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MO 1 Rôle du solvant en chimie organique Biblio : ICO, Loupy, Chavanne Introduction : Définition du solvant : liquide qui permet, après ajouts des réactifs, d’obtenir une phase liquide homogène. Pourquoi est-ce intéressant ? Utilité pour le transfert de matière et de chaleur Complexité des effets du solvant, pas de classification universelle, mais selon l’expérience on sélectionnera plutôt un paramètre qu’un autre. Donner les propriétés des solvants et le lien avec leur rôle Echelle thermodynamique : - NA : mesure RMN 31P (bonne solvatation des anions) - ND : mesure calorimétrique de la thermicité de la réaction avec le pentachlorure d’antimoine dans un solvant de référence. (bonne solvatation des cations) Echelle Dimroth Reichardt : solvatochromisme et le spectre UV de la bétaïne, dipolaire particulièrement sensible à la polarité du solvant. Transition : on commence avec une réaction un peu particulière où le solvant va jouer le rôle de réactif I. Influence sur la réactivité 1. Vitesse de réaction Blanchard p167, Solvolyse du chlorure de tertiobutyl, à T Lancement, on 2h Daumarie p72 constante, on change de solvant reprend des points, Acétone/eau : 70/30, 50/50, 30/70 conductimétrie On va chercher à déterminer la valeur de k la constante cinétique afin de montrer le rôle du solvant sur la réaction. Définition (Loupy) Il s’agit de réactions du solvant sur un substrat par une attaque nucléophile de celui-ci sur les réactifs électrophiles. Les solvolyses peuvent être de type SN1 ou SN2 mais de toute façon la concentration en solvant est très supérieure à la concentration en dérivé halogéné. Il y a donc dégénéresence de l’ordre. C’est pourquoi les études cinétiques ne permettent pas de distinguer entre une SN1 ou une SN2. On s’affranchit de la constante de cellule du conductimètre en l’étalonnant, mais on va faire des différences, donc pas super nécessaire. On n’a pas besoin de la valeur de infini si on fait Guggenheim Manip : on prépare un mélange (eau/acétone/ chlorure de tertiobutyle), on montre le principe de meseure et on exploite les résultats obtenus précédemment. Exploitation On suppose une loi en premier ordre en chlorure d’alkyle, se qui semble tout à fait raisonnable, et on trace Gn=fonction(Gn+1), on obtient une pente de valeur k∆ t Le solvant va influencer la stabilisation relative des composés et donc modifier la cinétique de la réaction. Attention, le solvant peut aussi jouer le rôle de réactif On a une constante de vitesse plus élevée lorsque la constante diélectrique du mélange de solvants est plus élevée. (ε H20=78, ε acétone=20, dans le Blanchard on a la constante diélectriques relatives des mélanges eau-actéone) Attention : on ne s’intéresse ici qu’à la constante diélectrique, pas au moment dipolaire, qui pourrait jouer un rôle dans la séparation des charges. 2. Sélectivité de la réaction JD67 Liquide Régiosélectivité de la C et O alkylation CPV, CCM, IR, On fait la manip avec du bromure de benzyle (violemment lacrymogène) dans du DMSO et dans du trifluoroéthanol. 3h hotte O-alkylation - Lavage de NaH - Réaction - Filtration - Séchage C-alkylation - Lavage de NaH - Réaction - Extraction - Evaporation On souhaite montrer qu’il est possible de contrôler la régiosélectivité d’une réaction grâce au solvant. Manip : On fait une CCM avec le naphtol et les bruts (pentane/éther), et on la laisse éluer. On montre la plaque déjà réalisée (révélation : UV) et on constate que l’on a des produits différents. On confirme avec le spectre IR, en constatant la disparition de la bande OH. Technique plus précise : on va sur la CPV. On aurait pu voir en RMN aussi. On justifie l’ordre avec les températures de fusion car on n’a pas les températures d’ébullition. Explication 1. Rôle du solvant dans la CCM (éventuellement faire une plaque où l’éluant n’est pas le bon, d’ou nécessaire de maitriser ses caractéristiques). 2. Les solvants polaires aprotiques solvatent spécifiquement les cations. En séquestrant les cations, de tels solvants suppriment l’interaction anion-cation, qui stabilise les ions dans les solvants peu polaire. On dit alors que les anions sont nus. (solvant caratérisé par un grand ND) le trifluoroéthanol est lui caractérisé par un grand nombre NA (ie solvate bien les anions) On peut tenter une recristallisation (methanol ou hexane) Remarque : O-alkylation marche bien ; C-alkylation -> huile mais caractérisations marchent. CPV met 18 min, donc on peut augmenter la pression. CCM marchent bien II. Traitement du brut réactionnel 1. Précipitation Sur le produit de la O-alkylation On introduit de l’eau glacée et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On filtre et on lave avec de l’eau (on peut prendre de l’eau froide si on a peur de solubiliser une partie) Explication Le bromure de sodium et le DMSO se dissolvent dans l’eau (4mL/10mL), ce qui insolubilise le produit de la O alkylation. Ici on essaye de garder les naphtolates, afin de pouvoir avoir une idée de la régiosélectivité de la réaction. 2. Extraction Sur le produit de la C-alkylation On a une solution dans de l’éther et on ajoute de l’eau pour dissoudre le bromure de sodium. On sèche alors avec une solution saturée de chlorure d’ammonium. Explication Loupy : Quand on effectue le partage d’une substance, on doit trouver un système de solvants pour lequel le composé se dissout en proportion différente. On doit avoir une différence de densité des phases et un coefficient de partage suffisant 3. Recristallisation Purification d’un solide JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - lavage - recristallisation Point de fusion, IR, CCM (pas top) 1h - Hotte Explication Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) Conclusion Intérêt de la chimie sans solvant, réaction plus rapide et plus sélective, coût et pollution, éventuellement effet de dilution. Mais reste très important pour les polymères, car la température augmente beaucoup et pour la formation de macrocyles. MO 2 Réactions régiosélectives, réactions stéréosélectives Biblio : Compendium Introduction : Une réaction peut mener à plusieurs produits, le chimiste classe les réactions selon leur aptitude à former un produit préférentiellement. - sélectivité : obtention de proportions différentes de la statistique - régiosélectivité : formation ou rupture préférentielle d’une liaison par rapport à toutes les autres (on obtient des isomères de constitution dont l’un au moins est majoritaire devant les autres) - stéréosélectivité : un isomère de configuration est obtenu majoritairement devant les autres. Le chimiste organicien a tout intérêt à maîtriser la sélectivité des réactions afin d’établir des stratégies de synthèse menant au produit désiré. I. Réactions régiosélectives 1. Substitution électrophile aromatique Blanchard p.135 Vernin p.125 - réaction Brut réactionnel CPV Ajout de 1ml au lieu de 10 - extraction 210°C et gouttes de toluène 120 °C, Faire CPV des trois produits IR dans propotions connues. On montre qu’on peut se baser sur les aires. Nitration du toluène avec HNO3 dans H2SO4 conc. On obtient 60% d’ortho, 40% de méta ; avec la méthode de l’étalon interne 2h30 - Hotte Pour la CPV, on peut se passer de la méthode de l’étalon interne étant donner qu’ils sont de structures proches et sont en plus des régioisomères. Explication Après lavage basique, phase aqueuse orange (produit issu de NO2, NO3; phase organique jaune à cause des produits nitrés. Régiosélectivité intéressante, avec les proportions statistiques (ortho/méta/para : 2/2/1) et les proportions obtenues. On a un intermédiaire de Wheland plus stabilisé pour les formes ortho et para, mais ortho est encombrée, donc on a plus de para. Pas de polysubstitution car NO2 est désactivant. L’IR donne l’apparition de NO2 2. Oxydation d’une double liaison* JD 21 liquide Epoxydation de la carvone - Réaction avec transfert de phase - Extraction IR, CPV (JD 21, P=0,8 bar), indice de réfraction, CCM (pentane ether 70/30, UV) 3h ++ Hotte Explication La régiosélectivité de l’époxydation, sur une double liaison plutôt électrophile (conjugaison avec C=O), alors que l’autre est plutôt nucléophile (substituant donneurs), le mécanisme n’est pas connu mais on peut dire qu’un peracide électrophile oxyde la chaîne latérale tandis qu’un réactif nucléophile réagit sur la double liaison conjuguée. Transition : On a vu un premier contrôle du chimiste sur la sélectivité d’une réaction. Deuxième facette : II. Réactions stéréosélectives 1. Contrôle d’un centre chiral JD n°17 solide Réduction du camphre - ajout progressif de NaBH4 à T fixé - hydrolyse - suivi CPV - extraction IR, pouvoir rotatoire, CPV 2h - Hotte Explication En IR, la C=O disparait et la OH apparaît (ici pas de CPV) Rôle du solvant, choix de l’hydrure (par rapport à LiAlH4), face exo, face endo, encombrement et angle de Burgi-Dunitz. La polarimétrie grâce à la loi de Biot permet de remonter aux concentrations de bornéol et d’isobornéol. Amélioration de la sélectivité avec des hydrures plus emcombrés, L sélectride. Eventuellement avoir un modèle moléculaire 2. Contrôle de la stéréochimie d’une double liaison Blanchard p 375 Dupont-Durst p. 479 Prendre tBuOK, diviser par 2 les quantités solide Réaction de HörnerWadsworthEmmons - ajout sur bain de glace - filtration IR, Point de fusion, CCM, spectre UV-Vis, CCM (EdP/AcOEt : 90/10) 1h30 - Hotte Explication L’IR permet de voir la disparition de C=O, on a la CH d’une double liaison (3010), on a la déformation CH (1441) et de CC (E= 989) Donner le mécanisme. L’avantage de la HWE par rapport à Wittig c’est que l’on forme un sel de phosphore soluble dans l’eau (et non Ph3P=O). L’ylure est également plus réactif et peut attaquer des cétones portant des groupements donneurs. On utilise du DMF car c’est un solvant polaire et qui possède une grande constante diélectrique. Il renforce la base en séparant les ions. L’ajout de phosphonate pour former un carbanion stabilisé par délocalisation. On a ensuite une coloration rouge due au sel de phosphonate. Le lavage à l’eau permet d’éliminer les sels de phosphonates, la base en excès et les traces de DMF, le lavage au méthanol permet d’éliminer les produits organiques polaires ie de départ. Importance dans la vision (cis rétinal) Conclusion Importance de contrôler le produit obtenu, exemple de la synthèse de médicaments énantiopurs. MO 3 Dérivés carbonylés Biblio : ICO, Tec et Doc, Loupy, Chavanne Introduction : Composés que l’on trouve à l’état naturel et qui possèdent cette double liaison. Ils permettent également de former des intermédiaires de synthèse très réactifs, avec un carbone électrophile et un proton en alpha acide. (faire le dessin du Tec et Doc au tableau). Ils interviennent en particulier dans l’allongement de chaînes carbonées. I. Synthèse de dérivés carbonylés 1. Par oxydation d’un alcool JD n°4 et 46 liquide Octanal, oxydation avec l’hypochlorite de sodium - dosage - extraction Dosage, IR, indice de réfraction, CPV 30 min + Hotte + 2h Explication Attention au mécanisme, dosage à l’eau de Javel à faire avant, penser à bien contôler le pH à 9,5 (pour que BrO- soit soluble). Dosage de l’eau de Javel : on dilue par 20 et on dose en retour. Nécessité du dosage : décomposition 2ClO- en O2 + Cl2. Degré chlorométrique : volume en litre de Cl2 (g) nécessaire pour fabriquer 1 litre d’eau de Javel. On utilise Br- car il permet d’obtenir des ions hypobromites qui réagissent dix fois plus vite sur le TEMPO qu ClO-, attention à l’identification de l’espèce oxydante (cf Handbook pour valeurs) Passage entre les phases organiques et aqueuses : ClO-(aq) oxyde Br-(aq) pour donner BrO- (aq). Le BrO- passe en phase orga et oxyde le tempo qui a son tour oxyde l’alcool Le lavage à l’acide et au KI permet de réduire le TEMPO et le faire passer en phase aqueuse (du radical à l’hydroxyanime), après ce lavage la phase orga doit être jaune marron. En suite le thiosulfate permet de faire passer I2 en phase aqueuse sous forme de IRemarques Parler des autres méthodes d’oxydation des alcools, comme Swern La bande à 3100 peut être due à l’énol L’octanol est utilisé en pharmacie pour savoir si un composé passe dans les graisses (ie coefficient de partage entre l’eau et l’octanol), l’octanal est utilisé en parfumerie Transition : on s’intéresser la réactivité de la liaison C=O que l’on vient de former, avec une forme mésomère qui indique l’électrophilie du carbone II. Réactivité des carbonyles 1. Electrophilie du carbone JD n°17 solide Réduction du camphre - ajout progressif de NaBH4 à T fixé - hydrolyse - suivi CPV - extraction IR, pouvoir rotatoire, CPV 2h - Hotte Explication En IR, la C=O disparait et la OH apparaît (ici pas de CPV) Rôle du solvant, choix de l’hydrure (par rapport à LiAlH4), face exo, face endo, encombrement et angle de Burgi-Dunitz. La polarimétrie grâce à la loi de Biot permet de remonter aux concentrations de bornéol et d’isobornéol. Amélioration de la sélectivité avec des hydrures plus encombrés, L sélectride. Eventuellement avoir un modèle moléculaire NB la même attaque est possible avec de nombreux nucléophiles (ex des organomagnésiens) Transition : l’écriture de la forme mésomère de la base conjuguée met en avant une stabilisation par mésomérie et donc une acidité du H en alpha 2. Acidité du H en alpha JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - lavage - recristallisation Point de fusion, IR, CCM (pas top) 1h - Hotte Explication Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. On a un aldéhyde non énolisable, ce qui permet de limiter le nombre de produits secondaires. Intérêt de la manip sans solvant : réaction plus rapide et plus sélective Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) Transition : Etant donné la réactivité de la liaison C=O, on a souvent besoin de la protéger au cours de synthèse 3. Protection de la fonction carbonyle * Acétalisation JD 63 liquide - Réaction IR,CCM, indice Filtration de réfraction Extraction Distillation sous pression réduite 2,5 h +++ Hotte L’acétalisation est la méthode la plus utilisée pour protéger les composés carbonylés de l’action des bases et des nucléophiles. L’acétal diméthylique est le groupement protecteur usuel des aldéhydes. Avec les cétones, moins réactives et plus sensibles à l’encombrement stérique, la formation d’un dioxolane-1,3 avec l’éthyneglyco (éthane-1,2-diol) est généralement préférable. Acetalisation JD 64 du glucose Conclusion Intérêt de la synthèse des carbonyles dans l’ICO MO 4 Halogénation en chimie organique Biblio : ICO, Tec et doc Introduction : Les halogènes font partie de la dernière colonne du tableau périodique, on les retrouve au degré d’oxydation I. On les utilise souvent comme intermédiaires de synthèse ainsi que comme solvants (font partie des solvants organiques a être plus dense que l’eau). On exclut de ce montage la manipulation de F qui est trop dangereuse et celle de l’astate qui est radioactif et peu abondant I. Halogénation électrophile 1. Bromation en alpha d’un carbonyle JD 75 Solide Bromation avec Br3- Réaction - Filtration IR, Tf 1h + Hotte Produit irritant IR on a la C=O, et éventuellement s’ils posent la question la CBr Explication En milieu acide, l’énol est le nucléophile et attaque Br3-, mais une fois que l’on a effectué la bromation, on ne trouve plus la forme énole car le brome pompe trop la densité électronique. On n’a donc qu’une monobromation. Le réactif Br3- est chargé négativement, mais c’est un électrophile, il va donc être plus sélectif que Br2 et ne va par réagir sur le cycle aromatique (sans doute à cause d’une répulsion coulombienne entre électrons) Attention si on attend trop le solide peut se redissoudre dans le milieu Transition : application… 2. Test iodoforme En milieu acide, on vient de voir que mono, et en milieu basique… Blanchard p293 Manip tubes à essai test Tf iodoforme, caractéristique de C=O Ne pas diluer l’eau de Javel 30min, solide Manip : on mélange la solution de NaOCl et celle d’iodure, on voit apparaître un solide jaune. Sur un tube déjà prêt, on filtre la suspension et on sèche le produit. La température de fusion est caractéristique Explication Mécanisme dans les livres de prépa 2e année (ex Tec et Doc) il s’agit d’un test caractéristique des méthylcétones. Il se produit une trihalogénation en milieu basique, or le dérivé trihalogéné n’est pas stable en milieu basique, on obtient un acide en présence d’une base forte (CX3) on a donc une réaction totale. On utilise de préférence le diiode car l’iodoforme apparaît sous la forme d’un précipité jaune. Remarque : en milieu basique, les H géminés de X deviennent plus labiles après monohalogénation, donc facilement enlevés (la charge négative est stabilisé par l’effet inducteur de X) et donc polyhalogénation. Par contre en milieu acide, une fois monohalogéné, l’oxygène est moins nucléophile car X pompe les électrons, donc pas de polyhalogénation. II. Blanchard p198 Halogénation nucléophile liquide Substitution compétitive sur un CPV 3h alcool de Cl ou de Br liquide (conditions Tinj=150, - Réaction Tfour=50), droites - Extraction d’étalonnage avec les produits commerciaux, IR CCM ? Mettre un indicateur coloré dans les gardes de NaOH (5%) pour mettre en évidence les gaz piégés (HCl, ou HBr). Ajouter un solvant organique lors des lavages Explication : Les réactions sont des SN catalysées en milieu acide, l’ECD met en jeu le nucléophile. Dans un solvant protique Br- moins solvaté est un meilleur nucléophile que Cl- (attention, ça dépend très fortement du solvant !) Transition : Les halogènes ont une très grande réactivité, on a même la possibilité de former des radicaux III. Halogénation radicalaire Fonctionnalisation d’une position benzylique par voie radicalaire Blanchard p163 solide Bromation avec NBS Bien prendre chloroforme ! Attention : (PhCOO)2 est explosif Jamais à sec, entonnoir à solide - Réaction - Filtration Tf, IR 2h30 Manip : filtration, ajout dans l’eau et forte agitation (on dissout le succinimide) Explication Mécanisme dans le livre, on déplace l’équilibre car les produits sont insolubles dans le milieu réactionnel. La fonctionnalisation est intéressante, on peut continuer la synthèse en substituant le brome par d’autres nucléophiles (JCE) NB intérêt du solvant chloré Conclusion On a une grande réactivité, donc précieux en synthèse, mais à nuancer du fait de leur toxicité. MO 5 Synthèse à l’aide de carbanions Biblio : ICO Introduction : Définition : Les carbanions sont des composés qui possèdent une charge négative sur un atome de carbone. Cette dernière est due à une déprotonation d’une liaison C-H ou à l’existence d’une liaison fortement polarisée. On considèrera donc que les organomagnésiens comme des carbanion. Le solvant utilisé devra donc être aprotique. Ces réactions vont s’avérer être très utiles dans la quête des chimistes de créer des liaisons C-C pour allonger les chaînes carbonées ou coupler des synthons entre eux. I. Organométalliques JCE 1986 p 92 Non purifié Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quantité divisée par 5 - montage pour RMgX sous N2 - ajout goutte à goutte 1h - Hotte Discussion conditions stricte de manipulation éviter la présence d’eau et de O2. Verrerie sèche, garde ou atmosphère inerte. Condition solvant de stabilisation. Addition goutte à goutte Wurtz. Fuxa p 49 ; En plus : BUP 629 JCE 1986 p 92 liquide En phase liquide - dosage sous N2 dosage - extraction Acroléine agent lacrymogène, CaCl2 remplacé par Na2SO4 Tenter une CCM Hexane acétate d’éthyle pour dre la réaction est fini ! 