Mode d`action des

BMCTTM – Mode d'action des médicaments :
savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le choix rationnel d'un médicament
28/10/2015
NASCIMENTO DA SILVA – MOXON Chloé L2
CR : Kévin BOUÉ
BMCTTM
Pr. Boulamery
16 pages
BMCTTM – Mode d'action des médicaments : savoir utiliser les données pharmacodynamiques pour le
choix rationnel d'un médicament
Plan :
A. Introduction:notions de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
I. Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
II. Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
III. Les paramètres pharmacodynamiques
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand / récepteur
II. Les différentes classes de médiateurs
III.Les cibles de médicaments
a. Cibles de médiateurs non lipophiles
b. Cibles de médiateurs lipophiles
c. Autres cibles de médiateur
C. Définitions
I. Récepteur pharmacologique
II. Affinité – Kd
III. Puissance et efficacité
D. Notions d'agoniste et antagoniste
I. Notion d'agoniste
II. Notion d'antagoniste
E. Notion de synergie addictive ou potentialisatrice
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A. Introduction : notions de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
La pharmacodynamie : étudie le mécanisme d'action du médicament et l'effet du médicament sur l’organisme.
La pharmacocinétique : action de l'organisme sur le médicament ou le devenir du médicament dans
l'organisme depuis son administration jusqu'à son élimination.
Il y a deux façons d'envisager la relation pharmacocinétique / pharmacodynamie :
- aspect mécanistique
- aspect quantitatif
I.Aspects mécanistiques de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique :
L 'aspect mécanistique correspond à tout ce qui concerne les mécanismes d'action des médicaments
(pharmacodynamie) :
- Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ...
- Le mécanisme d'action à l'échelle de la cellule, de l'organe, et de l'organisme entier
- Les effets recherchés et indésirables (notion de spécificité et de sélectivité)
Mais cet aspect concerne aussi les mécanismes du devenir des médicaments dans l'organisme
(pharmacocinétique) :
- Les différentes phases d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination ( ADME).
- Les facteurs de variabilité
II.Aspects quantitatifs de la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
L'aspect quantitatif de la pharmacodynamie permet d'envisager la quantification des effets des médicaments :
- La relation concentration / effet
- Objectif : déterminer la gamme de concentration reliée à un effet donné.
L'aspect quantitatif permet aussi d'envisager la quantification des processus pharmacocinétiques (ADME) :
- La relation dose / concentration
- Objectif : déterminer la relation entre la dose et l’exposition .
Il faut être vigilant sur les raccourcis entre pharmacocinétique et pharmacodynamie : on a souvent tendance a
dire qu'une mauvaise biodisponibilité aboutit a un effet moindre du médicament.
La faible biodisponibilité peut être parfois suffisante pour obtenir l'effet recherché .
Il n'y a pas de relation direct entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie : ce n'est pas une relation
linéaire. Mais cette relation peut être étudiée par des modèles mathématiques complexes .
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III. Les paramètres pharmacodynamiques
Il existe trois notions en rapport avec les paramètres pharmacodynamiques :
- L'efficacité : C'est l'intensité de l'effet . Souvent déterminé par Emax qui correspond à l'efficacité maximale.
- La puissance : Elle est déterminée par la concentration efficace 50 ( CE50), qui correspond à la dose ou la
concentration capable de produire 50 % de l'effet maximal.
- La sélectivité et la spécificité : Ces notions sont en rapport avec l'index thérapeutique, qui correspond au
rapport des concentrations thérapeutiques et toxiques.
B. Rappels sur les notions de médiateurs et de cibles
I. Théorie des interactions ligand / récepteur
Dans ce cours les ligands sont des médicaments .
Commentaire du schéma :
1 – Un médicament (ligand) se lie sur sa cible (ici un récepteur couplé à une protéine G).
2 – Le récepteur active une protéine G, qui est le transducteur
3 – Le transducteur va permettre à un effecteur (ici une enzyme) d'agir sur un précurseur
4 – Ce précurseur devient un second messager qui va transmettre l'information au niveau intracellulaire
5 – Cela aboutit à une réponse cellulaire, tissulaire, puis organique, et enfin fonctionnelle.
II. Les différentes classes de médiateurs
La fonction des médiateurs est d'assurer les interactions entre les divers types cellulaires et donc de maintenir
l'homéostasie, qui correspond à l'équilibre des paramètres physiologiques.
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Les différents médiateurs :
- Les neuromédiateurs : Ils assurent la communication entre les cellules nerveuses, que se soit des neurones
centraux ou périphériques, ils sont une action sur des cellules proches.
- Les hormones : Ce sont des médiateurs sécrétés par des cellules endocrines, souvent libérées dans la
circulation sanguine, qui vont exercer leur action sur des cellules à distance.
- Les autacoïdes (hormones locales) : Ils sont sécrétés par toutes les cellules non-neuronales, ils ont une action
sur des cellules proches et permettent la régulation autocrine et paracrine.
Il peut s'agir de facteurs de croissance, d'interleukines ou d'immunoglobulines...
