétiques. De fait, la connaissance du
rôle joué par les variants courants de CYP2D6 conduit
généralement à ne pas poursuivre le développement des
médicaments candidats dont il apparaît que leur élimination
est pour une large part régie par l’enzyme concernée. Dans
le cas des médicaments déjà commercialisés et dont la
métabolisation est sous la dépendance de facteurs génétiques,
la manière logique de réduire cette variabilité semble consister
à ajuster les doses ou à utiliser d’autres agents pharmacologiques. Ainsi, sachant que les effets cliniques du prasugrel,
qui inhibe les récepteurs P2Y12, ne sont pas influencés
par CYP2C19,93 ce médicament peut être particulièrement
intéressant chez les patients auxquels il serait normalement
prescrit du clopidogrel mais qui présentent une activité
enzymatique variable. En revanche, chez les patients qui ne
sont porteurs d’aucun des variants génétiques ayant une
importante influence clinique, il peut être plus économique et
tout aussi efficace d’utiliser le médicament plus ancien (tombé
dans le domaine public).
Une autre façon de faire entrer les données pharmacogénomiques dans la pratique médicale est de concevoir des
essais cliniques n’ayant pas pour unique objet d’examiner
a posteriori l’effet exercé par les génotypes sur les résultats
cliniques, mais dans lesquels les génotypes seraient utilisés
comme critères d’inclusion ou de stratification. Jusqu’à
présent, cette approche n’a été que peu expérimentée en
médecine cardiovasculaire,94 alors qu’elle est rapidement en
train de prendre une large place dans le traitement des
cancers, dans la mesure où il apparaît de plus en plus que les
mutations affectant le génome tumoral commandent aussi
bien le cours de la maladie que la réponse au traitement.95,96
La démonstration ayant été faite que les variants génomiques
pouvaient clairement modifier les réponses à certains traitements médicamenteux, la Food and Drug Administration
a réclamé que cette information figure dans la notice des
médicaments concernés.97,98 Toutefois, force est de reconnaître
que les praticiens n’ont mis aucun empressement à mettre ces
données en pratique dans la prise en charge de leurs patients.
Il existe plusieurs explications potentielles à cet apparent
paradoxe :
•
Pour les médecins, il est fastidieux de devoir demander un
test génétique préalablement à toute prescription. Il leur
faut attendre plusieurs heures (voire plusieurs jours) pour
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•
•
Circulation
Janvier 2012
connaître les résultats du test et, une fois ces derniers en
leur possession, ils doivent revoir le patient pour lui dire si
le médicament et la posologie qui lui ont été prescrits sont
ou non appropriés. De plus, il peut arriver qu’aucune
recommandation consensuelle ne soit disponible en
matière d’ajustement des doses et ce, bien qu’il ait été
établi que des variants génétiques exercent d’importants
effets sur la réponse au médicament considéré.
On ignore, pour l’heure, quel est le niveau de preuve requis
pour qu’un test génétique donné puisse être utilisé en vue
de guider la pratique clinique. La méthode de choix pour
évaluer les interventions thérapeutiques au sein des
populations réside dans la réalisation d’un essai clinique
randomisé ; or, eu égard au nombre de variants
susceptibles de moduler l’action d’un médicament, il n’est
pas possible de mener des essais cliniques randomisés
pour évaluer chacun d’eux. De plus, des variants qui sont
relativement peu fréquents parmi la population peuvent
néanmoins exercer des effets cliniquement importants
chez certains patients ; il ne manque d’ailleurs pas de
précédents justifiant de prendre en compte ces facteurs
dans la pratique médicale malgré l’absence d’essai
clinique randomisé : l’illustration en est donnée par le
principe de base consistant à diminuer les doses des
médicaments éliminés par voie rénale chez les patients
ayant une créatininémie élevée.
Le nombre de variants identifiés et leurs effets potentiels
sur l’administration de certains médicaments augmentent
à un rythme extrêmement rapide. Il est impossible à un
médecin de se tenir au fait de ces évolutions sans l’aide
d’outils d’information. Les facultés de Médecine et les
universités commencent tout juste à intégrer ces nouvelles
notions de génomique à leurs programmes d’études.
Un point positif et qui peut permettre de surmonter ces
écueils tient au fait que les génotypages portant sur les loci
cibles ou sur de vastes portions du génome ont vu leur coût
considérablement diminuer : alors que le premier séquençage
de l’intégralité du génome humain réalisé il y a dix ans a coûté
quelque trois milliards de dollars américains, il ne devrait plus
coûter que mille dollars d’ici à un an (ce qui commence à
être favorablement comparable au prix d’un génotypage
individuel). Plusieurs sociétés proposent désormais au public
des génotypages à grande échelle portant notamment sur
certains CYP courants et sur d’autres variants décrits plus
haut.
Ces évolutions ouvrent la voie à une éventuelle transition
dans les modalités d’application des données génomiques et,
en particulier, pharmacogénomiques à la médecine clinique.