1h+1h IR, indice de réfraction - 1h30 Hotte + Hotte On synthétise d’abord le magnésien, puis on le dose pour pouvoir mettre l’acroléine en défaut. Manip : On lance la formation de l’organomagnésien. Si ça ne démarre pas, paume de la main, I2, dibromoéthane, ajout de RX en excès (éviter de chauffer) toujours avoir un bain de glace à porter de main. Pour le lancement : (ICO) procédure par entraînement : la présence d’un halogénure très réactif (I2, 1,2-dibromoéthane) permet la conversion d’un halogénure très peu réactif. NB dépend de l’état de surface Explication : IR : la C=O disparaît, la OH apparaît Les précautions que l’on prend pour éviter le couplages de Wurst, expliquer l’addition 1,2 et 1,4 ici expérimentalement que du 1,3. Parler des autres organométalliques que l’on peut utiliser : lithiens R-Li et cuprates R2CuLi. Mentionner le PN 1912 de Grignard (témoignage de la grande utilité) II. Enolates Utiliser l’acidité du H pour former un carbanion JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - filtration - recristallisation Point de fusion, IR, CCM (pas top) 1h - Hotte Explication Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. Mécanisme, acidité de H, on déplace l’équilibre grâce à la formation d’une liaison C=C conjuguée. Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. On a un aldéhyde non énolisable, ce qui permet de limiter le nombre de produits secondaires. Intérêt de la manip sans solvant : réaction plus rapide et plus sélective. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) Transition : autre technique pour stabiliser un carbanion, la présence d’un hétéroatome (phosphore ou soufre en alpha) III. Carbanion en alpha d’un hétéroatome Utilisation d’un phosphore pour stabiliser une charge négative Blanchard p solide Réaction de HörnerIR, Point de 375 Wadsworth-Emmons fusion, spectre Dupont-Durst p. - réaction UV-Vis, CCM 479 - ajout sur bain de (EdP/AcOEt : Prendre tBuOK, glace 90/10), diviser par 2 les - filtration quantités 1h30 - Hotte L’IR permet de voir la disparition de C=O, on a la CH d’une double liaison (3010), on a la déformation CH (1441) et de CC (E= 989) Explication Donner le mécanisme. Utilisation de la base forte pour déprotonner. L’avantage de la HWE par rapport à Wittig c’est que l’on forme un sel de phosphore soluble dans l’eau (et non Ph3P=O). L’ylure est également plus réactif et peut attaquer des cétones portant des groupements donneurs. On utilise du DMF car c’est un solvant polaire et qui possède une grande constante diélectrique. Il renforce la base en séparant les ions. L’ajout de phosphonate pour former un carbanion stabilisé par délocalisation. On a ensuite une coloration rouge due au sel de phosphonate. Le lavage à l’eau permet d’éliminer les sels de phosphonates, la base en excès et les traces de DMF, le lavage au méthanol permet d’éliminer les produits organiques polaires ie de départ. importance dans la vision (cis rétinal) Conclusion Des intermédiaires de synthèse primordiaux pour créer des liaisons C-C/ On peut même en créer un grand nombre à la suite, ex de la polymérisation anionique (ex du polystyrène). MO 6 Oxydation en chimie organique Biblio : ICO, Clayden 36 Introduction : Définition : définition du do en inorga pas très pratique enchimie organique (exemple des diastéréoisomères du butène. On se propose donc de définir l’oxydation en chimie organique comme l’ajout d’un hétéroatome plus électronégative (tel l’oxygène) ou la perte d’un hydrogène. De grands enjeux dans le traitement des fonctions, on a besoin d’une grande sélectivité et d’un grand contrôle de la réaction d’oxydation. NB ici c’est le produit organique d’intérêt qui subira l’oxydation, son partenaire de réaction lui sera naturellement réduit I. Elimination d’un hydrogène 1. Oxydation d’un alcool JD n°4 et 46 liquide Octanal, oxydation avec l’hypochlorite de sodium - dosage - extraction Dosage, IR, indice de réfraction, CPV 30 min + Hotte + 2h Explication Attention au mécanisme, dosage à l’eau de Javel à faire avant, penser à bien contôler le pH à 9,5 (pour que BrO- soit soluble). Dosage de l’eau de Javel : on dilue par 20 et on dose en retour. Nécessité du dosage : décomposition 2ClO- en O2 + Cl2. Degré chlorométrique : volume en litre de Cl2 (g) nécessaire pour fabriquer 1 litre d’eau de Javel. On utilise Br- car il permet d’obtenir des ions hypobromites qui réagissent dix fois plus vite sur le TEMPO qu ClO-, attention à l’identification de l’espèce oxydante (cf Handbook pour valeurs) Passage entre les phases organiques et aqueuses : ClO-(aq) oxyde Br-(aq) pour donner BrO- (aq). Le BrO- passe en phase orga et oxyde le tempo qui a son tour oxyde l’alcool Le lavage à l’acide et au KI permet de réduire le TEMPO et le faire passer en phase aqueuse (du radical à l’hydroxyanime), après ce lavage la phase orga doit être jaune marron. En suite le thiosulfate permet de faire passer I2 en phase aqueuse sous forme de IRemarques Parler des autres méthodes d’oxydation des alcools, comme Swern La bande à 3100 peut être due à l’énol L’octanol est utilisé en pharmacie pour savoir si un composé passe dans les graisses (ie coefficient de partage entre l’eau et l’octanol), l’octanal est utilisé en parfumerie 2. Couplage oxydant d’un naphtol JD 86 solide Couplage du binaphtal par FeCl3 - réaction - filtration - recristallisation dans le toluène Point de fusion, IR 2, 75 h ++ Hotte Explication ICO On filtre à chaud car le naphtol est soluble à froid, on lave à l’eau chaude pour éliminer le naphtol et le reste de fer (sel). Le lavage à l’éthanol glacé servirait à éliminer le produit de suroxydation (oxydation du naphtol possible). Mécanisme d’oxydation par transfert d’électron dans le JD. Papier iodo-amidonné (pas de ref) on a du KI en présence d’amidon, on oxyde I- en I2, I2 + amidon donne un coloration bleue en présence d’un oxydant Méthode pour séparer les deux atropoisomères dans le JD II. JD 21 Ajout d’un oxygène liquide Epoxydation de la carvone IR, CPV (JD 21, - Réaction avec P=0,8 bar), indice de transfert de phase réfraction, CCM - Extraction 3h ++ Hotte Explication La régiosélectivité de l’époxydation, sur une double liaison plutôt électrophile (conjugaison avec C=O), alors que l’autre est plutôt nucléophile (substituant donneurs), le mécanisme n’est pas connu mais on peut dire qu’un peracide électrophile oxyde la chaîne latérale tandis qu’un réactif nucléophile réagit sur la double liaison conjuguée. Sur l’IR on a la disparition de la C=C conjuguée et le déplacement de la C=O car elle n’est plus conjugué Autres façons d’oxyder aussi les doubles liaisons : KMnO4 et I2 c’est ce qu’on utilise en CCM pour révéler ! Conclusion Un grand nombre d’autres réactions (ozonolyse) permet une interconversion de fonction très intéressante pour le chimiste organicien. Une classe de réaction que le corps a appris à maîtriser (contrer les effets du stress oxydant, exemple anecdotique : un enzyme du foie qui oxyde l’éthanol). Manips en plus : Beckman JD48, tube à essai KMnO4 et cylcohexene, hydroxylation catalysée par Ru Fuxa p96 MO 07 Réduction en chimie organique Biblio : ICO, Clayden Introduction : Définition en organique, on l’utilise en synthèse pour réaliser une interconversion de fonctions I. Réduction d’un alcène liquide IR, CCM, 2h + Hotte indice de réfraction, CPV 1ml d’alcyne, 0,8mL de quinoléine, 100mg de catalyseur de Lindlar et 50 mL d’éther de pétrole. BUP à paraître - filtration sur célite - extraction Manip : On montre la filtration, le lavage avec une solution d’HCl 1M pour enlever la quinoléine, avec solution de NaCl saturée (pressechage) On a les produits Z et E commerciaux, qu’il faut piquer en CPV (Se30, 210 130, 1bar). Calcul du nombre de mole de H2 ayant réagit en suivant l’évolution de la pression. Explication Parler de l’obtention de l’autre diastéréoisomère par réduction avec métal dissous dans NH3. Insister sur l’intérêt de la stéréochimie (Clayden, le cis-rétinal et son rôle dans la vision). Transiton : les hydrogénations catalytiques permettent, dans des conditions plus dures de réduire des C=O. On va préférer des méthodes plus sélectives de la fonction oxydée. II. JD n°17 Réduction d’un groupement carbonyle solide Réduction du camphre - ajout progressif de NaBH4 à T fixé - hydrolyse - suivi CPV - extraction IR, pouvoir rotatoire, CPV 2h - Hotte Explication En IR, la C=O disparait et la OH apparaît (ici pas de CPV) Rôle du solvant, choix de l’hydrure (par rapport à LiAlH4), face exo, face endo, encombrement et angle de Burgi-Dunitz. La polarimétrie grâce à la loi de Biot permet de remonter aux concentrations de bornéol et d’isobornéol. Amélioration de la sélectivité avec des hydrures plus encombrés, L sélectride. Eventuellement avoir un modèle moléculaire III. JCE 1975 p. 668 Réduction d’un groupe nitro Réduction d’un groupe nitro solide Réaction Point de Filtration fusion, IR Extraction, recristallisation 3h + hotte Faire une extraction à l’éther pour séparer produit et sels d’étain. Chimiosélectivité (on touche pas au carbonyle) On remplace la recristallisation : on obtient un solide pâteux après le traitement à la soude. On met 50 mL d’éther on agite pendant 10 min. Le produit passe dans l’éther. On filtre sur papier filtre, on évapore le solvant et le produit cristallise dans le rotavap. Conclusion : chimie/industrie Régiosélective/chimiosélective Beaucoup plus difficile de contrôler oxydation. Manip de secours : organomagnésien, Zn JD 33, WHE MO08 Extraction et synthèse de molécules odorantes Introduction : Propriété des molécules odorantes : volatiles (faible point d’ébullition), solubles dans l’eau et en solvant organique (franchir les membranes lipidiques) Familles caractéristiques : ester, dérivé carbonylés, terpène, soufre (dans le gaz), amine (cadaverine, putrécine) Problématique : est-ce qu’il faut extraire ou synthétiser le composé d’intérêt? Remarque : découper petites bandelettes dans papier filtre et plonger dans solution éthanolique des produits pour les faire sentir. I. Extraction 1. Directe BUP 695 avec le bon pouvoir rotatoire !!! liquide Extraction directe du limonène - 3 oranges - On broie - Dans pentane - Décantation - Evaporation IR, indice de réfraction, pouvoir rotatoire, CCM, CPV 2h30 + Pas de hotte La CCM montre plein de produits secondaires… Ne pas faire sentir après une CCM moche ! Transition : Extraction directe marche pas très bien, on a souvent recours à la distillation. 2. Par distillation Chimie des odeurs et des couleurs p 207, BUP 695 liquide hydrodisillation extraction IR, indice de réfraction, pouvoir rotatoire 2h30 + Pas de hotte Pour l’orange hydrodistillation, pour le citron (si autorisé) entraînement à la vapeur Manip : On prend un indice de réfraction que l’on compare au produit commercial pour déterminer la pureté du produit. On peut aussi comparer les spectres IR. On prépare les solutions pour la polarimétrie, ce qui nous permet de distinguer la quantité de + et – limonène grâce à la loi de Biot Transition : Mais bon faudrait beaucoup d’oranges à chaque fois ! pas viable pour un production mondiale. D’où la synthèse II. Synthèse 1. Application à la parfurmerie JD n°4 et 46 liquide Octanal, oxydation avec l’hypochlorite de sodium - dosage - extraction Dosage, IR, indice de réfraction, CPV 30 min + Hotte + 2h Explication Attention au mécanisme, dosage à l’eau de Javel à faire avant, penser à bien contôler le pH à 9,5 (pour que BrO- soit soluble). Dosage de l’eau de Javel : on dilue par 20 et on dose en retour. Nécessité du dosage : décomposition 2ClO- en O2 + Cl2. Degré chlorométrique : volume en litre de Cl2 (g) nécessaire pour fabriquer 1 litre d’eau de Javel. On utilise Br- car il permet d’obtenir des ions hypobromites qui réagissent dix fois plus vite sur le TEMPO qu ClO-, attention à l’identification de l’espèce oxydante (cf Handbook pour valeurs) Passage entre les phases organiques et aqueuses : ClO-(aq) oxyde Br-(aq) pour donner BrO- (aq). Le BrO- passe en phase orga et oxyde le tempo qui a son tour oxyde l’alcool Le lavage à l’acide et au KI permet de réduire le TEMPO et le faire passer en phase aqueuse (du radical à l’hydroxyanime), après ce lavage la phase orga doit être jaune marron. En suite le thiosulfate permet de faire passer I2 en phase aqueuse sous forme de IRemarques Parler des autres méthodes d’oxydation des alcools, comme Swern La bande à 3100 peut être due à l’énol L’octanol est utilisé en pharmacie pour savoir si un composé passe dans les graisses (ie coefficient de partage entre l’eau et l’octanol), l’octanal est utilisé en parfumerie 2. Application à l’agroalimentaire JCE 1986 p 92 Non purifié Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quantité divisée par 5 - montage pour RMgX sous N2 - ajout goutte à goutte 1h - Hotte Discussion conditions stricte de manipulation éviter la présence d’eau et de O2. Verrerie sèche, garde ou atmosphère inerte. Condition solvant de stabilisation. Addition goutte à goutte Wurtz. Fuxa p 49 ; En plus : BUP 629 JCE 1986 p 92 liquide En phase liquide - dosage sous N2 dosage - extraction Acroléine agent lacrymogène, CaCl2 remplacé par Na2SO4 Tenter une CCM Hexane acétate d’éthyle pour dre la réaction est fini ! 1h+1h IR, indice de réfraction - 1h30 Hotte + Hotte On synthétise d’abord le magnésien, puis on le dose pour pouvoir mettre l’acroléine en défaut. Manip : On lance la formation de l’organomagnésien. Si ça ne démarre pas, paume de la main, I2, dibromoéthane, ajout de RX en excès (éviter de chauffer) toujours avoir un bain de glace à porter de main. Pour le lancement : (ICO) procédure par entraînement : la présence d’un halogénure très réactif (I2, 1,2-dibromoéthane) permet la conversion d’un halogénure très peu réactif. NB dépend de l’état de surface Explication : IR : la C=O disparaît, la OH apparaît Les précautions que l’on prend pour éviter le couplages de Wurst, expliquer l’addition 1,2 et 1,4 ici expérimentalement que du 1,3. Parler des autres organométalliques que l’on peut utiliser : lithiens R-Li et cuprates R2CuLi. Mentionner le PN 1912 de Grignard (témoignage de la grande utilité) Conclusion ; vaniline synthèse donne un produit peu onéreux, mais l’extraction est moins rentable. PLAN Introduction : Propriété des molécules odorantes : volatiles (faible point d’ébullition), solubles dans l’eau et en solvant organique (franchir les membranes lipidiques) Familles caractéristiques : ester, dérivé carbonylés, terpène, soufre (dans le gaz), amine (cadaverine, putrécine) Problématique : est-ce qu’il faut extraire ou synthétiser le composé d’intérêt? I- II- Extraction a. Directe b. Par distillation Extraction à froid, entraînement à la vapeur, hydrodistillation, extraction à reflux Effet de T (augmente solubilité, réduit temps d’extraction, peut décomposer la molécule) Synthèse a. Octanal b. Matsutake conclusion : vaniline synthèse donne un produit peu onéreux, mais l’extraction est moins rentable. MANIP Extraction directe par le pentane Extaction par distillation du limonène Octanal Matsutake BUP 695 p 796 Macération CCM, filtation 1h (extraction à sur Büchner, froid) puis lavage extraction des molécules odorantes, limonène, Mise en évidence des défauts de l’extraction Blanchard p207 Hydrodistillation CCM 3h30 BUP 695 p796 et entraînement polarométrie, distillation Comparaison de l’hydrodistillation et de l’entraînement à la vapeur JD46 CPV, IR, 2h00 lavages JCE 86 p92 Formation d’un Lancement, 2h30 magnésien et dosage possible réaction sur l’acroléine TP Bordas n°33 Synthèse de l’acétate de benzyle dans deux conditions différentes Odeur de Jasmin JCE 1991, p515 par élimination Lancement de la réaction, indice de réfraction décarboxylante du bromostyrène Extraction de l’eugénol BUP 695 Chimie dans la maison p216 Chavane p227 Entrainement à la vapeur, l’eugénol en phase aqueuse, l’acétyleugénol (lavage phase orga) L’extraction à la vapeur est trop long, pas de produit EN PLUS En plus extraction puis synthèse de la lavande Ester odorants au micro-ondes : banane, poire produits naturels sont des mélanges, pas forcément génial d’en avoir qu’un seul faire sentir sur des bandelettes imbibées de solutions alcooliques des produits autres plans : I- extraction d’une molécule odorantes 1) Extraction au pentane de l’huile essentielle d’orange 2) Extraction du limonène par hydrodistillation IISynthèse de molécules odorantes 1) Synthèse de l’acétate de benzyle dans deux conditions différentes 2) Synthèse de la coumarine (n’a pas marché) Ou encore III- Extraction de molécules naturelles (limonène) Synthèse de molécules naturelles i. Obtention d’une coumarine ii. Ester de poire (chimie de la maison) IIISynthèse de molécules non naturelle i. Synthèse de l’isovalérate de 2-phényléthyle Lecture sur la chimie du micro-ondes : méthode et techniques de la chimie organique, Astruc MO 09 Réactions photochimiques Voir plan de Stéphanie MO 10 Réactions radicalaires en chimie organique Introduction : . I. Production de radicaux par voie photochimique Blanchard p. 101 solide Effet Karasch - Réaction - Extraction IR, CPV (160, 50) 1h ++ Hotte Tirer un peu sous vide à la fin pour faire passer tous les gaz. Par rapport au blanchard, mettre deux fioles de suite de soude avec indicateur coloré (cf Skoog) II. Production de radicaux par voie thermique JD 11 ; JD 41 solide - Réaction Extraction Filtration CCM, IR 2h ++ Hotte Manip : On verse dans l’éthanol et on constate une précipitation, on filtre et on réalise une CCM. Explication Donner le mécanisme radicalaire. On a fait une droite d’étalonnage avec des polymère de masses molaires connues et on remonte ainsi à la masse molaire du notre, Calcul du rendement. Eventuellement parler de la viscosimétrie pour caractériser un polymère. III. JD 86 Production de radicaux par voie chimique solide Couplage du binaphtol par FeCl3 - réaction - filtration - recristallisation dans le toluène Point de fusion, IR 2, 75 h ++ Hotte Explication ICO On filtre à chaud car le naphtol est soluble à froid, on lave à l’eau chaude pour éliminer le naphtol et le reste de fer (sel). Le lavage à l’éthanol glacé servirait à éliminer le produit de suroxydation (oxydation du naphtol possible). Mécanisme d’oxydation par transfert d’électron dans le JD. Papier iodo-amidonné (pas de ref) on a du KI en présence d’amidon, on oxyde I- en I2, I2 + amidon donne un coloration bleue en présence d’un oxydant Méthode pour séparer les deux atropoisomères dans le JD Conclusion : Blanchard p. 99 Isomérisation de l’acide maléique Br2 initié par UV, Pas de caractérisation MO 11 Réactions de transposition Biblio : March, ICO, Clayden, Chaquin Introduction : Une réaction dans laquelle l’ordre séquentiel des atomes d’une molécule a été modifié. (March) 2 types de transposition : - transposition provoquée par l’existence sur un atome d’un excès ou d’un défaut d’électrons : une transposition dite polaire. On aura alors migration intramoléculaire d’un atome ou groupe d’atome. Dans ce montage, on se limitera aux transposition avec défaut d’électrons, car c’est la plus fréquente. - transposition passant par un mécanisme concerté : transpositions sigmatropiques, qui peuvent se passer en l’absence de polarisation. Intérêt : il peut s’agir de réactions intéressantes qui permettent d’effectuer de façon élégante un grand nombre de changements dans la molécule. Elles peuvent toutefois également être à l’origine de réaction parasite. Il faut donc les étudier pour mieux les contrôler. I. Transposition avec un mécanisme polaire 1. Avec un défaut d’électrons sur un carbone Chimie liquide Transposition pinacolique IR, indice de réfraction, tout p57, - Réaction (mod op test iodoforme, Test à la Blanchar chimie tout avec 2,4 DNPH et Tf, d p200 hydrodistillation) - Décantation 1h30 bien calorifuger, pas chauffer trop fort au début ? On peut diviser les quantités par 5. Explication : On a une transposition 1,2, avec un moteur qui est la formation d’un carbocation le plus stable, tout comme lors de la transposition de Wagner-Meerwein. Eventuellement mécanisme au dos d’une feuille. L’IR montre l’apparition d’une bande C=O Transition : on a vu la transposition sur un atome de carbone grâce à la présence d’un carbocation. Sur un hétéroatome plus électronégatif, tel que l’azote, ce n’est pas aussi facile de créer une charge positive, on a donc recours à un subterfuge, on forme un bon groupement partant. 