- Les composants de surface cellulaire : Il peut s'agir de ceux retrouvés à la surface cellulaire de l'organisme
mais ou aussi ceux de micro-organismes comme les lipopolysaccharides.
III.Les cibles de médicament
a. Cibles de médiateurs non lipophiles :
Ce sont des cibles qui sont totalement ou en partie dans le milieu extra-cellulaire.
CR : les médicaments agissant sur ces cibles sont hydrophiles, ils ne peuvent pas traverser la bicouche
lipidique des cellules à l'inverse des médicaments lipophiles qui ont la capacité d'entrer dans la cellule et
d'aller se fixer sur un récepteur intracellulaire.
Dans ce type de cibles il y a :
- Les récepteurs :
• Les canaux ioniques ligand-dépendants : Le ligand se fixe et permet l'entrée ou la sortie des ions.
• Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque guanylyl cyclase
• Les récepteurs à activité protéine kinase ou couplés à des protéines kinases cytosoliques : C'est le cas
du récepteur à l'insuline, qui est un récepteur à activité Tyrosine-Kinase.
• Les récepteurs couplés à des protéines G .
b. Cibles de médiateurs lipophiles
- Il existe des répéteurs nucléaires aux médiateurs lipophiles tels que :
• Les hormones stéroïdes (dérivés du cholestérol)
• La vitamine D
• Les rétinoïdes (dérivé de la vitamine A) : Les dérivés de la vitamine A ont un effet tératogène pendant
le 1er trimestre de la grossesse (ex : le Roaccutane utilisé contre l'acné).
CR :Le médicament entre dans la cellule, trouve son récepteur dans le cytosol, puis le complexe ligandrécepteur est transloqué vers le noyau, où il peut avoir un rôle régulateur sur la transcription de gènes.
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c. Autres cibles de médiateur
- Enzymes des grandes voies métaboliques et des protéines microtubulaires :
•
•
•
•
•
•
HMG-CoA réductase : Il s'agit de l'enzyme clé impliqué dans la synthèse du cholestérol hépatique.
Elle est la cible d'une classe de médicaments : les statines, qui ont pour action d'inhiber cette enzyme.
Elles sont prescrites dans le cas d'hypercholestérolémie.
Xanthine-oxydase
Aromatase
Dihydrofolate réductase
Topoisomérase II
Protéines microtubulaires
- Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs :
•
•
•
•
ECA (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ):
Cette enzyme a un rôle clé dans le cycle Rénine-Angiotensine-Aldostérone.
La rénine, médiateur sécrété par le rein sous l'influence de la diminution de la pression artérielle, va
convertir l'angiotensinogène en angiotensine 1. L'angiotensine 1 est converti en angiotensine 2 par cette
ECA. L'angiotensine 2 a un effet vasoconstricteur et de rétention hydrosodé (avec la participation de
l'aldostérone). Ces deux paramètres permettent d'augmenter la pression artérielle.
Les médicaments inhibiteurs de l'ECA sont prescrits dans le traitement de l'HTA.
Cyclo-oxygénase :
Ces enzymes sont des cibles de nombreux médicaments. La cyco-oxygénase est impliquée dans le
métabolisme de l'acide arachidonique qui conduit à la formation de prostaglandines et de tromboxanes.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens elle que l'aspirine agissent en inhibant les cyclo-oxygénases.
Achestérase
MAO
- Enzymes impliquées dans les voies de signalisation cellulaires :
•
•
Phosphodiestérase (PDE) :
Les phosphodiestérases sont des enzymes impliquées dans la dégradation de l'AMPC et du GMPC .
Ces molécules sont impliquées dans la relaxation des cellules musculaires lisses.
Des médicaments inhibiteurs des phosphodiestérases empêchent la dégradation de l'AMPC et entraîne
donc une relaxation des muscles lisses, en particulier une vasodilatation au niveau des vaisseaux.
Ces médicaments sont prescrits dans le cas de l'HTA pulmonaire (lutte contre la constriction de l'artère
pulmonaire) et peut être aussi prescrit en cas d'impuissance masculine car ils relâchent les corps
caverneux (Sildénafil, Viagra).
Cibles potentielles : phospholipases, Tyrosine-kinases ...
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- Transporteurs :
• Canaux Ca++
• Canaux K+ ATP sensibles
• Canaux Na+
• Na+/K+ ATPASE ( pompe Na+)
• H+ ATPASE ( pompe à protons ) : Au niveau de l'estomac, elle pompe des protons pour les libérer dans
la lumière gastrique. Elle a pour effet d'augmenter l'acidité gastrique. Les inhibiteurs de la pompe à
proton (IPP) comme l'omeprazole ciblent cette pompe et entraîne une augmentation du pH gastrique.