A l’heure actuelle (Figure 3 ; algorithme de gauche), les
informations génétiques sont employées a posteriori : le
prescripteur doit penser ou être invité à demander un test
génétique précis et, une fois en possession des résultats,
revoir le patient. La Figure 3 (algorithme de droite) illustre la
nouvelle approche : les données génomiques sont entrées dès
le départ dans le dossier médical électronique du patient afin
de pouvoir les consulter, si nécessaire, au moment de la
prescription. L’inclusion de telles informations génétiques
dans les dossiers médicaux électroniques pourrait également
permettre d’envisager que, dans le futur, les réponses aux
médicaments ne soient plus seulement examinées rétrospectivement, mais aussi suivies de façon prospective afin
d’identifier de nouveaux liens entre les génotypes et les
réponses pharmacologiques. Après sa nomination au poste de
directeur des National Institutes of Health des Etats-Unis,
Francis Collins a parfaitement formulé cette perspective
lorsqu’il a déclaré : « à l’heure actuelle, le facteur limitant tient
au fait que, bien souvent, lorsque vous vous apprêtez à rédiger
votre ordonnance, vous n’avez pas envie d’attendre une
semaine pour connaître le génotype du patient et savoir si
vous avez prescrit le bon médicament à la bonne posologie.
Mais, si les séquences d’ADN de tous vos patients figuraient
déjà dans leur dossier médical et si un simple clic de souris
suffisait pour obtenir tous les renseignements dont vous avez
besoin, cela réduirait sensiblement l’obstacle qui vous
empêche de commencer à prendre ces informations en compte
lorsque vous prescrivez un médicament. Si la preuve vous est
fournie, je pense qu’il vous sera difficile de dire que cela n’est
pas une bonne chose. Et une fois que vous disposerez de
la séquence, cela ne coûtera pas excessivement cher. Et cela
Figure 3. Opposition des deux manières de
prendre en compte les données génomiques
dans les prescriptions de médicaments.
L’approche de gauche est celle qui est
actuellement de mise, dans laquelle le
dépistage génétique n’est pratiqué que si le
contexte l’impose. L’algorithme de droite
illustre comment l’inclusion anticipée des
données génotypiques dans un dossier
médical électronique fondé sur la
génomique permettrait d’élaborer
rapidement un traitement efficace
s’appuyant sur le génotype.
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améliorera les résultats cliniques et réduira l’incidence des
événements indésirables ».99
Les obstacles à la mise en œuvre de cette idée sont considérables. Le séquençage du génome entier serait probablement
très peu coûteux, mais le recours au séquençage à grande
échelle dans la pratique clinique pose des problèmes éthiques
énormes, d’autant que nous entrons dans l’ère des génomes
individualisés, ce qui conduira à ce que de multiples variants
rares à l’impact inconnu soient régulièrement découverts chez
chacun de nous.100 L’une des solutions pourrait consister à
effectuer le séquençage de la totalité du génome et à masquer
les données relatives aux portions de ce dernier autres
que celles ayant un intérêt clinique direct, telles celles se
rapportant aux variants pharmacogénétiques à fort impact.
Les données de séquençage devront satisfaire à des normes
d’utilisation à des fins cliniques et des procédures élaborées
d’annotation et de conservation devront être mises en place
pour garantir que les traits génétiques du type « métaboliseur
lent » sont correctement attribués. Alors que le séquençage
de génomes entiers se répand de plus en plus, il y a lieu de
développer des stratégies visant à empêcher que la poursuite
de la recherche de résultats fortuits n’entraîne une flambée
des coûts.101 A l’évidence, un tel génotypage préalable n’est
pas possible en l’absence de système électronique permettant
de traiter les données. Il sera donc nécessaire de disposer de
niveaux de preuves justifiant d’intervenir spécifiquement
sur un génotype ou un ensemble de génotypes ainsi que de
systèmes informatiques performants, aptes à délivrer des
conseils de prescription sous une forme concise mais
complète. De même, il serait hautement souhaitable que
soient élaborés de nouveaux algorithmes permettant d’utiliser
les données cliniques contenues dans les dossiers médicaux
électroniques pour les rattacher aux marqueurs génomiques
intégrés. Il conviendra également d’évaluer le coût de ce
génotypage préalable et de déterminer dans quelle mesure
il peut éviter les dépenses inhérentes à la prescription
de traitements médicamenteux inefficaces ou dangereux.
Lorsque tous ces obstacles auront été surmontés, il sera alors
possible de faire évoluer la pratique médicale d’un mode de
prise en charge univoque vers une approche thérapeutique
plus personnalisée.
Sources de financement
Ce travail a été en partie financé par des dotations des National
Institutes of Health des Etats-Unis (U01 HL065962, U01 HL069757
et R01 DK080007) et de la Deutsche Forschungsgemeinschaft
(SFB TR19).
Déclarations
Le Dr Roden déclare avoir perçu des royalties de Clinical Data Inc.
pour un brevet en rapport avec un test génétique de prédisposition
aux troubles du rythme cardiaque. Les autres auteurs n’ont aucun
conflit d’intérêts à déclarer.
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M  : génétique 䊏 pharmacogénétique 䊏 médecine personnalisée
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Genetics Primer for the General Cardiologist

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