2. Avec un défaut d’électrons sur un hétéroatome JD 48 solide Transposition de beckman : oxime et on chauffe en présence d’acide sulfurique - Réaction - Extraction - Evaporation - Recristallisation Point de 3h fusion, IR, CCM ?? ++ Hotte Prévoir un bain de glace, IR dur à caractériser, car les C=O et C=N sortent au même endroit, la recri peut être longue Explication : on a pu formé un bon groupe partant, il part lors de la migration. Force motrice : départ d’un groupement sulfonate La neutralisation avec NH3 (pas NaOH pour ne pas ouvrir la caprolactame). On forme du sulfate d’ammonium, et précipite. On re-dissout avec une quantité minimale d’eau (car produit soluble dans l’eau, on se met à la limite de saturation pour pouvoir quand même passer dans l’ampoule à décanter). Recristallisation : à deux solvants (ether et pentane) Importance de la transposition de Beckman pour la synthèse du nylon, mentionner la transposition de Hofmann, défaut d’électrons sur un oxygène Bayer-Villiger II. JD50 Transposition avec un mécanisme concerté solide Transposition diaza-cope (formation IR, Tf d’un hétérocycle azoté) - Réaction - Filtration (pas besoin de recri), 2h30 Définition d’une réaction sigmatropique : réaction au cours de laquelle on a migration intramoléculaire d’une liaison sigma allylique. Ce sont des réactions concertées et péricycliques dans lesquelles le bilan des liaisons est nul. (Chaquin, ICO) Explication : force motrice de la réaction bilan de liaison, aromaticité. Il s’agit d’une transposition 3,3. Intérêt : on obtient des composés de la famille de l’indol (colorant comme l’indigo) Acide acétique : un solvant aqueux dans lequel le produit est un peu près soluble Autre transposition similaire : la claisen Lavage à l’acide acétique glacial (qui est le solvant de la réaction…), à l’eau jusqu’à disparition de l’acide, à l’éthanol. Le produit n’est pas soluble dans l’acide acétique !!!! Mais à quoi sert le lavage à l’éthanol alors ? Conclusion Il existe aussi des transpositions radicalaires, que l’on retrouve par exemple lorsqu’une transposition sigmatropique n’est pas permise thermiquement. La voie photochimique fait intervenir des radicaux. Manip de secours : transpo de Claisen MO 12 Réactions acido-catalysées en chimie organique Biblio : Scacchi, Clayden (définition spécifique/généralisée) Introduction : Une réaction acido-catalysée fait intervenir un proton et sa lacune électronique. On définit un catalyseur (Scacchi) avec le diagramme et le fait qu’il accélère la réaction sans intervenir dans le bilan global. I. Caractéristiques d’une réaction acido-catalysée 1. Augmentation de la vitesse de réaction Montrer l’influence sur la vitesse de réaction d’un catalyseur en dosant le réactif restant Blanchard p. 187 Produit Estérification en non présence et en absence isolé de catalyseur H2SO4. - réaction - trempe, dosage acido-basique IR, Dosage 2h30 + Hotte Prendre une soude plus concentrée pour avoir Veq plus raisonnable. Au moment de la trempe deux phases apparaissent, on prélève tout de suite dans la phase orga pour avoir un IR de l’ester. On agite et on chauffe légèrement, ce que fait disparaître les deux phases. On peut alors doser. Manip : On dose par colorimétrie (BBT) ou par pHmétrie, l’acide restant par de la soude (attention en même temps on dose H2SO4 !) On peut alors remonter au rendement. Transition : On a vu ici un caractère général de la catalyse, or la catalyse acide en particulier possède des caractéristiques qui lui sont propres : elle peut être générale ou spécifique 2. Type de catalyse : spécifique/ généralisée Étudier l’équilibre entre l’alpha glucose et le beta glucose Brenon Audat, p.163 Blanchard p.259 - préparation des solutions de glucose, de différentes concentrations en acide - étude de l’influence de la concentration d’acide sur la cinétique Suivi polarimétrique 2h - Pas de hotte Manip : on prépare la solution de glucose en présence du tampon H3PO4/H2PO4-. On suit le début de l’évolution par polarimétrie. Explication : on suit α (t) , on trace ln(α (t)-α inf)=f(t) pour différents tampons, mais à pH constant. On a 3 droites de pentes différentes. On valide une réaction d’ordre 1 (c’est une des hypothèse du calcul). Pente qui sont différentes indiquent que l’on a une catalyse génaralisée. internet (aussi dans le Clayden p1105) : Le terme catalyse acide spécifique est utilisé quand la vitesse de réaction est dépendante de l'équilibre de la protonation du réactant. Ce type de catalyse est indépendant de la structure spécifique et de concentrations des différents donneurs de protons présents dans la solution. C'est uniquement la concentration en proton, pH, qui régit la réaction. Des réactions dans des milieux tampons aqueux, ont des vitesses indépendantes de la nature des composants du tampons, mais uniquement du pH. La loi de vitesse comporte un terme en [H+]. Dans le cas ou la nature de l'acide affecte la réaction, on emploi le terme de catalyse acide générale. La loi de vitesse comporte alors des termes en concentration de chacun des donneurs de proton agissant comme catalyseur. On a fixé la force ionique pour pouvoir comparer en ne faisant varier qu’un seul paramètre. Transition : on a vu jusqu’à présent des catalyses par des acides de Brönsted, on va voir un exemple de catalyse par un acide de Lewis. II. JD 38 Application en synthèse Liquide - Réaction Hydrolyse Extraction Evaporation CPV, indice de réfraction, CCM, IR 3h ++ Hotte * Mode opératoire Attention les sels d’étain alourdissent la phase aqueuse ! qui se retrouvent en dessous du DCM. Possibilité de séparer endo/exo avec colonne et fractions de 10 mL Rajouter deux fioles de gardes contenant de la 2,4-DNPH après le rota !!!!!!! Piège à methyl vinyl cétone !! En sortie de pompe * Discussion On obtient 4 racémiques que l’on voit en CPV, discussion sur la régiosélectivité. Conclusion Catalyse enzymatique et catalyse enzymatique, les nouveaux défis. Manip de secours : Friedel-Crafts Important : le catalyseur n’est pas régénéré, on étudie l’acylation, mais il l’est dans l’alkylation. Or une alkylation conduirait à un mélange dur à caractériser, d’où le choix de l’acylation, car l’étape d’activation est la même. JD55 + JD 92 Acylation de Friedel et Crafts Lancement, extraction, 2h30 lavage, indice de réfraction, -3h00 CCM A cause du chlorure d’acyle : on lave la verrerie avec de la soude à 5% Manip : ajout de l’anisole pour voir HCl buller dans le piège (bien mettre en plus une fiole de garde, on aura une chute de pression lorsque l’on refroidit), puis extraction, lavages et indice de réfraction Explication : Lors de l’ajout de l’anisole la solution devient rouge, quand on hydrolyse la couleur disparaît (elle est due à l’adduit de Lewis). intérêt pour avoir une monoalkylation (on réduit avec Clemmensen par exemple) Pour la CCM on doit casser l’adduit avant de le spotter, avec NH4Cl, sinon on n’a pas le bon Rf (pentane/ether 90/10), bien marquer les spots, car les produits s’évaporent L’hydrolyse est très exothermique, on doit avoir un bain de glace, on hydrolyse en milieu acide pour ne pas former Al(OH)3. Pour les lavages : - 2*10 mL d’eau : on enlève Al3+, Cl- et H+ et un peu de l’acide, la phase orga contient le produit et un peu d’acide - NaOH (pH basique) l’acide passe en solution aqueuse. - H2O on enlève les traces de Na+, car après on lave avec une solution saturée et on pourrait donc avoir un précipité. MO 13 Réactions d’élimination en chimie organique Biblio : ICO, Clayden, Loupy, Chavanne Introduction : Expulsion d’un au plusieurs groupes d’atomes, qui peuvent conduire à des insaturations ou à des cycles. - élimination α : les 2 substituants sont sur le même carbone, - élimination β : les substituants sont sur des carbones adjacents, trois mécanismes limites - élimination de substituants en bout de chaînes Réaction en compétition avec substitution nucléophile, à savoir contrôler I. Caractérisations des réactions d’éliminations 1. Régiosélectivité Blanchard liquide Déshydratation du méthyl-2CPV sur SE30: 193, cyclohexanol injecteur 150°C, Mesplède - Réaction-distillation four 70°C IR, (100 manip - Extraction CCM (condition) de chimie organique) p. 75 On utilise plutôt H3PO4 (une action desséchante plus prononcée) 3h +++ Hotte Manip : lavage (soude pour neutraliser vérifier les eaux mères, puis eau pour enlever la soude), injection en CPV (piquer les produits commerciaux) On n’a pas vraiment besoin d’un étalon interne car on a la même masse. Explication La régiosélectivité grâce à la règle de Zaitsev Intérêt : un bon intermédiaire réactionnel on peut ensuite lui faire subir une suite de réactions, hydratation pour former l’autre alcool plus stable ou une ozonolyse réductrice pour obtenir un aldéhyde. Transition : ici la stéréosélectivité est imposée par le cycle mais souvent on peut obtenir 2 stéréoisomères Z et E. 2. Stéréosélectivité Rôle du solvant lors de l’élimination de Br2. Elimination décarboxylative Daumarie liquide On regarde le rôle du solvant dans concours l’élimination de Br2 du beta p153 avec bromostyrène. E1 ou E2 selon que l’on ref donnée : utilise l’eau ou la butanone. JCE juin - Réaction 1991 n°68 - Extraction - Evaporation pour la CPV et théorie Le réactif de départ est commercial CPV, IR 2h30 Conditions : Téb = 120°C four 160°C…, P = 1,5 bars Extraction : on déplace l’équilibre grâce à la formation de CO2 Butanone apolaire, donc E2 (pas de stabilisation possible du carbocation) Eau polaire, donc E1 (stabilisation possible du carbocation) Transition : on a vu des mécanismes E1, E2. On va s’intéresser à un nouveau mécanisme et à son utilité lors de la synthèse d’un composé d’intérêt. II. Application en synthèse Utiliser l’acidité du H pour faire une E1cb JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - filtration - recristallisation Point de fusion, IR, CCM 1h - Hotte Explication Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Acidité du H permet de former un carbanion. Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. C’est la formation des liaisons conjuguées qui est le moteur de la réaction. On a un aldéhyde non énolisable, ce qui permet de limiter le nombre de produits secondaires. Intérêt de la manip sans solvant : réaction plus rapide et plus sélective. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) Conclusion Réactions parasites, les réactions d’éliminations réductrices en chimie organométallique. Coumarine JD44, élimination réductrice avec la réaction de Heck Fuxap107 MO 14 Les substitutions nucléophiles Introduction : Définition d’une SN La substitution nucléophile résulte de l’attaque nucléophile par un élément riche en électron et du départ nucléofuge d’un élément emportant un doublet d’électrons. Sert surtout à continuer une chaîne ou à assembler deux morceaux préalablement synthétisé. I. SN sur un C aliphatique 1. C-alkylation Création de liaison CC très recherché en chimie organique. Ici pKa très faible pour composé carbonylé, intéressant pour éviter base trop forte. Ensuite, il suffit d’éliminer un carbonyle par décarboxylation. JD 94 liquide - réaction extraction évaporation CCM, CPV 1h ++ Hotte Soude et agent de transfert de phase -> pâte (2 phases et si on laisse trop longtemps pâteux : transfert de phase se met au fond (plus riche en sel, indice du milieu varie donc on voit trouble). On met dans de la glace pour empêcher HO- d’attaquer HSO4-. D’ailleurs on met deux équivalents de NaOH pour ça. Ajout goutte à goutte de transfert de phase : pas besoin (pas exothermique), doit être expérimental pour avoir un meilleur rendement. Fin lorsque milieu neutre car NaOH réagit ensuite avec agent de transfert de phase HSO4-. On élimine le chloroforme car nBuNH4,I est soluble dans le chloroforme mais pas dans l’éther (fait expérimental, car les deux solvants ont même constante diélectrique et moment dipolaire, peut-être HSAB) Produit pas pur (CCM : pentane/éther) : reste un peu de réactif 0,28 réactif (0,30) 0,74 produit (0,7 dialkylé et 0,5 monoalkylé) CPV (une goutte du produit dans 1 mL d’éther) : pour avoir monoalkylé et dialkylé Transition : formation de liaison nécessite protection ; substitution sur hétéroatomes possibles aussi. 2. Facteurs influençant la substitution nucléophile aliphatique Blanchard p.165 Produit Tubes à essai non isolé Précipité qui noircit à la lumière 30 min - Pas de hotte a priori On montre l’influence du substrat En SN2, primaire réagit plus vite car moins encombré En SN1, primaire réagit moins vite car carbocation moins stable. II. JD 58 SN sur un hétéroatome Protection du glucose liquide Filtration, colonne Indice de réfraction, IR 1h + hotte UTILISER HMDS et pas imidazole !! Me3SiCl pas si dangereux que ça dans l’air. Rejet de HCl !! Pyridine sent très mauvais, faire très attention, bien filtrer, voire refiltrer. Lors de l’évaporation, faire super attention : ne pas chauffer d’abord le ballon, le laisser à l’air libre à pression réduite, puis seulement le mettre dans le bain-marie pour éviter bullage et évaporation trop rapide du reste de pyridine dans la pompe, puis dans l’atmosphère. Pyridine : agent intercalant dans la chaîne ADN, très mauvais pour les organes reproducteurs, sent très mauvais (nez très fragile), si on la sent pue, c’est mauvais pour toi ! Evaporation->liquide qui se cristallise en solide jaune. 2. SN sur un C aromatique D’habitude, SE mais il est possible de faire des SN sur aromatiques désactivés par groupement nitro par exemple. Il faut un bon nucléofuge pour que le système récupère son aromaticité. En effet, le mécanisme est en deux étapes : addition puis élimination. Dupontdurst p. 461 Vogel p. 960 Chavanne Synthèse de la 2,4DNPH solide Filtration, recristallisation Point de fusion 1 h IR, Test caractéristique + hotte Spectre IR : 3100 -> NH et NH2 ; 2878 -> CH aromatique ; 1560 – 1500 -> NO asym ; 1356 – 1340 -> NO sym ; C-Cl - > 850 -800 ?? pas vu sur le spectre Recri nécessaire mais difficile (rendement de 120 %) ; Point de fusion bon (196 au lieu de 198) Cristal rouge On chauffe au début pour solubiliser. Pourquoi jaune-rouge ?? Test classique des cétones et aldéhydes On prépare : H2SO4+DNPH+eau+ethanol (25/75) (voir Chavanne) Puis on ajoute qq gouttes de acide salicylique -> isoler précipité, le mettre à sécher dans l’étuve, prendre le point de fusion et les comparer. Conclusion Les SN servent à allonger les chaînes carbonées (alkylation), peuvent même réaliser des cycles (lactonisation), permettent d’introduire des hétéroatomes (halogénation, reaction d’arbusov pour préparer une Wittig Horner) et réalisent des protections (ex en plus acide aminé, ether) MO 14 : Les substitutions nucléophiles I. Allongement d’une chaîne carbonée C-alkylation JD 67 Alkylation JD 94 II. 2h00 Substitution nucléophile mettant en jeu un hétéroatome Arbusov et Wittig Horner Formation du benzilphosphonate de diéthyle Silylation d’un glucose Acide L N tertbutoxycarbonylglutanique Synthèse d’un phénol Sni synthèse du 1Chlorohexane Synthèse d’une lactone Substitution compétitive Tétra o trimethylsilyl alpha D glucopyranoside de triméthylsilyle Réaction d’échange d’halogène III. Filtration, CCM, IR, Pf Catalyse par transfert de phase, extraction, CPV, CCM Dupont Durst p 475 Blanchard p.373 Blanchard p.367 JD 73 Vogel p.558 JD 34, Organic Synthesis vol VI p 698 Noland Vogel Blanchard 198 Helmkamp selected experiments in organic chemistry 61 JD 58 Tf, IR Reflux, IR, on peut faire une Wittig ensuite 2h 1h45 sans wittig CCM, IR Indice de réfraction, IR, Distillation Indice de refraction, CCM, CPV Indice de réfraction, IR, extraction 3h 0,5h Blanchard 369 Blanchard 165 Substitution nucléophile aromatique a. Synthèse de la 2,4-DNPH 2,4-DNPH Vogel rouge p.960 Dupont Durst p 460 Chavanne 477 Précurseur de DessMartin Tf, UV, recristallisation, test caractéristique 2h30-3h00 MO 15 Réactions de substitutions électrophiles Introduction : Définitions. Sert en chimie organique pour fonctionnaliser que ce soient des chaînes aliphatiques ou aromatiques. Nous allons regarder des exemples de ces réactions en examinant la nature de l’électrophile pour chacune d’entre elles. I. En série aliphatique 1. Bromation en alpha d’un carbonyle JD 75 Solide Bromation avec Br3- Réaction - Filtration IR, Tf 1h + Hotte Produit irritant IR on a la C=O, et éventuellement s’ils posent la question la CBr Explication En milieu acide, l’énol est le nucléophile et attaque Br3-, mais une fois que l’on a effectué la bromation, on ne trouve plus la forme énole car le brome pompe trop la densité électronique. On n’a donc qu’une monobromation. Le réactif Br3- est chargé négativement, mais c’est un électrophile, il va donc être plus sélectif que Br2 et ne va par réagir sur le cycle aromatique (sans doute à cause d’une répulsion coulombienne entre électrons) Attention si on attend trop le solide peut se redissoudre dans le milieu Transition : application… 2. Test iodoforme En milieu acide, on vient de voir que mono, et en milieu basique… Blanchard Manip tubes à essai test Tf 30min, p293 iodoforme, caractéristique de solide C=O Ne pas diluer l’eau de Javel Manip : on mélange la solution de NaOCl et celle d’iodure, on voit apparaître un solide jaune. Sur un tube déjà prêt, on filtre la suspension et on sèche le produit. La température de fusion est caractéristique Explication Mécanisme dans les livres de prépa 2e année (ex Tec et Doc) il s’agit d’un test caractéristique des méthylcétones. Il se produit une trihalogénation en milieu basique, or le dérivé trihalogéné n’est pas stable en milieu basique, on obtient un acide en présence d’une base forte (CX3) on a donc une réaction totale. On utilise de préférence le diiode car l’iodoforme apparaît sous la forme d’un précipité jaune. II. En série aromatique 1. Effet d’orientation Blanchard p.135 Vernin p.125 Brut réactionnel - réaction CPV Ajout de 1ml au lieu de 10 - extraction 210°C et gouttes de toluène 120 °C, Faire CPV des trois produits IR dans propotions connues. On montre qu’on peut se baser sur les aires. Nitration du toluène avec HNO3 dans H2SO4 conc. On obtient 60% d’ortho, 40% de méta ; avec la méthode de l’étalon interne 2h30 - Hotte Pour la CPV, on peut se passer de la méthode de l’étalon interne étant donner qu’ils sont de structures proches et sont en plus des régioisomères. Explication Après lavage basique, phase aqueuse orange (produit issu de NO2, NO3; phase organique jaune à cause des produits nitrés. Régiosélectivité intéressante, avec les proportions statistiques (ortho/méta/para : 2/2/1) et les proportions obtenues. On a un intermédiaire de Wheland plus stabilisé pour les formes ortho et para, mais ortho est encombrée, donc on a plus de para. Pas de polysubstitution car NO2 est désactivant. L’IR donne l’apparition de NO2 2. Application Intérêt : se retrouve dans de nombreux complexes dans le corps humain (chlorophylle avec Mg, hémoglobine avec Fe) Fuxa p182 Quantité/2 Correcteur dit par 10 solide Distiller le pyrrole, UV, IR, réaction CCM benzaldéhyde+pyrrole distillé Filtration 4h ++ hotte Dilution pour favoriser cyclisation. Pourquoi solution noire ? (polymérisation du pyrrole) Oxydation à l’air, pourquoi pas DDQ ? Produit vert, pas oxydé. UV : bande de soret, bande Q Conclusion Ouverture vers les SN MO 16 Alcools et phénols Biblio : ICO p377, Clayden Introduction : Alcool : composé dans lequel un groupement hydroxyle est lié à un carbone tétragonal dont les voisins sont des carbones, des hydrogènes ou du silicium. Phénol : composé aromatique comportant un hydroxyle sur le cycle. Propriétés communes : - la nucléophilie de l’oxygène (Williamson, esterification) - l’acido-basicité (même si le pKa est différents) Propriétés spécifiques : - alcools : SN et déshydratation - phénols : réactivité des aromatiques, SEAr Synthèse : - alcools : hydratation, hydroboration des alcènes, réduction de C=O, Sn sur des dérivés halogénés. - Phénols : oxydation du cumène, diazonium, SnAr I. Réactivité commune Blanchard liquide Williamson : synthèse d’un éther 170 - Réaction - Extraction - Distillation sous pression réduite , IR, CCM ? test au 3h phénol (cf Blanchard p212), Téb Explication Sans le catalyseur, les réactifs sont dans deux phases différentes et ne peuvent pas réagir. On a bien une catalyse homogène parce que le catalyseur est soluble dans la phase organique. Problème de la catalyse par transfert de phase on ne peut pas tout enlever. NB le pKa de la soude en milieu organique augmente, de toute façon suffisant pour déprotoner le pcrésol. Williamson faisable aussi sur un alcool avec une base plus forte (LDA) Transition : phénol ne possède pas de H en beta sur un carbone tétragonal, contrairement à l’alcool. Ce H va être à l’origine d’une propriété spécifique II. Réactivité spécifique 1. Aux alcools JD n°4 et 46 liquide Octanal, oxydation avec l’hypochlorite de sodium - dosage - extraction Dosage, IR, indice de réfraction, CPV 30 min + Hotte + 2h Explication Attention au mécanisme, dosage à l’eau de Javel à faire avant, penser à bien contôler le pH à 9,5 (pour que BrO- soit soluble). Dosage de l’eau de Javel : on dilue par 20 et on dose en retour. Nécessité du dosage : décomposition 2ClO- en O2 + Cl2. Degré chlorométrique : volume en litre de Cl2 (g) nécessaire pour fabriquer 1 litre d’eau de Javel. On utilise Br- car il permet d’obtenir des ions hypobromites qui réagissent dix fois plus vite sur le TEMPO qu ClO-, attention à l’identification de l’espèce oxydante (cf Handbook pour valeurs) Passage entre les phases organiques et aqueuses : ClO-(aq) oxyde Br-(aq) pour donner BrO- (aq). Le BrO- passe en phase orga et oxyde le tempo qui a son tour oxyde l’alcool Le lavage à l’acide et au KI permet de réduire le TEMPO et le faire passer en phase aqueuse (du radical à l’hydroxyanime), après ce lavage la phase orga doit être jaune marron. En suite le thiosulfate permet de faire passer I2 en phase aqueuse sous forme de IRemarques Parler des autres méthodes d’oxydation des alcools, comme Swern La bande à 3100 peut être due à l’énol L’octanol est utilisé en pharmacie pour savoir si un composé passe dans les graisses (ie coefficient de partage entre l’eau et l’octanol), l’octanal est utilisé en parfumerie Transition : les phénols possèdent un groupement aromatique ! 2. Aux phénols Lactonisation JD 91 Synthèse Filtration pf, IR, 3h hotte (mécanisme d’une recristallisation possible ICO) coumarine CCM Grand intérêt des coumarines (sondes fluorescentes, entre autres), parler de la régiosélectivité, du rôle de l’APTS (activation électrophile) et avoir une feuille avec les différentes étapes du mécanisme Cf la vitamine K (pharmacologie, structure dans le organic chemsitry drug design) ; exemple de la Warfarine, excipient dans des médicaments coumariniques, anticoagulants Conclusion : Une autre réactivité spécifique : oxydation des alcools, pas possible sauf pour l’obtention de quinone, ce qui permet d’ailleurs de révéler chimiquement les plaques photographiques. couplage oxydant du betanaphtol ; aspirione (JFLM p151), Estérification d’alccol JD65 Réactivité des alcools mesplède p75 MO 17 Catalyse en chimie organique Biblio : Scacchi Introduction : Une réaction possible thermodynamiquement peut être bloquée cinétiquement, ou simplement avoir une cinétique très lente. Le chimiste peut alors avoir recours à un catalyseur. Schéma du Scacchi. Le catalyseur accélère la réaction en abaissant les barrières d’énergie d’activation et sans apparaître dans le bilan global de la réaction. La catalyse peut être homogène : le catalyseur et les réactifs sont alors dans la même phase, ou hétérogène. Manip d’intro : H2O2 sur platine. I. Catalyse hétérogène - filtration sur célite IR, CCM, 2h + Hotte - extraction indice de - lavage réfraction, CPV 1ml d’alcyne, 0,8mL de quinoléine, 100mg de catalyseur de Lindlar et 50 mL d’éther de pétrole. Le faire avec et sans catalyseur en regardant la pression. BUP à paraître liquide Manip : On montre la filtration (tout l’intérêt !), le lavage avec une solution d’HCl 1M pour enlever la quinoléine, avec solution de NaCl saturée (pressechage) On a les produits Z et E commerciaux, qu’il faut piquer en CPV (Se30, 210 130, 1bar). Calcul du nombre de mole de H2 ayant réagit en suivant l’évolution de la pression. Explication Parler de l’état de surface, du mécanisme et donc de la sélectivité. L’obtention de l’autre diastéréoisomère par réduction avec métal dissous dans NH3. Insister sur l’intérêt de la stéréochimie (Clayden, le cis-rétinal et son rôle dans la vision). II. Catalyse homogène JD 91 solide (mécanisme ICO) OU Actualité chimique mars 2003 p. 27 Synthèse d’une coumarine Réaction pf, IR, CCM 3h Filtration (fluorescent) Recristallisation hotte Pas de solvant, rapide, efficace, conditions douces Réaction de Pechmann. Catalyse acide en milieu non aqueux (APTS) : substitution électrophile aromatique + lactonisation Intérêt : après obtention du squelette de la coumarine, la fonction carboxylique du produit est devenue inutile ; ce produit est donc un intermédiaire de synthèse, généralement destiné à subir une décarboxylation. La coumarine a une odeur proche de celle des gousses de vanille (1882). Utilisé en arôme pharmaceutique, constituant de la fève Tonka. Les dérivés de la coumarine ont des propriétés anticoagulantes. III. Catalyse par transfert de phase Blanchard liquide Williamson : synthèse d’un éther 170 - Réaction - Extraction - Distillation sous pression réduite , IR, CCM ? test au 3h phénol (cf Blanchard p212), Téb Explication Sans le catalyseur, les réactifs sont dans deux phases différentes et ne peuvent pas réagir. On a bien une catalyse homogène parce que le catalyseur est soluble dans la phase organique. Problème de la catalyse par transfert de phase on ne peut pas tout enlever. NB le pKa de la soude en milieu organique augmente, de toute façon suffisant pour déprotoner le pcrésol. Williamson faisable aussi sur un alcool avec une base plus forte (LDA) Conclusion La catalyse hétérogène permet d’aller vers des température plus hautes, mais est moins sélective. On peut combiner les avantages des deux sortes de catalyse avec la catalyse supportée. Eventuellement ouvrir sur la catalyse enzymatique. Catalyse homogène : Suzuki Catalyse hétéroègne : Montmorillonite MO 18 Synthèse et réaction des dérivés des acides carboxyliques Biblio : Tec et Doc PC Introduction : Les dérivées d’acide carboxyliques sont des composés qui redonnent l’acide par hydrolyse. Il existe 5 grandes classe - ester et amide (qui peuvent être cycliques : lactone/lactame) - nitrile : amide déshydratée - anhydrides et les halogénures d’acyle qui sont des intermédiaires de synthèse (acide carboxylique activé) On les retrouve souvent en chimie organique, de part leur électrophilie du carbone de la C=O et part l’acidité de l’hydrogène en alpha. I. Synthèse des dérivés d’acide 1. Synthèse d’amide à partir d’un nitrile Obtention d’un amide encombré par alkylation du benzonitrile en milieu acide CCM, IR, point de Daumarie solide Réaction de Ritter fusion Concours - Réaction p90 - Précipitation - Filtration - Recristallisation Eventuellement lancer la réaction en parallèle sur l’amide correspondant (benzamide). Benzonitrile et tertiobutanol, ajout H2SO4, dans un bain de glace ; CCM, attendre 10 min faire CCM retirer l’erlen du bain reCCM jusqu’à disparition du produit (15 min) puis traitement Explication Le mécanisme : la réaction avec le benzamide ne marche par, il ne s’agit pas d’un intermédiaire réactionnel. On utilise la CCM pour démontrer le mécanisme. Discussion sur le mécanisme Formation du carbocation, attaque du N sur le carbocation, attaque de l’eau sur le C et on forme l’amide. Amide : les protéines sont des polyamides macromoléculaires, le nylon 6,6 utilisé dans les textiles est aussi un polyamides (omniprésent !) Amides peuvent être obtenu avec chlorure d’acyle et anhydrides en présence de pyridine. Ou hydratation des nitriles réaction « nitrile donne amide » utilisée pour faire l’acide adipique Voie d’accès importante aux amines difficiles à obtenir. 2. Synthèse d’un anhydride d’acide Souil p.66 ; Blanchard p.311 Synthèse de l’anhydride phtahlique solide sublimation Point de fusion, IR 30 min - Hotte Les anhydrides d’acides (trop réactifs par rapport à l’eau) ne semblent pas exister à l’état naturel, mais par contre on peut retrouver des anhydrides mixtes, ie acétique et phosphorique. Les chlorures d’acyle et anhydrides d’acide sont des produits de synthèse. Par contre esters et amide sont nombreux à l’état naturel. Les esters : volatilité élevée, ils contribuent fortement à de nombreux arômes (ex l’arôme de banane, de jasmin) Obtention d’anhydrides : voie thermique (avec P4O10), ou carboxylate sur chlorure. NB indiquer l’utilité de l’anhydride qui est un acide carboxylique amélioré. II. Réactivité des dérivés d’acide 1. Electrophilie du carbone JD n°55 (mise en œuvre) n° 92 (traitement) liquide Acylation de Friedel et Crafts - lancement de la manip (bulles) - extraction - lavage CCM (suivi possible), indice de réfraction, CPV, IR 1h30 ++ Hotte A cause du chlorure d’acyle : on lave la verrerie avec de la soude à 5% Manip : ajout de l’anisole pour voir HCl buller dans le piège (bien mettre en plus une fiole de garde, on aura une chute de pression lorsque l’on refroidit), puis extraction, lavages et indice de réfraction Explication : Lors de l’ajout de l’anisole la solution devient rouge, quand on hydrolyse la couleur disparaît (elle est due à l’adduit de Lewis). intérêt pour avoir une monoalkylation (on réduit avec Clemmensen par exemple) Pour la CCM on doit casser l’adduit avant de le spotter, avec NH4Cl, sinon on n’a pas le bon Rf (pentane/ether 90/10), bien marquer les spots, car les produits s’évaporent L’hydrolyse est très exothermique, on doit avoir un bain de glace, on hydrolyse en milieu acide pour ne pas former Al(OH)3. Pour les lavages : - 2*10 mL d’eau : on enlève Al3+, Cl- et H+ et un peu de l’acide, la phase orga contient le produit et un peu d’acide - NaOH (pH basique) l’acide passe en solution aqueuse. - H2O on enlève les traces de Na+, car après on lave avec une solution saturée et on pourrait donc avoir un précipité. 2. Acidité du H en alpha Création de liaison CC très recherché en chimie organique. Ici pKa très faible pour composé carbonylé, intéressant pour éviter base trop forte. Ensuite, il suffit d’éliminer un carbonyle par décarboxylation. JD 94 liquide - réaction extraction évaporation CCM, CPV 1h ++ Hotte Ajouter soude et transfert de phase au dernier moment car solidifie !!! Mettre l’agent de transfert de phase avec les réactifs dans l’ampoule à brome. On met deux équivalents de soude et 1,1 équivalents de catalyseur de transfert de phase car les deux peuvent réagirent ensemble. On essaie avec un équivalent de iodo-butane Soude et agent de transfert de phase -> pâte (2 phases et si on laisse trop longtemps pâteux : transfert de phase se met au fond (plus riche en sel, indice du milieu varie donc on voit trouble). On met dans de la glace pour empêcher HO- d’attaquer HSO4-. D’ailleurs on met deux équivalents de NaOH pour ça. Ajout goutte à goutte de transfert de phase : pas besoin (pas exothermique), doit être expérimental pour avoir un meilleur rendement. Fin lorsque milieu neutre car NaOH réagit ensuite avec agent de transfert de phase HSO4-. On élimine le chloroforme car nBuNH4,I est soluble dans le chloroforme mais pas dans l’éther (fait expérimental, car les deux solvants ont même constante diélectrique et moment dipolaire, peut-être HSAB) Produit pas pur (CCM : pentane/éther) : reste un peu de réactif 0,28 réactif (0,30) 0,74 produit (0,7 dialkylé et 0,5 monoalkylé) CPV (une goutte du produit dans 1 mL d’éther) : pour avoir monoalkylé et dialkylé Conclusion On ne serait limiter la réactivité des acides carboxyliques et de leurs dérivés aux réactions présentées au cours de ce dosage. Ils possèdent des propriétés acido-basiques et ils subissent également des réaction de réductions (par les hydrures, par exemple métalliques, par les organomagnésiens) les énolates d’anhydride, d’imides ou de nitriles (on pense à la réaction de condensation de Knoevenagel) Une liaison importante, la liaison peptidique : amide/acide en présence, jouer sur les groupements protecteurs. Aspirine (estérification, JFLM p149), H acide C-alkylation (cétoester) JD94, synthèse d’un lactame Beckmann I. II. I. II. Quelques exemples de synthèse a. Utilisation d’un anhydride pour optimiser la synthèse d’ester b. Application industrielle : le Nylon 66 Mise en évidence de la réactivité a. Caractère électrophile du carbone b. L’acidité du H en alpha à travers la synthèse d’une lactone ou la synthèse malonique Synthèse des dérivés des acides carboxyliques a. Synthèse de l’aspirine b. Préparation de l’oxamide Mise en évidence de la réactivité a. Caractère électrophile du carbone b. L’acidité… I. Synthèses a. Synthèse du chlorure d’acétyle b. Estérification : préparation de l’acétate d’isopentyle II. Réactions des dérivés d’acides a. Hydratation du benzonitrile b. Synthèse malonique c. Préparation du nylon 6,10 Formiate de JD60 Distillation sous vide citronellyle (dure ! utiliser un (anhydride) sèche cheveux ?), IR, réfractomètre, bain carboglace Synthèse in situ d’un JD 56 anhydride mixte puis passage à l’ester Synthèse d’un Souil Capes p 66 anhydride phatalique Synthèse du nylon JD74 IR, filtration (un peu 6,6 trop pateux) (amidation) Acylation de Friedel JD55 92 Extraction, IR, CCM et Crafts : 4Isobutylanisole (réactivité chlorure d’acyle) Acylation du Blanchard Colonne et CCM ferrocène Synthèse de l’acide JD91 IR Banc Köfler, filtration coumarine-3carboxylique (lactone) Synthèse de JFLM 2, p149 Recri, CCM, point de fusion l’aspirine Florilège p 53 (esterification) Blanchard Chavanne Synthèse de JD Colonne CCM l’isovalérate de 2- 2h30 2h 2h 2h phenyléthyle (réactivité chlorure d’acyle, synthèse ester) Synthèse malonique (réactivité ester) Synthèse d’une lactone par transposition Préparation de l’oxamide (amide) Réaction de Ritter (nitrile) Synthèse du chlorure d’acétyle avec PCl » Acétate d’isopentyle (ester de banane) Hydratation du benzonitrile Blanchard Extraction, filtration, point de fusion JCE 1995 1142 Feneuil p136 Blanchard p 318 Toute la manip, elle est courte JCE Sept 1989 p. 776 BUP 717 (mécanisme) Adams p 242 CCM, filtration, température de fusion Chavanne p 564 Blanchard p.320 IR, indice de 1h réfraction, distillation du chlorure d’acétyle IR, indice de 3h15 réfraction Point de fusion, IR, filtration, lavage à l’eau Remarques du l’aspirine : pKa, solubilité, formulation, chauffer moins fort et plus longtemps pour obtenir un bon rendement Sur l’oxamide : qui est soluble dans quoi, liaisons hydrogènes, interactions hydrophodes qui est le solvant. Sur Friedel et crafts : voir fonctionner le piège à HCl, AlCl3 fraichement distillée, bouteille neuve ou alors le sublimer, problème d’émulsion (à identifier et proposer des méthodes pour s’en affranchir : structuration de la phase aqueuse par augmentation de la force ionique). Augmentation de la densité et de la tension superficielle de la phase aqueuse. MO 19 Protection en chimie organique Biblio : Clayden Introduction : Nécessité de la protection de fonction. Cahier des charges d’un bon groupement protecteur : - rendement des étapes protection/déprotection doit être élevée (pour ne pas souffrir de la perte de matière lors de l’ajout de deux étapes) - coût faible - groupement inerte dans les conditions de réaction, qui résiste aux purifications Nécessité de disposer de groupements orthogonaux I. Principe de la protection de fonction En protégeant un aldéhyde, montrer les caractéristiques de la protection JD25 liquide Synthèse de l’hydrox citronellal - Réaction - Extraction - Colonne Faire la manip avec et sans protection CCM, indice de réfraction, IR 3h30 Explication Sans protection, on risque une prototropie en milieux acide. Donc ici, on protège, puis on hydrate, on déprotège. Attention, il peut y avoir déprotection pendant l’hydrolyse menant à une réaction parasite mais l’hydratation de la double liaison reste quand même plus rapide. Intérêt de l’acide sulfurique concentré est d’éviter la déprotection qui se fait en milieu acide dilué. Ici la réaction et la déprotection se font en une seule et même étape, ce qui permet d’améliorer le rendement. La morpholine doit rester protonnée (pKa=8,3) afin qu’elle reste dans la phase aqueuse. D’où le pH de 5. NB autres modes de protection d’un aldéhyde (avec méthode de déprotection) Transition : on a protégé un aldéhyde, mais un aldéhyde peut servir à protéger par exemple un diol II. Exemple de protection de fonction 1. Protection d’un diol pour la chimie des sucres Tf, CCM, IR, pouvoir 2h Actéalisation du α -D-méthylglucoside rotatoire - Réaction - Filtration (plein d’étapes) Bien respecter le temps indiquer dans le mod-op sinon on a ouverture de l’acétal méthylique JD64 solide Manip : filtration lavage (eau pour enlever les carboxylates ( ?) et le pentane pour enlever le benzaldéhyde), polarimétrie, Tf Explication : on forme un cycle à 6 (1,3 dioxane) et non à 5 (1,2 dioxane), on utilise normalement l’acétone, ici benzaldéhyde pour forcer la position équatoriale du phényl Le carbonate de potassium permet d’ôter l’acide formique CHCl3 bouillant solubilise le produit Intérêt : régiochimie de la réaction, chimie des sucres NB beaucoup d’autres protections orhtogonales : éther (base.Bn-Br, déprotection H2 Pd/C, NH3(l) Na, PMB-Cl, déprotection DDQ), éther silylé (fluorure) acétal ester.. 2. Protection d’amine pour la synthèse peptidique Daumarie concours p. 117 Protection de l’alanine par Cbz - Précipitation - Extraction - Recristallisation Très long Tf, IR Hotte Une première protection. Le produit est commercial Chloroformiate de benzyle est lacrymogène, laver la verrerie avec de la soude. Le pentane peut être plus intéressant pour faire précipiter. Pourrait être suivi de l’étape d’activation et éventuellement le couplage (ici juste en parler), le produit commercial est disponible pour comparer On se place en milieu basique pour libérer la nucléophilie de l’amine. On ajoute la soude goutte à goutte car le chloroformiate de benzyle est hydrolysé plus rapidement en milieu basique. Ceci explique aussi qu’il est ajouté en excès. Manip : lavage (ether : enlever le chloroformiate-original le composé d’intérêt est dans la phase aqueuse), acidification (alanine se protone, soude est neutralisée) puis diéthyléther (enlever la soude, l’alanine passe en milieu orga) précipitation, recristallisation. Remarque : un sous-produit, l’hydrogénocarbonate de benzyle : on peut espérer qu’il est plus soluble en phase aqueuse qu’en phase organique. Explication : mécanisme de protection, déprotection NB : parler des autres protections : Fmoc, Cbz, BOC Intérêt : synthèse de peptide Conclusion Protection des acides carboxyliques (ester, DCC, DMAP), procédé Merrifield (Clayden) Choix entre : Protection de l’amine de l’alanine (Daumarie TP p118) protection de l’amine de l’acide glutamique (JD73), de la fonction acide de la phénylalanine JD55 (2h30) MO 20 Aldolisation, cétolisation, crotonisation et réactions apparentées. Introduction : Définition. · un des réactifs va être énolisé pour former un nucléophile : dépend de l’acidité du proton en a de la fonction carbonyle. · ce composé nucléophile va réagir sur un composé carbonylé (lui-même ou un autre composé, différents exemples seront présentés) qui est l’électrophile. aldéhyde > cétone > ester Grand intérêt synthétique car création de liaison C-C ou C=C. Très utilisé. L’aldolisation, cétolisation est souvent dans des conditions de contrôle thermo. Equilibre que l’on peut déplacer. Crotonisation déplace l’équilibre -> irréversible. I. Condensation d’une cétone sur elle-même Cétolisation de la propanone Blanchard p. liquide Soxhlet, évaporation de 282 l’acétone CCM : éther de pétrole/acetate d’éthyle 50/50 Utiliser 2,4-DNPH (1 goutte dans 1 mL) 3h CCM, CPV (130°C, 150°C, 0,4 bars), indice de réfraction (?), IR + Hotte CPV : évaporer l’acétone et faire la CPV dans l’éther pour bien voir tous les pics Attention, le produit commercial du produit contient de la crotonisation Risque de crotonisation dans la CPV ! Baryte hydraté comme catalyseur. Base HO- pka = 14 alors que pka (cétone) = 20 ! Très peu déplacé, d’où le soxhlet. La cétone s’évapore mais le produit qui reste dans le ballon. (66°C contre 164°C). A priori pas de crotonisation, car pas de base dans le ballon. Transition : On peut également vers une condensation sur un autre électrophile ! II. Aldolisation croisée et crotonisation Condensation de Claisen-Schmidt JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - filtration - recristallisation Point de fusion, IR, CCM 1h - Hotte Problème de l’aldolisation croisée : plein de produits à priori ! mais aldéhyde plus électrophile et un seul composé énolisable Différence de pka faible (14 pour HO- et 15 pour réactif) mais déplacé par crotonisation. Chimie verte : pas de solvant Intérêt industriel : plus de 60% de la production mondiale d’acétone et au moins 30% de celle de formaldéhyde et d’acétaldéhyde sont transformés de cette manière. Transition : Cette réaction ne se limite pas aux groupements carbonylés, ça marche du moment que H acide et site électrophile. III. Réaction apparentée JD 91 solide - Réaction, Filtration Coumarine : CCM fluoresce : IR, Tf, CCM 2h + Hotte L’aniline sert de catalyseur. Elle s’additionne sur l’aldehyde pour former une imine. Puis dessus s’additionne le malonate. Ensuite, il a y a élimination de l’aniline. La pyridine sert de catalyseur acidobasique. Conclusion Ouverture sur synthèse asymétrique. Comment contrôler la stéréochimie du nouveau groupement formé ? Grand enjeu (Oxazolidinone d’Evans, énolate de Bore, ....) Manip de secours : !"#$ %&' ( $ MO 21 Esters Introduction : Un ester est un dérivé d’acide, c’est-à-dire qu’il redonne l’acide par hydrolyse. Un ester est le produit de condensation d’un acide et d’un alcool. Ils occupent une place importante dans les organismes puisque les triglycérides sont des triester d’acides gras. Arôme ex : jasmin, acétate d’éthyle. Pourquoi le chimiste veut synthétiser un ester ? 1. Synthèse de molécules naturelles. 2. Réactivité : intermédiaire de synthèse. 3. Groupement protecteur. Enjeu défier l’équilibre d’estérification, en imaginant des réactions quantitatives, pour augmenter les rendements, surtout lorsque ce sont des intermédiaire de réaction ou des groupements protecteur. I. Synthèse JD 60 Liquide - Réaction - Extraction - Evaporation CCM, CPV, IR, 3h indice de réfraction ++ Hotte Un moyen d’avoir une estérification efficace est d’utiliser des dérivés d’acides plus réactifs que les acides eux-même. Composé odorant utilisé dans l’eau de Cologne, parfum de roses, de muguet… OU TP 33 Bordas p. 108 Liquide - Réaction - Extraction - Séchage - Filtration CCM (Acetate h d’éthyle/ether de pétrole) Indice de réfraction (droite d’étalonnage), CPV ?, IR Equilibre déplacé par Dean-Stark A faire avec et sans cyclohexane pour bien comparer. Transition : voyons voir maintenant leur réactivité ++ Hotte II. Réactivité a. Acidité du H en alpha Synthèse malonique Blanchard solide p. 173 - quantités divisés par 4 Réaction Extraction Filtration IR, Tf 1h ++ Hotte Discussion dialkylation et saponification (important pour la fabrication des savons, et clivage de groupements protecteurs). Discuter l’alkylation en compétition avec la saponification. Pourquoi on n’utilise pas EtONa mais ici deux phases. Catalyse par transfert de phase. Suivi du pH pour connaître la fin de la réaction ! Lavage : Précipitation lorsque l’on ajoute du toluène (élimine dibromoéthane) Ou JD89 solide Réaction de Claisen Tf, IR, CCM - Réaction - Neutralisation - Extraction - Filtration - Recristallisation Attention, ne pas ajouter trop de HCl pour ne pas hydrolyser l’ester Peut être dur à faire précipiter 1h30 Explication L’ester aussi possède un proton acide et une électrophilie, mais moins développé que pour les aldéhyde et les cétones. pKa tBuOH/tBuO- est de 20, celui de Phester : 18 On a pu allonger la chaîne carbonée en créant une liaison C-C Intérêt de sans solvant (tBuOK est en défaut et encombré, pas de risque de transestérification) b. Carbone électrophile Blanchard p. 248 Testé par Cachan Diviser les quantités par 2, organomagnésien commercial solide - Réaction - Extraction - Evaporation non totale - Filtration - Recristallisation IR, CCM (DCM 100%), Point de fusion Test des phénols - Hotte Conclusion Richesse des réactions mises enjeu. Tout un arsenal de réaction d’estérification et notamment la réaction de misunobu permettant l’inversion de configuration. La réactivité des esters est semblable aux dérivés d’acides. Ester comme groupement protecteur des alcools ou des acides. On l’utilise aussi beaucoup : fonction ester sur l’aspirine, l’aspartame et la synthèse industrielle de nombreux polyesters Polyéthylène téréphtalate. Manip de secours : I. Blanchard p. 187, JD 65 II. Synthèse de l’oxamide Blanchard p. 318, condensation de Claisen JD 89 III. Wadsworth Emmons MO 22 Acides-alpha aminés ; peptides Biblio : BUP 851 feévrier 2003 p53 (dédoublement par la proline) Vollhardt, chap 26, Clayden chap. 49, Voet chap 4 Introduction : Définition : composés bifonctionnels chiraux (sauf glycine), à la fois acide et basique. Le terme alpha anime donne la position du groupe amine en alpha du groupe acide carboxylique. Présentation : 20 aa naturels composent toutes les protéines de notre organisme, 8 doivent être introduit par notre alimentation, ils sont de configuration L dans la nomenclature de Fischer, certains sont levrogyres, d’autres dextrogyres Brique essentielle du vivant, unité monomère des protéines, macromolécules aux propriétés essentielle de structure de transport, et d’activité enzyatique dans les organismes. Les peptides sont des oligomères d’AA. Synthèse peptidique très en vogue aujourd’hui : médicaments comme certains antibiotiques, synthèses de protéines pour comprendre leur repliement et leur structure (RMN…). Ces peptides ou protéines propriétés : synthèse énantiosélective. Etude pourquoi protéines chirales : mise en évidence de la chiralité des AA. Etude Enjeu de la synthèse peptidique : activation et protection des groupements qui peuvent tous régair, pour faire une séquence bien défini ! I. Propriété des acides aminés a. Chiralité Résolution d’un mélange racémique d’acide phénylsuccini que BUP 851 février 2003 JCE 1997 74(10) p1226 ; Quantité *2 Obtention de solide (+). La recristallisation fonctionne bien IR 2h30 recristallisation, polarimétrie, filtration hotte On forme le sel : acide succinique déprotonée, amine de la proline protonée. (pKa de l’acide succinique est de 4 environ et celui de la proline 2 ; 10). Un des dia précipite. La précipitation tire la réaction (précipitation car propan-2-ol constante diélectrique 20 et moment dipolaire 1,66 D). On filtre, on lave le solide et on évapore le filtrat. Pour le solide, on rajoute HCl ce qui protonne la proline et l’acide neutre précipite. On le lave et on le recristallise dans l’eau. Discussion. La chiralité des aa est lié à la chaine latérale, ils sont L selon Fischer S selon CIP pour la majorité, Hypothèse sur cette chiralité très spécifique rencontrée dans le vivant. Utilisation en chimie organique pour introduire de la chiralité et faire des réactions stéréosélectives (ex Auxiliaires d’Evans, CBS) Transition : Les chaines latérales vont aussi conditionner une propriété importante des aa qui est leur acido-basicité b. Acido-basicité Chimie petit dej p. 71 - 3 aa fournis - On les spot sur du papier Whatman préalablement imbibé d’une solution conductrice. (3 capillaires !) - Mettre des gants pour éviter de mettre des aa - On place le papier dans une cuve à électrophorèse 2h de migration 5 mA, 200 V Pas de hotte sauf pour la révélation à la ninhydrine (il faut y aller !) et sécher au sèche-cheveux pendant 3 min très proche * Principe : Méthode de séparation des constituants d’un mélange en solution ; elle repose sur leur différence de vitesse de migration lorsqu’ils sont placés dans un champ électrique. Cette méthode s’applique aux espèces chargées. Selon le pH, les acides aminés sont porteurs de charge différente sous forme d’anions, de cations ou de zwittérions. Sous l’effet d’un champ électrique, ils migrent donc de façon différente puisque le sens et l’intensité de la force électrique de migration dépendent de leur charge. A pH égal au point isoélectrique, il n’y a pas de migration électrophorétique car la molécule est sous forme zwittérionique, globalement neutre. La vitesse de migration est liée à la mobilité u de chaque ion et aux interactions (adsorption) avec la phase stationnaire. Par ailleurs, le déplacement d est proportionnel à la différence de potentiel appliquée et au temps de migration : d = u*E*∆t * Expérience : Dépôt de spot sur papier humidifié d’une solution tampon de phosphate pour maintenir le pH et assurer le contact électrique. Il faut que le papier reste humide ! sinon plus de contact électrique. La solution électrolytique fixe le Ph. Il faut choisir un pH pour lequel les charges des différents constituants à séparer sont les plus différentes possible. La solution électrolytique fixe la force ionique. Plus elle est grande, plus faibles sont le champ électrique et la mobilité des ions, la migration électrophorétique est donc ralentie. En même temps les ions de la solution sont nécessaires pour véhiculer le courant. Un compromis doit donc être réalisé. * Application : Séquençage des protéines Transition : Cette acido-basicité va poser problème lors de la synthèse de peptides car NH3+ pas nucléophile et COO- mauvais electrophile !! II. Couplage peptidique Définition : peptides à moins de 100 aa après c’est une protéine Daumarie concours p. 117 Double protection d’un aa puis Très long couplage avec un deuxième. Test du biuret (chimie du petit dej p. 65 ou feneuil) Hotte Une première protection. Le produit est commercial, on peut engager la deuxième protection sur celuici. Puis couplage en tube à essai. Attention au test caractéristique. Utilisé un bon défaut de base ou tester le test du biuret ! Si on arrive pas à filtrer l’aa protégé, on peut juste filtrer la DCU et l’engager tel quel dans le couplage. 1. Protection Daumarie concours p. 117 Protection de l’alanine par Cbz - Précipitation - Extraction - Recristallisation Très long Tf, IR Hotte Une première protection. Le produit est commercial Chloroformiate de benzyle est lacrymogène, laver la verrerie avec de la soude. Le pentane peut être plus intéressant pour faire précipiter. Pourrait être suivi de l’étape d’activation et éventuellement le couplage (ici juste en parler), le produit commercial est disponible pour comparer On se place en milieu basique pour libérer la nucléophilie de l’amine. On ajoute la soude goutte à goutte car le chloroformiate de benzyle est hydrolysé plus rapidement en milieu basique. Ceci explique aussi qu’il est ajouté en excès. Manip : lavage (ether : enlever le chloroformiate-original le composé d’intérêt est dans la phase aqueuse), acidification (alanine se protone, soude est neutralisée) puis diéthyléther (enlever la soude, l’alanine passe en milieu orga) précipitation, recristallisation. Remarque : un sous-produit, l’hydrogénocarbonate de benzyle : on peut espérer qu’il est plus soluble en phase aqueuse qu’en phase organique. Explication : mécanisme de protection, déprotection NB : parler des autres protections : Fmoc, Cbz, BOC 2. Activation Daumarie concours p. 117 Activation de l’alanine à partir du Très long produit commercial - Réaction - Filtration - Evaporation - Dissolution,filtration, évaporation - Dissoudre, filtration - Tf, IR Hotte On mélange les produits (alanine, DCC, paranitrophenol (pka 7,6)). L’urée précipite. Puis on filtre sur papier, on évapore le filtrat. On le dissout dans le DCM et on filtre les impuretés restantes (DCC). Evaporer. Dissoudre dans de l’éthanol à chaud, et faire précipiter par addition d’eau (paranitro et produit de départ solubles mais pas le produit final). Filtrer. 3. Couplage Daumarie concours p. 117 Couplage - Réaction Hotte On libère le paranitrophénol qui est jaune, sachant que l’ester activé est incolore. Conclusion La synthèse de peptides se fait maintenant sur phase solide (résine de Merrifield). Nouveau aa artificiellement modifiés très utile pour recherche structure 3D et création de nouveaux antibiotiques Synthèse : Gabriel Strecker, du C terminal vers le N terminal, inverse chez les enzymes, sur support solide (Merrifield, PN 1984) MO 23 Formation d’une liaison simple C-O Introduction : Définition : liaison sigma, 550 kJ/mol à comparer à C-H 430 Pourquoi savoir former des liaisons C-O ? 1) molécules naturelles comporte des liaisons C-O. 2) intérêt en synthèse liaison C-O polarisé. 3) protection I. Par addition nucléophile a. Acétalisation Acétalisation JD 63 liquide - Réaction IR,CCM, indice Filtration de réfraction Extraction Distillation sous pression réduite 2,5 h +++ Hotte L’acétalisation est la méthode la plus utilisée pour protéger les composés carbonylés de l’action des bases et des nucléophiles. L’acétal diméthylique est le groupement protecteur usuel des aldéhydes. Avec les cétones, moins réactives et plus sensibles à l’encombrement stérique, la formation d’un dioxolane-1,3 avec l’éthyneglyco (éthane-1,2-diol) est généralement préférable. b. Estérification Estérification JD 60 Liquide - Réaction - Extraction - Evaporation CCM, CPV, IR, 3h indice de réfraction ++ Hotte Un moyen d’avoir une estérification efficace est d’utiliser des dérivés d’acides plus réactifs que les acides eux-même. Composé odorant utilisé dans l’eau de Cologne, parfum de roses, de muguet… Ici, on addition nucléophile, suivie d’une élimination. Mais la liaison est bien crée suite à une addition nucléophile. II. Par substitution nucléopile a. Fomation d’un alcool b. Epoxydation Synthèse stéréospécifique d’une bromhydrine (alcool) suivie d’une époxydation Daumarie solide 1) formation de l’alcool 1) Point de 2h + Hotte concours p. - Réaction fusion, IR 73 - Extraction 2) Point de - Evaporation fusion, IR, Recristallisation CCM (suivi de (marche pas bien, on la réaction) peut s’en passer) 2) formation de l’époxyde - Réaction - Extraction - Evaporation Lors de la première étape, addition en anti du brome et de l’eau. Du fait de la symétrie de la molécule, on a un racémique. Lors de la deuxième étape, attaque en trans de l’oxygène. Donc on obtient un racémique également. On obtient que l’époxyde trans. Conclusion On peut faire des époxydations par m-CPBA. Manip de remplacement I. Esterification (Blanchard, JD 65) ; acétalisation (JD, Blanchard p. 190) II. Epoxydation de la carvone. I. Par addition nucléophile Acétalisation JD 63 liquide - Réaction IR,CCM, indice Filtration de réfraction Extraction Distillation sous pression réduite 2,5 h +++ Hotte L’acétalisation est la méthode la plus utilisée pour protéger les composés carbonylés de l’action des bases et des nucléophiles. L’acétal diméthylique est le groupement protecteur usuel des aldéhydes. Avec les cétones, moins réactives et plus sensibles à l’encombrement stérique, la formation d’un dioxolane-1,3 avec l’éthyneglyco (éthane-1,2-diol) est généralement préférable. II. Par substitution nucléophile Synthèse de Williamson Blanchard p. liquide 169 Testé par Cachan Diviser les quantités par 2 - Réaction - Extraction Rajouter lavage à l’éther pour faciliter démixion - Distillation sous pression réduite (pas nécessaire) IR, CCM (éther de pétrole/acetate d’éthyle 80/20) - Hotte III. Par oxydation d’alcène Epoxydation de la carvone JD 21 liquide - Réaction Extraction IR, CPV (JD 21, P=0,8 bar), indice de réfraction, CCM 3h ++ Hotte MO 24 Composés éthyléniques et acétyléniques. Introduction : Il existe des simples liaisons C-C. Mais aussi des doubles et des triples. Qu’est-ce que vont apporter ces liaisons Pi ?? Propriétés intéressante des doubles et triples, riches en électrons. Etude de la synthèse. Etude de leurs propriété. I. Synthèse d’un composé éthylènique Horner-Wadworth-Emmons Blanchard-Desce solide - ajout sur bain de p 375 glace Dupont-Durst p. - filtration 479 - recri possible IR, Point de fusion, CCM, 1h30 - Hotte Transition : on peut former des composés éthylèniques par réduction des alcynes. En effet, les liaison pi sont susceptibles d’être détruire par addition d’hydrogène. II. Réactivité commune aux alcènes et aux alcynes Hydrogénation BUP à liquide paraître JD 29 liquide - filtration sur célite - extraction - lavage IR, CCM, indice de réfraction, CPV Qualitatif en tube à essai. Changement de couleur 2h + Hotte - Hotte Transition : Ils ont également des différences. Les alcynes ont des C beaucoup plus électronégatifs et donc les alcynes vrais sont très acides pour des hydrocarbures… III. Réactivité spécifique aux alcynes vrais Synthèse halogénoalcyne JD 76 liquide Remarque aiguille dans septume sur garde pour pas que N2 parte trop vite - réaction - extraction - évaporation - colonne (?) IR, CCM, indice de réfraction 2h + Hotte Réaction : organomagnésien (alcyne pka faible 25, suffit de déprotoner pour former l’organo) ; substitution électrophile. Application : préparation de composés diacétyléniques non symétrique par la méthode de CadiotChodkiewicz. Conclusion Métathèse (alcène et alcyne) Manip de secours JD 29 (manip qualitative sur l’ajout de Br2 sur alcène et alcyne) JD 11/41 (polymérisation du styrène) Acutalité chimique (Diels-Alder) Blanchard p. 193 : déshydratation d’un alcool MO 25 Organométalliques. Introduction : Définition d’un organométallique. Dans la nature une liaison C-M : C-Co dans la vitamine B12 Inversion de polarité. Utilisé pour créer des liaisons C-C : squelette de molécules. Intermédiraire réactionel très sensible aux conditions. Réagi avec l’eau…Contrainte de manipulation. Bien préciser à chaque l’organométallique, si c’est un halogénure ou pas, les différentes précautions opératoire. I. Synthèse d’un organométallique JCE 1986 p 92 Non purifié Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quanti té divisée par 5 - montage pour RMgX sous N2 - ajout goutte à goutte dosage 1h - Hotte Discussion conditions stricte de manipulation éviter la présence d’eau et de O2. Verrerie sèche, garde ou atmosphère inerte. Condition solvant de stabilisation. Addition goutte à goutte Wurtz. Transition : les oraganomagnésiens correspondent à des intermédiaires de synthèse important et couramment utilisés en synthèse organique. Réagissent avec de nombreuses classes de composés tels que les aldéhydes… Mais avant il faut doser l’organomagnésien formé. II. Réactivité d’un organométallique a) Propriété basique On l’a dosé en préparation mais comme il n’est pas stable on a pu le conserver pour recommencer ici. Comme c’est une propriété générale aux organométalliques, montrons –le sur un autre type. JD 8 solide On montre tout Chgt de 0,5 h + Hotte Ajout à la seringue. couleur ! Fuxa p 49 ; En plus : BUP 629, Foulon, p En phase liquide - dosage sous N2 dosage 1h+1h - Hotte 333 Transition : Maintenant que l’on connaît la concentration on va pouvoir effectuer l’addition nucléophile, pour introduire la Matsutake b. Propriété nucléophile JCE 1986 p 92 liquid e - extraction - lavage - microdistillation poss Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quantité divisée par 5 Acroléine agent lacrymogène, CaCl2 remplacé par Na2SO4 Tenter une CCM Hexane acétate d’éthyle pour dre la réaction est fini ! IR, indice de réfraction 1h30 + Hotte Discussion régioselectivité de l’attaque à l’aide des IR (mou dur). Transition : Les organométalliques avec les métaux du bloc d sont très utilisé en catalyse. Ces derniers forment des complexes avec les molécules organiques et permettent de faire des couplage et donc l’allongement de chaîne carboné. Très importante en synthèse totale convergente. III. Utilisation en catalyse homogène JD 102 ; BUP 2004 p. 163 solide - Réaction Extraction Filtration Point de fusion, IR, CCM h + Hotte Conclusion Les organométalliques très utilisé en chimie. Précautions d’emploi. Immense importance de la catalyse homogène. Manip de secours Réaction de Heck Fuxa p. 107, JD 36 (synthèse d’un cuprate lithié), JD 32 (synthèse d’un organomagnésien) MO 26 Dérivés halogénés. Introduction : Définir: élément halogène (élément=concept, pas de propriétés!) corps simple (dihalogènes) ions (halogénures) corps composés (ex: chlorates) . On peut choisir de ne pas parler de ces derniers Evoquer les isotopes, mais n influencent pas la réactivité Présentation de la colonne des halogènes configuration électronique. Pourquoi on ne considère que Cl, I et Br. F toxique, corrosif (verrerie spéciale) et As radioactif, rare (44mg dans tout le premier kilomètre de la croûte terrestre). On ne considère que les degrés 0 et –I. Place dans la classification périodique. Famille: propriétés similaires, mais évolution au sein d'une colonne! Connaître les évolutions de l'électronégativité, et des rayons atomiques dans une colonne (les mettre sur papier !) Manipuler avec précaution sous hotte des X2 , avec gants nitriles et cristallisoir de thiosulfate de sodium (réducteur des X2) ou NaOH ( formation des corps composés non toxiques, voir diagramme potentiel pH) Plan : même colonne, donc même type de réactivité chimique et de propriétés physicochimiques, donc des caractères généraux en commun qualitatifs….mais des nuances, que nous montrerons dans la deuxième partie quantitative ou comparative I. Synthèse d’un dérivé halogéné 1. Bromation en alpha d’un carbonyle JD 75 Solide Bromation avec Br3- Réaction - Filtration IR, Tf 1h + Hotte Produit irritant IR on a la C=O, et éventuellement s’ils posent la question la CBr Explication En milieu acide, l’énol est le nucléophile et attaque Br3-, mais une fois que l’on a effectué la bromation, on ne trouve plus la forme énole car le brome pompe trop la densité électronique. On n’a donc qu’une monobromation. Le réactif Br3- est chargé négativement, mais c’est un électrophile, il va donc être plus sélectif que Br2 et ne va par réagir sur le cycle aromatique (sans doute à cause d’une répulsion coulombienne entre électrons) Attention si on attend trop le solide peut se redissoudre dans le milieu Transition : application… 2.Test iodoforme En milieu acide, on vient de voir que mono, et en milieu basique… Blanchard p293 Manip tubes à essai test Tf iodoforme, caractéristique de C=O Ne pas diluer l’eau de Javel 30min, solide Manip : on mélange la solution de NaOCl et celle d’iodure, on voit apparaître un solide jaune. Sur un tube déjà prêt, on filtre la suspension et on sèche le produit. La température de fusion est caractéristique Explication Mécanisme dans les livres de prépa 2e année (ex Tec et Doc) il s’agit d’un test caractéristique des méthylcétones. Il se produit une trihalogénation en milieu basique, or le dérivé trihalogéné n’est pas stable en milieu basique, on obtient un acide en présence d’une base forte (CX3) on a donc une réaction totale. On utilise de préférence le diiode car l’iodoforme apparaît sous la forme d’un précipité jaune. Remarque : en milieu basique, les H géminés de X deviennent plus labiles après monohalogénation, donc facilement enlevés (la charge négative est stabilisé par l’effet inducteur de X) et donc polyhalogénation. Par contre en milieu acide, une fois monohalogéné, l’oxygène est moins nucléophile car X pompe les électrons, donc pas de polyhalogénation. II. Réactivité des dérivés halogénés a. Substitution nucléophile aliphatique Blanchard p.167 Daumarie p.71 brut - préparation - suivi conductimétrique 2h30 - Hotte b. Insertion dans la liaison C-X JCE 1986 p 92 Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quanti té divisée par 5 Non purifié - montage pour RMgX sous N2 - ajout goutte à goutte dosage 1h - Hotte Discussion conditions stricte de manipulation éviter la présence d’eau et de O2. Verrerie sèche, garde ou atmosphère inerte. Condition solvant de stabilisation. Addition goutte à goutte Wurtz. Fuxa p 49 ; En plus : BUP 629, Foulon, p 333 JCE 1986 p 92 En phase liquide liquid e - dosage sous N2 dosage - extraction - lavage - microdistillation poss Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quantité divisée par 5 Acroléine agent lacrymogène, CaCl2 remplacé par Na2SO4 Tenter une CCM Hexane acétate d’éthyle pour dre la réaction est fini ! 1h+1h IR, indice de réfraction 1h30 Discussion régioselectivité de l’attaque à l’aide des IR (mou dur). Conclusion Très important en chimie organique, de bon intermédiaire de synthèse. Autres réactivités : élimination, monomère (chlorure de vinyle), solvant (DCM) Manip de secours Substitution nucléophile aliphatique JD 94, Blanchard p. 198 Bromation d’un alcène Blanchard p. 182, JD 28 Réduction de Luche JD 30 Synthèse d’un organomagnésien JD - Hotte + Hotte JCE 1986 p 92 Non purifié Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quanti té divisée par 5 - montage pour RMgX sous N2 - ajout goutte à goutte dosage 1h - Hotte Discussion conditions stricte de manipulation éviter la présence d’eau et de O2. Verrerie sèche, garde ou atmosphère inerte. Condition solvant de stabilisation. Addition goutte à goutte Wurtz. Fuxa p 49 ; En plus : BUP 629, Foulon, p 333 JCE 1986 p 92 En phase liquide liquid e - dosage sous N2 dosage - extraction - lavage - microdistillation poss Réactifs : quantité divisée par 10 Solvants :quantité divisée par 5 Acroléine agent lacrymogène, CaCl2 remplacé par Na2SO4 Tenter une CCM Hexane acétate d’éthyle pour dre la réaction est fini ! 1h+1h IR, indice de réfraction Discussion régioselectivité de l’attaque à l’aide des IR (mou dur). - 1h30 Hotte + Hotte MO 27 Diènes Introduction : Diène deux doubles liaisons C=C. Pas nécessairement conjugué et allène. I. Synthèse d’un diène Horner-Wadworth-Emmons Blanchard-Desce solide - ajout sur bain de p 375 glace Dupont-Durst p. - filtration 479 II. JD 38 IR, Point de fusion, CCM, 1h30 - Hotte Réactivité des diènes conjugués Liquide - Réaction Hydrolyse Extraction Evaporation CPV, indice de réfraction, CCM, IR 3h ++ Hotte * Mode opératoire Attention les sels d’étain alourdissent la phase aqueuse ! qui se retrouvent en dessous du DCM. Possibilité de séparer endo/exo avec colonne et fractions de 10 mL Rajouter deux fioles de gardes contenant de la 2,4-DNPH après le rota !!!!!!! Piège à methyl vinyl cétone !! En sortie de pompe * Discussion On obtient 4 racémiques que l’on voit en CPV, discussion sur la régiosélectivité. III. Réactivité des diènes non conjugués a. Cycloaddition [2+2] intramoléculaire Actualité chimique, juin 2000 p 28 solide - irradiation IR, Point de fusion, UV, CCM b. Compétition Epoxydation régiosélective de la carvone JD 21 liquide - Réaction - Extraction 3h ++ Hotte IR, CPV (JD 21, P=0,8 bar), indice de réfraction, CCM Justification : les deux liaisons peuvent subir une époxydation, elles ont toutes deux un comportement d’alcène bien que l’une des deux ne soit pas totalement double. Conclusion Polymérisation (terpène -> caoutchouc) Transposition (Claisen, Cope, Oxy-Cope,…) Manip de secours MO 28 Composés aromatiques Biblio : Voet pour porphyrine, Perrin pour industrie Introduction : Un composé aromatique définition plan dont les électrons sont délocalisée 4n+2, mais aujourd’hui RMN ! Avantage : gain énergétique du à la délocalisation Pourquoi le chimiste veut-il synthétiser des molécules aromatiques ? Synthèse de molécules naturelles cycles aromatique (ex dérivé de la porphyrine dans l’hème de l’hémoglobine, vitamine B12…) ou molécule d’intérêt. Enjeu faire de la substitution sur les cycles benzénique stable à priori… casser l’aromaticité. Grande inertie chimique ! (hydrogénation) I. Synthèse d’un composé aromatique Fuxa p.175 solide - réaction en phase solide (alumine) CCM, IR rapide - Hotte On disperce de la dicétone sur de l’alumine neutre par agitation. On refroidit, on ajoute goutte à goutte la benzyleamine. Les réactifs s’adsorbent à la surface. On laisse une heure et on désorbe au DCM. Evaporation. Contrôle par CCM II. Réactivité d’un composé aromatique a. Substitution électrophile aromatique JD n°55 (mise en œuvre) n° 92 (traitement) liquide - lancement de la manip (bulles) - extraction - lavage CCM (suivi possible), indice de réfraction, CPV, IR 1h30 + Hotte + Discussion qu’est-ce qu’une extraction. Expliquer la SEAr, qui est l’électrophile justifier que l’on fait qu’une seule addition. Régiosélectivité de la réaction s’explique par les états de transition et l’intermédiaire de Welland. Transition : il est possible aussi de faire agir un nucléophile sur le cycle riche en électron, un peu à la manière d’une substitution nucléophile sur un carbonyle b. Substitution nucléophile aromatique DupontDurst p. 460 solide - réaction filtration recristallisation dans l’acetate d’éthyle (mais longue) Point de fusion, IR, test de la 2,4-DNPH 1h ++ Hotte Rajouter barboteur à Soude et fiole de garde, remplacer erlenmeyer par ballon + réfrigérant car dégagement de HCl ! III. Application à la synthèse d’un macrocycle aromatique par SEAr Synthèse orga, une approche exp, Fuxa p.182 solide - microdistillation sous pression réduite - filtration sur fritté UV, CCM, IR Proportion: 1/4 Conclusion Grand intérêt mais très toxique car intercalant. Pas bon pour la planète. Porphyrine peut être synthétiser par SEAr de pyrrole. Manip de secours Extraction de l’antéhol (Mesplède p. 194) Oxydation de l’hydroquinone (Blanchard p. 214) Nitration du toluène (Blanchard p. 135) Réaction de Sandmeyer (JD 77) Synthèse de porphyrine (Fuxa p. 182) 2h30 - Hotte MO 29 Chromatographies Biblio en plus : Skoog, Chavanne Introduction : Au cours d’une synthèse organique, le chimiste souhaite suivre l’évolution de la réaction. En fin de réaction, le chimiste obtient fréquemment des mélanges réactionnels qu’il souhaiterait purifier. Les séparations jusqu’au milieu du vingtième siècle étaient basées sur l’utilisation de techniques classiques comme la précipitation, la distillation ou l’extraction. Actuellement, on se tourne de façon quasisystématique vers des séparations effectuées par chromatographie. Elle a été source de nombreux prix nobels, dont delui de A.J.P. Martin et R.L.M. Synge (invention de la chromatographie de partage). Principe : technique qui permet de séparer des composés grâce à la différence d’affinité à l’égard de deux phases : la phase mobile et la phase stationnaire. Le composé est transporté par la phase mobile (gaz ou liquide) à travers une phase stationnaire (solide ou liquide) I. Chromatographie analytique 1. Chromatographie en phase gazeuse Blanchard p.135 Vernin p.125 Nitration du toluène avec HNO3 dans H2SO4 conc. Extraction On obtient 60% d’ortho, 40% de méta Ajout de 1ml au lieu de 10 gouttes de toluène Utiliser un étalon : le nonane, on peut injecter o et p ensemble CPV sur SE30 (presque 2h30 conditions de l’octanal, 210°C et 120 °C), (lavages ?) Hotte Condition dans le JCE Principe : partage Phase : mobile : gaz vecteur (chimiquement inerte : He, Ar,N) Stationnaire : greffée, apolaire Information : temps de rétention en fonction de la température d’ébullition Nitration du toluène, jouer sur la pression, c’est plus rapide pour améliorer la séparation, introduire l’étalon interne Manip : Faire les lavages (ajout d’éther, on solubilise le toluène nitré) on neutralise la phase organique avec Na2CO3 (la phase aqueuse change de coloration : serait-ce de l’acide nitreux ?) et injecter en CPV. On fait varier la colonne, la température (95°C vers 120°C), et la pression du gaz vecteur (1 bar à 1,4 bar). Explication : Parler du système d’injection de l’échantillon, four et colonnes (remplies ou capillaires), systèmes de détection. (Skoog) NB on peut parler de la régiosélectivité intéressante, avec les proportions statistiques et les proportions obtenus. Existe sous forme de chromatographie avec une phase liquide immobilisée Faire la CCM (brut, toluène codépôt) Transition : on peut la coupler avec des méthodes spectroscopiques optiques ou de masse. 2. Chromatographie sur couche mince Principe : adsorption Phase : mobile : solvant + ou – polaire Stationnaire plaque de silice Chimie du petit déjeuner p 271 Florilège de chimie pratique p. 159 solide - piler les épinards - extraire au DCM, évaporer - colonne d’alumine - évaporer UV, CCM 2h - Hotte Solvants : 90/10 ether de pétrole AcOEt, 90/10 DCM, MeOH Sur la préparation : on broye des épinards avec EtOH pour enlever l’eau et tous les autres composés hydrosolubles, on extrait avec CH2Cl2 les pigments On teste plusieurs solvants et on voit l’effet. Discussion. Transition : On utilise la CCM pour avoir une indication du système de solvants à employer. II. Chromatographie préparative 1. Colonne chromatographique Principe : adsorption Phase : mobile système de solvant, stationnaire silice Différentes sortes de colonnes possibles, silice, glucose Chimie du petit déjeuner p 271 Florilège de chimie pratique p. 159 solide - piler les épinards - extraire au DCM, évaporer - colonne d’alumine - évaporer UV, CCM 2h - Hotte Solvants : 90/10 ether de pétrole AcOEt, 90/10 DCM, MeOH Manip : On montre la CCM comme transition. On utilise directement le bon éluant, on montre les anneaux. Bien tasser la colonne qui est déjà montée, sécher le sable (être capable de justifier la présence de sable en haut et en bas de la colonne), verser une petite quantité (la plus petite possible) Explication : On explique la sélection des échantillons. Puis on caractérise les produits. 2. Colonne échangeuse d’ions Principe : échange d’ion Phase : résine échangeuses de cations ou d’anions Méthodes modernes et efficaces de séparation et d’identification des ions à l’aide de résines échangeuses d’ions. Elle a conduit à des méthodes automatiques de séparation et détection d’acides aminés. BUP 11/1984 Séparation des aa avec une colonne Conditionnement de la 3h (n°668) anionique qui retient la cation. Sargenor résine, filtration, contient de l’acide aspartique et lavages argmine. pH3,3 argimine passe, pH12 l’acide passe. Prendre la résine « H+ donor » et EtOH longues et révélées à la ninhydrine Dans les premières fractions, on sort l’acide aspartique (faire CCM pour comparer) et le dernier l’arginine qui ne migre pas. Conclusion On a vu l’utilité de la chromatographie, une dernière, la HPLC. Couplé des méthodes de chromatographie avec des méthodes de détection, par exemple spectromètre de masse. MO 30 Etudes de composés naturels Biblio : Paul Arnaud, le Clayden Introduction : On va s’intéresser à l’étude de composés naturels, c’est-à-dire qui n’ont pas subit de modifications synthétiques. Pourquoi s’y intéresser ? Pour comprendre leur rôle dans les divers organismes et pour essayer d’identifier leur fonctions qu’il pourrait être intéressant d’établir à travers des synthèses biomimétiques. On peut distinguer plusieurs catégories de composés, et nous allons au cours de ce montage étudier les glucides, les acides aminés les terpène et les glucides que l’on peut trouver dans les agrumes. Transition : comment obtenir les molécules à étudier ? I. Obtention de composés naturels Famille étudiée : les terpènes (vient de l’unité isoprène) Chimie des odeurs et des couleurs p 207 liquide hydrodisillation extraction IR, indice de réfraction, pouvoir rotatoire 2h30 + Pas de hotte On fait deux montages de distillations (pas de vigreux) en calorifugeant bien les ballons (Trois oranges et trois citrons, dont on récupère l’écorce, on la broye, on la met avec de l’eau chaude dans un grand ballon, 250mL ou moiex 500mL) On suit l’évolution de la température, le mélange passe à 100°C. On récupère un peu d’huile essentielle par décantation (pas assez pour sécher). Manip : On prend un indice de réfraction que l’on compare au produit commercial pour déterminer la pureté du produit. On peut aussi comparer les spectres IR. On prépare les solutions pour la polarimétrie, ce qui nous permet de distinguer la quantité de + et – limonène grâce à la loi de Biot Explication On trouve 66 du (+) et 34 % du (-) dans le citron et 80% du (+) et 20% du (-) dans l’orange. D’où l’odeur. Prendre la valeur du Handbook : 125 pour le pouvoir rotatoire et non 106. Transition : pour étudier un composé, on peut vouloir identifier ces composants. II. Propriétés de composés naturels 1. Les acides aminés Famille étudiée : les acides aminés (bloc de base des protéines) Chimie petit dej p. 71 - 3 aa fournis - On les spot sur du papier Whatman préalablement imbibé d’une solution conductrice. (3 capillaires !) - Mettre des gants pour éviter de mettre des aa - On place le papier dans une cuve à électrophorèse 2h de migration 5 mA, 200 V Pas de hotte sauf pour la révélation à la ninhydrine (il faut y aller !) et sécher au sèche-cheveux pendant 3 min très proche * Principe : Méthode de séparation des constituants d’un mélange en solution ; elle repose sur leur différence de vitesse de migration lorsqu’ils sont placés dans un champ électrique. Cette méthode s’applique aux espèces chargées. Selon le pH, les acides aminés sont porteurs de charge différente sous forme d’anions, de cations ou de zwittérions. Sous l’effet d’un champ électrique, ils migrent donc de façon différente puisque le sens et l’intensité de la force électrique de migration dépendent de leur charge. A pH égal au point isoélectrique, il n’y a pas de migration électrophorétique car la molécule est sous forme zwittérionique, globalement neutre. La vitesse de migration est liée à la mobilité u de chaque ion et aux interactions (adsorption) avec la phase stationnaire. Par ailleurs, le déplacement d est proportionnel à la différence de potentiel appliquée et au temps de migration : d = u*E*∆t * Expérience : Dépôt de spot sur papier humidifié d’une solution tampon de phosphate pour maintenir le pH et assurer le contact électrique. Il faut que le papier reste humide ! sinon plus de contact électrique. La solution électrolytique fixe le Ph. Il faut choisir un pH pour lequel les charges des différents constituants à séparer sont les plus différentes possible. La solution électrolytique fixe la force ionique. Plus elle est grande, plus faibles sont le champ électrique et la mobilité des ions, la migration électrophorétique est donc ralentie. En même temps les ions de la solution sont nécessaires pour véhiculer le courant. Un compromis doit donc être réalisé. On trempe le papier dans un tampon Na2HPO4/KH2PO4 et on dépose un gros capillaire de jus de citron ainsi que trois acides aminés, la leusine, la lysine et l’acide aspartique (avec des gants pour ne pas contaminer la plaque). Après migration sous l’effet du champ électrique (parler du point isobestique et donc de la charge des acides aminés lorsqu’ils migrent) on révèle à la ninhydrique qui réagit sur les amines primaires pour donner un composé bleu violet. * Application : Séquençage de l’ADN Transition : étude d’une dernière famille 2. Les sucres Famille étudiée : les glucides (pratique pour stocker de l’énergie) BUP 774 On dose le glucose libre et le Test tube à essai, Dosage 3h (avec p957, glucose contenu dans du en retour des temps Tomasino spé saccharose pour un jus de citron d’attente) p114 On montre qu’il faut se méfier du dosage colorimétrique et forcément de mettre en milieu acide (cf les encres invisibles) car en milieu basique on forme IO3-. On dose tout d’abord le glucose libre en l’oxydant par I2 en excès, on obtient le gluconate (à un pH 12,5 et dans l’obscurité). On se place en milieu acide et on dose ensuite le diiode par du thiosulfate (dosage en retour) et on a accès à la quantité de glucose libre. On va hydrolyser le saccharose en glucose (étape qui a a priori pas très bien marcher, à chaud en milieu acide). On refait les étapes précédentes ce qui nous permet d’obtenir la quantité totale de glucose après hydrolyse et donc de remonter à la quantité de saccharose. On peut mentionner le fait que l’emploi d’amidon (thiodène) est aussi un polymère de sucres ! Attention : prendre de la soude diluée (risque d’isomérisation du glucose en fructose, de polymérisation des monosaccharides), pas mettre trop de I2 sinon on oxyde le gluconate Conclusion On n’a pas parlé au cours de ce montage des blocs élémentaires que sont les acides nucléiques. Les nucléosides sont également des cibles de synthèses, ils sont modifiés pour déterminer le rôle de chaque élément, ou pour tester une séquence particulière. Les nucléosides modifiés interviennent d’ailleurs dans le traitement contre le sida, il s’agit d’antiviraux. (Clayden p1351) On a souvent recours à la synthèse des composés organiques naturels pour mieux comprendre leurs propriétés. MO 31 Réactions de formation de cycles en chimie organique Introduction : Définition : un cycle correspond à une chaine carbonée reliée à ses extrémités. Il existe deux types de cycles : les cycles homogènes et hétérogènes. Les cycles homogènes ne possèdent que des carbones comme élément principal (sans se préoccuper des éléments en périphérie, liés à ces carbones). (ex : le benzène, très utilisé dans l’industrie) Les cycles hétérogènes possèdent d'autres éléments que du carbone dans le cycle central. On peut retrouver, par exemple, de l'oxygène ou de l'azote (ex : la pyridine). Intérêt des cycles : rigidification des molécules, réactivité particulière Nécessité de synthèse : les molécules naturelles sont intéressantes à synthétiser car présentent des propriétés médicinales ou encore des odeurs particulières. Cependant, ces molécules présentent souvent des cycles de toutes tailles. Le chimiste doit pouvoir les synthétiser, les techniques varieront selon la taille du cycle. I. Formation d’un petit cycle On cherche à former ici un hétérocycle à trois chaînons (2 C et 1 O) Intérêt : la fragmentation des alpha-époxycyclanone, via leur tosylhydrazone, en cétone acétyléniques est une réaction importante de ces composés, qui, lorsqu’elle est réalisée en présence de silice activée, est d’une efficacité exceptionnelle (95 % rdt sur les deux étapes) JD 21 liquide Manip en Extraction, système lavage (avec biphasique avec neutralisation), transfert de phase IR, CCM, réfracto, CPV (cf 22 avec 0,8 bars) 2h hotte Attention, ici on a pu faire une réaction régiosélective. En effet, on a attaqué une double liaison électrophile par un réactif nucléophile. Pour attaquer l’autre double liaison, il aurait fallu utiliser un réactif électrophile, comme le MCPA De plus, il y a attaque préférentielle supposée même si on peut pas le démontrer. Transition : Ici on avait apporté un atome d’oxygène pour former un cycle, pour des plus gros cycles, on va réunir deux fragments plus importants comme dans la Diels-Alder II. Formation de cycles communs On cherche à former ici un cycle à six chaînons (6 C) Actualité Solide chimique juin2000, Fieser p185 Distillation pf, CCM, IR, Réaction UV filtration, +++ hotte Ici, pas de problème de régiosélectivité, on forme deux produits possibles (endo, exo). Endo plus stables grâces aux interactions orbitalaires secondaires mais on peut pas le montrer. Transition : Nous avons vu comment créer des cycles communs, mais dans la nature on rencontre souvent des cycles de plus grande taille, des macrocycles, comme la porphyrine. III. Formation de macrocycles On cherche à former ici un cycle à ???? chaînons Intérêt : se retrouve dans de nombreux complexes dans le corps humain (chlorophylle avec Mg, hémoglobine avec Fe) Fuxa p182 Quantité/2 Correcteur dit par 10 solide Distiller le pyrrole, UV, IR, réaction CCM benzaldéhyde+pyrrole distillé Filtration 4h ++ hotte Dilution pour favoriser cyclisation. Pourquoi solution noire ? Oxydation à l’air, pourquoi pas DDQ ? Produit vert, pas oxydé. UV : bande de soret, bande Q Conclusion Ici on a vu la formation de un cycle mais on peut avoir besoin de former des molécules polycycliques comme les stéroïdes (3 cycles à 6 et 1 cycle à 5 accolés) Manip de secours : coumarine, knovaengel, JD 38 MO 31 Réactions de formation de cycles en chimie organique PLAN Introduction Intérêt des cycles : rigidification des molécules, réactivité particulière Nécessité de synthèse : présence de cycles de toutes tailles dans les molécules naturelles, le chimiste doit pouvoir les synthétiser, les techniques variront selon la taille du cycle. I. Formation d’un petit cycle Epoxydation de la carvone II. Formation d’un cycle commun Etude de la réaction de Diels-Alder On peut ajouter une lactonisation III. Formation d’un macrocycle Synthèse d’une porphyrine Conclusion : on peut avoir besoin de former des molécules polycycliques comme les stéroïdes MANIP Epoxydation de la carvone JD21 Manip en système biphasique avec transfert de phase Etude de la réaction de Diels Alder JD 38 Justification de la règle de l’endo Synthèse de la porphyrine JD27 Pas nécessaire de travailler sous N2, ni distiller. L’évaporateur doit être relié à un barboteur de 2,4DNPH NE MARCHE PAS Fuxa p182 Quantité/2 Correcteur dit par 10 Lactonisation JD 91 (mécanisme ICO) Extraction, lavage (avec neutralisation), CCM (pentane ether 70/30, UV), IR Lavage à cause de l’acide de Lewis SnCl4, CPV (210, four 180) 2h 2h30 Distiller le pyrrole, réaction benzaldéhyde+pyrole distillé UV, filtration, lavage, IR, reflux, lancement 4h Synthèse d’une coumarine Filtration pf, IR 3h Changer la Diels-Alder : l’étude de la sélectivité n’est pas convainquante, ex Actualité chimique juin2000, Fieser p185 (distillation filtration, pf, lancement de manip) MO 32 Analyse de mélanges, séparation et purification en chimie organique Introduction : une méthode très répandue est la chromatographie, que ce soit la CCM la CPG ou la colonne de silice. Elle est le sujet d’un montage en soit, et on va donc s’intéresser plus particulièrement à d’autres techniques, parfois un peu moins universelles. I. Analyse de mélange Chimie petit dej p. 71 - 3 aa fournis - On les spot sur du papier Whatman préalablement imbibé d’une solution conductrice. (3 capillaires !) - Mettre des gants pour éviter de mettre des aa - On place le papier dans une cuve à électrophorèse 2h de migration 5 mA, 200 V Pas de hotte sauf pour la révélation à la ninhydrine (il faut y aller !) et sécher au sèche-cheveux pendant 3 min très proche * Principe : Méthode de séparation des constituants d’un mélange en solution ; elle repose sur leur différence de vitesse de migration lorsqu’ils sont placés dans un champ électrique. Cette méthode s’applique aux espèces chargées. Selon le pH, les acides aminés sont porteurs de charge différente sous forme d’anions, de cations ou de zwittérions. Sous l’effet d’un champ électrique, ils migrent donc de façon différente puisque le sens et l’intensité de la force électrique de migration dépendent de leur charge. A pH égal au point isoélectrique, il n’y a pas de migration électrophorétique car la molécule est sous forme zwittérionique, globalement neutre. La vitesse de migration est liée à la mobilité u de chaque ion et aux interactions (adsorption) avec la phase stationnaire. Par ailleurs, le déplacement d est proportionnel à la différence de potentiel appliquée et au temps de migration : d = u*E*∆t * Expérience : Dépôt de spot sur papier humidifié d’une solution tampon de phosphate pour maintenir le pH et assurer le contact électrique. Il faut que le papier reste humide ! sinon plus de contact électrique. La solution électrolytique fixe le Ph. Il faut choisir un pH pour lequel les charges des différents constituants à séparer sont les plus différentes possible. La solution électrolytique fixe la force ionique. Plus elle est grande, plus faibles sont le champ électrique et la mobilité des ions, la migration électrophorétique est donc ralentie. En même temps les ions de la solution sont nécessaires pour véhiculer le courant. Un compromis doit donc être réalisé. On trempe le papier dans un tampon Na2HPO4/KH2PO4 et on dépose un gros capillaire de trois acides aminés, la leusine, la lysine et l’acide aspartique (avec des gants pour ne pas contaminer la plaque). Après migration sous l’effet du champ électrique (parler du point isobestique et donc de la charge des acides aminés lorsqu’ils migrent) on révèle à la ninhydrique qui réagit sur les amines primaires pour donner un composé bleu violet. * Application : Séquençage de l’ADN II. Séparation d’un mélange de 3 composés Acide benzoïque, chlorobutane, toluene Daumarie p149 Daumarie 150 Solide,liquide On mélange l’acide benzoïque, le toluène et le chlorobutane ++ Hotte 1. Par extraction et sublimation Première méthode de séparation, l’extraction. On a un mélange dans l’éther et on extrait par une solution d’hydrogénocarbonate. L’acide benzoique est déprotonée et passe en phase aqueuse. Tandis que le reste, reste en phase organique. Comment le démontrer ? Dans la phase aqueuse, on rajoute NaCl (on sature pour aider à la précipitation) ainsi que HCl (pour reprotoner l’acide benzoique qu’il soit sous sa forme neutre) et il précipite ! Pour le caractériser, il faut le séparer des autres impuretés par sublimation. On fait un point de fusion. C’est bon, c’est bien l’acide. Maintenant qu’est-ce qu’il y a en phase orga ? 2. Par extraction et distillation Pour séparer le toluène du chlorobutane, on utilise la distillation. On sèche le mélange sur sulfate de magénsium anhydre, ensuite on évapore l’éther. Puis on distille sous pression réduite, les deux composés. On les caractérise par leur température d’ébullition. III. Purification d’un solide JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - lavage - recristallisation Point de fusion, IR, CCM 1h - Hotte Explication Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) Conclusion Séparation d’énantiomères MO 33 Réactions de formation de liaisons simples C-C Introduction : Pour synthétiser des nouvelles molécules, synthèse convergente nécessite la création de liaison C-C, mais peu polaire et peu réactive. Un défi que les chimistes ont relevé, en mettant au point des stratégie de synthèse I. Mécanisme ionique Création de liaison CC très recherché en chimie organique. Ici pKa très faible pour composé carbonylé, intéressant pour éviter base trop forte. Ensuite, il suffit d’éliminer un carbonyle par décarboxylation. JD 94 liquide - réaction extraction évaporation CCM, CPV 1h ++ Hotte Soude et agent de transfert de phase -> pâte (2 phases et si on laisse trop longtemps pâteux : transfert de phase se met au fond (plus riche en sel, indice du milieu varie donc on voit trouble). On met dans de la glace pour empêcher HO- d’attaquer HSO4-. D’ailleurs on met deux équivalents de NaOH pour ça. Ajout goutte à goutte de transfert de phase : pas besoin (pas exothermique), doit être expérimental pour avoir un meilleur rendement. Fin lorsque milieu neutre car NaOH réagit ensuite avec agent de transfert de phase HSO4-. On élimine le chloroforme car nBuNH4,I est soluble dans le chloroforme mais pas dans l’éther (fait expérimental, car les deux solvants ont même constante diélectrique et moment dipolaire, peut-être HSAB) Produit pas pur (CCM : pentane/éther) : reste un peu de réactif 0,28 réactif (0,30) 0,74 produit (0,7 dialkylé et 0,5 monoalkylé) CPV (une goutte du produit dans 1 mL d’éther) : pour avoir monoalkylé et dialkylé Transition : création d’une liaison, on peut en faire plus en même temps II. Mécanisme concerté Actualité Solide chimique juin2000, Fieser p185 Distillation pf, CCM, IR, Réaction UV filtration, +++ hotte Ici, pas de problème de régiosélectivité, on forme deux produits possibles (endo, exo). Endo plus stables grâces aux interactions orbitalaires secondaires mais on peut pas le montrer. Laver la verrerie qui a été en contact avec le cyclopentadiène avec du permanganate de potassium. Explication : Le cylopentadiène ne peut pas être conservé. On doit faire la réaction de craquage du dicylopentadiène. La benzoquinone possède des impuretés vertes et noires, liée au pi stacking avec la forme réduite. Cycloaddition par voie thermique, possible de continuer 2+2 par voie photochimique OU JD 38 Liquide - Réaction Hydrolyse Extraction Evaporation CPV, indice de réfraction, CCM, IR 3h ++ Hotte * Mode opératoire Attention les sels d’étain alourdissent la phase aqueuse ! qui se retrouvent en dessous du DCM. Possiblité de séparer endo/exo avec colonne et fractions de 10 mL Rajouter deux fioles de gardes contenant de la 2,4-DNPH après le rota !!!!!!! Piège à vinyl cétone !! * Discussion On obtient 4 racémiques que l’on voit en CPV, discussion sur la régiosélectivité. III. Mécanisme radicalaire JD 11 ; JD 41 solide - Réaction Extraction Filtration CCM, IR 2h ++ Hotte Manip : On verse dans l’éthanol et on constate une précipiation, on filtre et on réalise une CCM. Explication Donner le mécanisme radicalaire. On a fait une droite d’étalonnage avec des polymère de masses molaires connues et on remonte ainsi à la masse molaire du notre, Calcul du rendement. Eventuellement parler de la viscosimétrie pour caractériser un polymère. Conclusion Un grand arsenal mis au point par les chimistes qui témoigne de l’importance de cette réaction. Un grand enjeu contrôle de la stéréosélectivité (copules d’Evans, énolates de bore…) La réaction de Suzuki, décrite en 1981, est la plus efficace et la plus utilisée des liaisons pour créer une liaison simple C-C entre deux systèmes aromatiques. JD102 Couplage de Suzuki (BUP 2004, p163) Réaction, extraction, 2h30 filtration, point de fusion, IR (pas top), CCM (même un suivi), recristallisation possible Manip : On montre l’extraction et les lavages. L’AcOEt est moins dense que l’eau. On élimine toute trace d’acide de la phase organique avec le lavage au carbonate pKa : 9 pour l’acide boronique, 10 pour le carbonate On lave avec NaCl saturé pour faire un pressechage. CCM, Tf Explication : la réaction de Suzuki est fréquemment utilisée pour unir des synthons de molécules complexes lors de synthèse convergentes : deuxième fois que l’on rencontre la création d’une liaison C-C dans le montage. Catalyse homogène (avantage/inconvénients), on se place sous pseudo-azote (ie mettre un ballon, mais on peut tout de même ouvrir le montage). On forme le catalyseur in situ (0,03 éq !), le PPh3 permet de réduire le Pd Trace d’homocouplage de l’acide boronique Le produit synthétisé est un inhibiteur de la caroténogénèse, obtention d’un composé bicyclique est intéressante. MO 33 Réactions de formation de liaisons simples C-C PLAN I- Mécanisme ionique On peut ajouter C-alkyalation IIMécanisme concerté Par la réaction de Diels Alder IIICatalyse par les métaux de transition Par la réaction de Suzuki Conclusion mécanisme radicalaire (polymérisation) MANIP Matsutake JCE 86 p92 Diels-Alder Suzuki Actualité chimique juin2000 p28 JD102 BUP 868 p170 C-alkylation JD94 Diels Alder Fieser Williamson JD 89 Réaction de Claisen Formation d’un magnésien et réaction sur l’acroléine Lancement, dosage possible 2h30 Remplacer l’hexane par cyclohexane ou éther de pétrole Point de fusion, lavages EtOAc, Na2CO3 saumure 3h30 Agent de transfert de phase CPV, lavages, lancement 2h Aldolisation condensation Filtration, 2h lavage, ir Recristallisation, 1,5 CCM, pf, IR EN PLUS Montage trop court : tout Diels-Alder pas nécessaire On peut ajouter : une réaction avec un mécanisme ionique : SN (alkylation d’un beta cétoester), SEAR (acylation du ferrocène Blanchard), Couplage Heck (fuxa), radicalaire polymère (moyen moins, à garder en conclusion) Autre plan (florence) I- IIIII- mécanisme ionique i. Sn ii. SE Mécanisme radicalaire Mécanisme concerté (Diels Alder) I. Formation d’une liaison (Sn, SeAr, catalyse) II. III. Formation de 2 liaisons Formation de n liaison (polymérisation) (pleins de manips en plus à regarder) MO 34 Réactions de formation de liaisons doubles C=C Biblio: ICO, Clayden Introduction : Les doubles liaisons, constituées d’une liaison sigma et d’une liaison pi se retrouvent dans de nombreux composés d’origine naturel (limonène…). Il est donc important de pouvoir les synthétiser. Ils possèdent une grande réactivité due à une richesse électronique, grâce à la présence de liaison π , tout en étant très stable. 2 enjeux : - rendre une liaison plus réactive tout en conservant le squelette carboné - coupler des molécules entre elles en créant directement une double liaison. I. Formation de C=C sans allongement de la chaîne 1. A partir d’une liaison simple Blanchard liquide Déshydratation du 3h Indice de 193, méthyl-2-cyclohexanol réfraction, CPV Mesplède - Réactionsur Se30: (100 manip distillation injecteur 150°C, de chimie - Extraction four 70°C IR, organique) CCM p. 75 (condition) On utilise plutôt H3PO4 (une action desséchante plus prononcée) +++ Hotte Manip : lavage (soude pour neutraliser vérifier les eaux mères, puis eau pour enlever la soude), injection en CPV (piquer les produits commerciaux) On n’a pas vraiment besoin d’un étalon interne car on a la même masse. Explication La régiosélectivité grâce à la règle de Zaitsev Intérêt : un bon intermédiaire réactionnel on peut ensuite lui faire subir une suite de réactions, hydratation pour former l’autre alcool plus stable ou une ozonolyse réductrice pour obtenir un aldéhyde. Transition : les éliminations ne sont pas très sélectives, or contrôle de Z ou E très important. 2. A partir d’une liaison triple * IR, CCM, 2h + Hotte indice de réfraction, CPV 1ml d’alcyne, 0,8mL de quinoléine, 100mg de catalyseur de Lindlar et 50 mL d’éther de pétrole. BUP à paraître liquide - filtration sur célite - extraction Manip : On montre la filtration, le lavage avec une solution d’HCl 1M pour enlever la quinoléine, avec solution de NaCl saturée (pressechage) On a les produits Z et E commerciaux, qu’il faut piquer en CPV (SE30, 210 130, 1bar). Calcul du nombre de mole de H2 ayant réagit en suivant l’évolution de la pression. Explication Parler de l’obtention de l’autre diastéréoisomère par réduction avec métal dissous dans NH3. Insister sur l’intérêt de la stéréochimie (Clayden, le cis-rétinal et son rôle dans la vision). Transition : Construire en entier la double liaison, très intéressant pour relier des fragments entre eux lors de synthèse convergente. II. Formation de C=C avec allongement de la chaîne 1. Crotonisation JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - lavage - recristallisation Point de fusion, IR, CCM 1h - Hotte Explication Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) Transition : autre méthode de couplage en présence d’une double liaison C=O 2. Réaction de Wadsworth-Emmons Blanchard p375 Réaction de Hörner-Wadsworth- IR, point de fusion (celle 2H Emmons du Z est 80°C), UV-vis - Réaction CCM (EdP/AcOEt : 90/10) - Filtration Prendre tBuOK, diviser par 2 les quantités Manip : Montrer le lancement de la réaction, les lavages, prendre un point de fusion. L’IR permet de voir la disparition de C=O, on a la CH d’une double liaison (3010), on a la déformation CH (1441) et de CC (E= 989) Explication Donner le mécanisme. L’avantage de la HWE par rapport à Wittig c’est que l’on forme un sel de phosphore soluble dans l’eau (et non Ph3P=O). L’ylure est également plus réactif et peut attaquer des cétones portant des groupements donneurs. On utilise du DMF car c’est un solvant polaire et qui possède une grande constante diélectrique. Il renforce la base en séparant les ions. L’ajout de phosphonate pour former un carbanion stabilisé par délocalisation. On a ensuite une coloration rouge due au sel de phosphonate. Le lavage à l’eau permet d’éliminer les sels de phosphonates, la base en excès et les traces de DMF, le lavage au méthanol permet d’éliminer les produits organiques polaires ie de départ. Importance dans la vision (cis rétinal) Dire que la RMN permet de conclure avec plus de certitude quand à la stéréochimie de la liaison (constante de couplage 14hz) Conclusion Prix Nobel de Chauvin Grubbs pour la métathèse qui permet avec un catalyseur de donner une nouvelle liaison C=C, formation de macrocycles, oléfination de Peterson, élimination de Hoffmann MO 35 Réactions de formation de liaisons doubles C=O Biblio : ICO Introduction Molécules naturelles qui ont de C=O, et intermédiaires de synthèse intéressants avec un carbone électrophile et un H en alpha acide. Couple oxydant/réducteur, tests caractéristiques (2,4DNPH, liqueur de Fehling), caractérisation par IR, les dérivés carbonylés naturels, utilité en synthèse (allongement de chaîne, carbone chaîne et nucléophile) I. A partir d’une simple liaison C-O 1. Oxydation d’un alcool JD n°4 et 46 liquide Octanal, oxydation avec l’hypochlorite de sodium - dosage - extraction Dosage, IR, indice de réfraction, CPV 30 min + Hotte + 2h Explication Attention au mécanisme, dosage à l’eau de Javel à faire avant, penser à bien contôler le pH à 9,5 (pour que BrO- soit soluble). Dosage de l’eau de Javel : on dilue par 20 et on dose en retour. Nécessité du dosage : décomposition 2ClO- en O2 + Cl2. Degré chlorométrique : volume en litre de Cl2 (g) nécessaire pour fabriquer 1 litre d’eau de Javel. On utilise Br- car il permet d’obtenir des ions hypobromites qui réagissent dix fois plus vite sur le TEMPO qu ClO-, attention à l’identification de l’espèce oxydante (cf Handbook pour valeurs) Passage entre les phases organiques et aqueuses : ClO-(aq) oxyde Br-(aq) pour donner BrO- (aq). Le BrO- passe en phase orga et oxyde le tempo qui a son tour oxyde l’alcool Le lavage à l’acide et au KI permet de réduire le TEMPO et le faire passer en phase aqueuse (du radical à l’hydroxyanime), après ce lavage la phase orga doit être jaune marron. En suite le thiosulfate permet de faire passer I2 en phase aqueuse sous forme de IRemarques Parler des autres méthodes d’oxydation des alcools, comme Swern La bande à 3100 peut être due à l’énol L’octanol est utilisé en pharmacie pour savoir si un composé passe dans les graisses (ie coefficient de partage entre l’eau et l’octanol), l’octanal est utilisé en parfumerie 2. Transposition * Chimie liquide Transposition pinacolique IR, indice de réfraction, tout p57, - Réaction (mod op test iodoforme, Test à la Blanchar chimie tout avec 2,4 DNPH et Tf, d p200 hydrodistillation) - Extraction - Evaporation 1h30 bien calorifuger, pas chauffer trop fort au début ? On peut diviser les quantités par 5. Explication : On a une transposition 1,2, avec un moteur qui est la formation d’un carbocation le plus stable, tout comme lors de la transposition de Wagner-Meerwein. Eventuellement mécanisme au dos d’une feuille. L’IR montre l’apparition d’une bande C=O II. JD 48 A partir d’un double liaison C=N solide Transposition de beckman : oxime et on chauffe en présence d’acide sulfurique - Réaction - Extraction - Evaporation - Recristallisation Point de 3h fusion, IR, CCM ?? ++ Hotte Prévoir un bain de glace, IR dur à caractériser, car les C=O et C=N sortent au même endroit, la recri peut être longue Explication : on a pu former un bon groupe partant, il part lors de la migration. La neutralisation avec NH3 (pas NaOH pour ne pas ouvrir la caprolactame). On re-dissout avec une quantité minimale d’eau le sulfate d’ammonium (relargage du caprolactame très intéressant car cette dernière est un peu soluble dans l’eau. Recristallisation : à deux solvants (ether et pentane), force motrice : départ d’un groupement sulfonate Importance de la transposition de Beckman pour la synthèse du nylon, mentionner la transposition de Hofmann, défaut d’électrons sur un oxygène Bayer-Villiger III. A partir d’une triple liaison CN Obtention d’un amide encombré par alkylation du benzonitrile en milieu acide Daumarie solide Réaction de Ritter CCM, IR, point de Concours - Réaction fusion p90 - Précipitation - Filtration - Recristallisation Benzonitrile et tertiobutanol, ajout H2SO4, dans un bain de glace ; CCM, attendre 10 min faire CCM retirer l’erlen du bain reCCM jusqu’à disparition du produit (15 min) puis traitement Discussion sur le mécanisme Formation du carbocation, attaque du N sur le carbocation, attaque de l’eau sur le C et on forme l’amide. Voie d’accès importante aux amines difficiles à obtenir. Conclusion Rappel des propriétés intéressantes. En synthèse obtention industrielle avec le procédé Wacker MO 36 Réactions de formation de liaisons simples C-N et de liaisons doubles C=N Biblio : ICO Introduction Intérêt des liaisons CN dans le monde du vivant (aa, peptide, base ADN et ARN), les alcaloïdes et intermédiaires utiles en chimie organique, entre autres pour des former des composés aux vertus thérapeutiques I. Formation de liaisons de liaisons C=N doubles Mesplède solide Synthèse d’une oxime p79, manip 22 - Réaction - Précipitation - Filtration - Recristallisation dans l’éthanol absolu point de fusion, IR 3h (bien parlant) On dissout du chlorhydrate d’hydroxylamine de l’acétate de sodium et de l’eau. On chauffe puis on ajoute le cyclohexanone, on attend 5 min puis on refroidit NB peut se poursuivre par une transposition de beckman (cf Blanchard p 364) II. Formation de liaisons simples C-N simples 1. Synthèse d’un amide et d’une amine Lidocaïne, solide JCE 1999 p1557 Acetamide IR, Tf, 3h - Réaction CCM (DCM- Filtration acétone 9/1) Lidocaine - Réaction - Extraction - Précipitation et filtration Pour faire précipiter on va jusqu’à pH 10-12. Filtration (porosité 4) Les lavages et les extractions peuvent laisser perplexe mais à la fin ça marche. L’aniline est introduite dans l’acide acétique glacial, avec chlorure de chloroacétyle et de l’acétate de sodium : on fait précipiter l’amide. On lave avec de l’eau glacée et on sèche. L’amide est placée dans un ballon avec de la diéthylamine et du toluène. On chauffe à reflux pendant une heure. Puis extractions : - Eau Pour enlever diethylamin hydrochloride et diethylamine en excès (la diethylamine sert de nucléophile et de piège à HCl, d’où 3 équivalents) - HCl 3M L’amine est protonée donc passe en phase aqueuse. - Eau Pour commencer à neutraliser ? On récupère les phases aqueuses et on les neutralisent dans de la soude. Le produit précipite (redevient neutre) et peut être filtrer (laver avec de l’eau froide). L’importance de la lidocaïne dans la chirurgie de l’œil (pas chargé pour pouvoir traverser la cornée, sous forme de chlorhydrate). Pharmacologie intégrée Sur le net : ! " !# $% & ' ()#*+,'), - (. / ! !0))1' (,2(,,3 4,, ()$-*+% 5!〈 11 &' 3- +(6 !,- /!7,,, 3 86 ), 5 ,( 67,6 9/, /, )-*+&' !6 , 9' ( ,,3&'- ,, , )( , 1, ,( :61 ,6 # ,/,! ) 6) 8,! ! 0 1 - +,, ,' (11 0 !8! ,,(' ( 55,1; 2. Synthèse d’un dérivé nitré Blanchard p.135 Vernin p.125 liquide Brut réactionnel - réaction Ajout de 1ml au lieu de 10 gouttes de toluène - extraction Faire CPV des trois produits dans propotions connues. On montre qu’on peut se baser sur les aires. Nitration du toluène avec HNO3 dans H2SO4 conc. On obtient 60% d’ortho, 40% de méta ; avec la méthode de l’étalon interne CPV 210°C et 120 °C, IR Pour la CPV, on peut se passer de la méthode de l’étalon interne étant donner qu’ils sont de structures proches et sont en plus des régioisomères. Explication Après lavage basique, phase aqueuse orange (produit issu de NO2, NO3; phase organique jaune à cause des produits nitrés. Régiosélectivité intéressante, avec les proportions statistiques (ortho/méta/para : 2/2/1) et les proportions obtenues. On a un intermédiaire de Wheland plus stabilisé pour les formes ortho et para, mais ortho est encombrée, donc on a plus de para. Pas de polysubstitution car NO2 est désactivant. L’IR donne l’apparition de NO2 Conclusion (ICO) intérêt industriel avec des polymères (exemple du nylon ou de Kevlar), intérêt pour les médicaments, stabilité de la liaison C-N des peptides et la synthèse peptidique. MO 37 Synthèse de médicaments Biblio : les grands médicaments, Pharmacologie (Page), organic chemistry of drug design, Volhardt Introduction : * Définition : On entend par médicament toute substance ou composition présentées comme possédants des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ou pouvant leur être administré en vue d’établir un diagnostique médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. * Histoire : Pendant des millénaires la thérapeutique a reposé sur des bases strictement empiriques. Elle se bornait à observer l’effet des produits naturels, végétaux pour la plupart, sur le cours de maladie. Au XVI e siècle apparaît l’idée qu’il faut rechercher un médicament pour chaque maladie. Au début du XIXe siècle, les chimistes isolent les principes actifs (morphine, caféine, codaine…) Ensuite seulement viendra l’idée de synthétiser des médicaments : le développement de la chimie coïncident avec la révolution thérapeutique. I. Synthèse de médicaments 1. Hémisynthèse de l’aspirine Obtention de l’acide acétylsalicylique à partir de l’acide salicylique JFLM orga liquide Acide salicylique + anhydride éthanoïque dans CCM, Tf, test 3h p153 verrerie sèche, acide sulfurique comme catalyseur. des phénols Chauffé pour accélérer, refroidir et faire précipiter (Blanchard 212) dans un mélange eau-glace, filtrer. Recri dans MeOH-H2O Remarque : ça peut prendre en masse mais laisser agiter et ça se redissout, ne pas hésiter à pousser le chauffage Volhardt p23 plein d’info sur l’aspirine En plus l’aspirine est un puissant inhibiteur de la cyclo-oxygénase. Le mécanisme moléculaire de l’aspirine est l’acétylation du groupe alpha aminé du résidu sérine terminal de la cyclo-oxygénase, ce qui aboutit à l’inhibition irreversible de l’enzyme (Pharmacologie) 2. Synthèse de la lidocaïne * BUT : synthèse de l’anesthesique local le plus utilisé dans le monde. Lidocaïne, JCE Acetamide IR, Tf, 3h 1999 p1557 - Réaction CCM (DCM-acétone - Filtration 9/1) Lidocaine - Réaction - Extraction - Précipitation et filtration Pour faire précipiter on va jusqu’à pH 10-12. Filtration (porosité 4) Les lavages et les extractions peuvent laisser perplexe mais à la fin ça marche. L’aniline est introduite dans l’acide acétique glacial, avec chlorure de chloroacétyle et de l’acétate de sodium : on fait précipiter l’amide. On lave avec de l’eau glacée et on sèche. L’amide est placée dans un ballon avec de la diéthylamine et du toluène. On chauffe à reflux pendant une heure. Puis extractions : - Eau Pour enlever diethylamin hydrochloride et diethylamine en excès (la diethylamine sert de nucléophile et de piège à HCl, d’où 3 équivalents) - HCl 3M L’amine est protonée donc passe en phase aqueuse. - Eau Pour commencer à neutraliser ? On récupère les phases aqueuses et on les neutralisent dans de la soude. Le produit précipite (redevient neutre) et peut être filtrer (laver avec de l’eau froide). L’importance de la lidocaïne dans la chirurgie de l’œil (pas chargé pour pouvoir traverser la cornée, sous forme de chlorhydrate). Pharmacologie intégrée Sur le net : ! " !# $% & ' ()#*+,'), - (. / ! !0))1' (,2(,,3 4,, ()$-*+% 5!〈 11 &' 3- +(6 !,- /!7,,, 3 86 ), 5 ,( 67,6 9/, /, )-*+&' !6 , 9' ( ,,3&'- ,, , )( , 1, ,( :61 ,6 # ,/,! ) 6) 8,! ! 0 1 - +,, ,' (11 0 !8! ,,(' ( 55,1; II. Synthèse de précurseurs de médicaments 1. Motif de la chalcone JD n°90 solide - mélange intime des deux solides - lavage - recristallisation Point de fusion, IR, CCM 1h - Hotte Explication Deux choses à contrôler après recristallisation : la pureté et le rendement Configuration E obtenue lors d’une aldolisation croisée crotonisation. Intérêt de la réaction de crotonisation dans le monde industriel. Intérêt des chalcones (activité pharmaceutique très variée) 2. Motif de la coumarine * Lactonisation JD 91 Synthèse Filtration pf, IR, 3h hotte (mécanisme d’une recristallisation possible ICO) coumarine Manip : Filtration, IR, Info : Grand intérêt des coumarines (sondes fluorescentes, entre autres), parler de la régiosélectivité, du rôle de l’APTS (activation électrophile) et avoir une feuille avec les différentes étapes du mécanisme Cf la vitamine K (pharmacologie, structure dans le organic chemsitry drug design) ; exemple de la Warfarine, excipient dans des médicaments coumariniques, anticoagulants Conclusion Vitamine C, que l’on peut doser. Rythme de sortie des grands médicaments est lent, surtout du fait de la complexité, du coût et de la durée des tests nécessaires avant la mise en vente d’un médicament.