• Co-transporteurs ioniques
• Transporteurs des neuromédiateurs
Commentaire du schéma :
Sur ce schéma, on peut voir les différents moyens de transmission de l'information au niveau cellulaire avec des
temps de réponse cellulaire très variable en fonction du type de cible cellulaire :
Cible
Temps de la réponse
Canaux ioniques ligand-dépendants
Très court (millisecondes)
Récepteurs couplés aux protéines G
Court (secondes)
Récepteurs à activité protéine-kinase
Long (heures)
Récepteurs nucléaires
Long (heures)
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C. Définitions
I.Récepteur pharmacologique
Récepteur pharmacologique : macromolécule protéique avec laquelle réagit le médicament (ligand) ou un
médiateur naturel endogène pour produire une action biologique.
Action du récepteur : M+R <=> M-R+T => MRT => action pharmacodynamique => effet thérapeutique
Le médicament (M) se lie au récepteur (R). Puis il va y avoir intervention d'un transducteur (T) qui entraîne la
formation d'un second message qui aura l'action pharmacodynamique au niveau de la cellule, de l'organe, puis
au niveau de l'organise entier pour aboutir à un effet thérapeutique.
Il y a différentes façons d'étudier cette liaison et l'effet de cette liaison entre les médicaments et leurs cibles :
- 1ère étape M+R <=> M-R : tests de liaison
- 2ème étape M-R => MRT : tests biologiques
II.Affinité – Kd
Affinité : Elle est mesurée dans les tests de liaison et correspond à la mesure de la force de la liaison du
médicament à sa cible et elle est évaluée par le Kd qui correspond à la constante de dissociation du complexe.
Affinité
Activité intrinsèque
Ka
[M] + [ R ]
[M-R]
Effet pharmacologique
Kd
[M] : concentration en médicament
[R] : concentration en récepteur
[M-R] : concentration du complexe médicament – récepteur
Ka : constante d'association
Kd : constante de dissociation
Ceci illustre la loi d'action de masse : plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R est élevée plus
l'équilibre est déplacé vers la droite et l'effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige
les mécanismes cellulaires d'amplification du signal et le caractère multifactoriel de la réponse donc de nos
jours on ne raisonne plus de manière linéaire comme ici mais on utilise d'autres modèles mathématiques qui
prennent en compte notamment la conformation des récepteurs (suivant s'il est à l'état de repos ou activé...).
CR : la loi d'action de masse permet de décrire le système en équilibre.
- Si le médicament active le récepteur c'est un agoniste : il mime l'action physiologique de la substance/ligand
endogène sur les cibles .
- Si le médicament n'active pas le récepteur c'est un antagoniste : il n'a pas d'effet propre, il empêche seulement
l'activation du récepteur par les médiateurs endogènes, il n'entraîne donc pas la cascade intracellulaire.
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Exemple : le système adrénergiques
Dans le système adrénergique il y a 2 types de récepteurs aux catécholamines (adrénaline, noradrénaline,
dopamine …) qui ont chacun 2 sous-types de récepteurs :
- α1 (vaisseaux) et α2
- β1 (ceur) et β2 (bronches, utérus)
Cas des récepteurs α1 :
Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G présents au niveaux des vaisseaux. Leur activation entraîne une
contraction de la cellule musculaire lisse et donc une contraction du vaisseau, cela entraîne une augmentation
de la préssion artérielle au niveau de l'organisme entier.
Cas des récepteurs β1 :
Ce sont des récepteurs situés au niveau du cœur. Leur activation entraîne :
- Un effet chronotrope positif : augmentation de la fréquence cardiaque
- Un effet ionotrope positif : augmentation de la force de contraction cardiaque et du volume de l'éjection
- Un effet bathmotrope positif : augmentation de l'excitabilité cardiaque et de la conduction électrique
Tous ces effets permettent au cœur de pomper plus rapidement un volume de sang plus important.
Les β-boquants sont des médicaments antagonistes de ces récepteurs β-adrénergiques et sont indiqués dans le
traitement de l'HTA car ils empêche les catécholamines de se fixer et exercer leur fonction.
Cela a pour effet de diminuer la fréquence cardiaque et la force de contraction du cœur et donc de diminuer la
pression artérielle globale.
CR : Les β-boquants n'entraînent pas cet effet directement, ils entraîne seulement L'ABSENCE D'EFFET des
catécholamines. C'est la définition même d'un antagoniste.
NB : le β-bloquant a un effet thérapeutique par antagonisme sur les β1 or il se trouve que beaucoup de βbloquants ne sont pas cardio-sélectifs, ils se fixent sur d'autres récepteurs comme les β2 entraînant un certains
nombres d'effets indésirables, d'où la nécessité des tests de liaison.
Cas des récepteurs β2 :
Ce sont des récepteurs présents au niveau bronchique et utérin.
Au niveau bronchique, leur activation entraîne une relaxation des cellules musculaires lisses des bronches, ce
qui entraîne une bronchodilatation. On utilise des agonistes des catécholamines tel que le salbutamol (la
Ventoline) prescrit dans le traitement de l'asthme pour obtenir ce même effet.
Au niveau utérin, leur activation entraîne le relâchement des cellules musculaires de l'utérus, évitant les
contractions prématurées lors de la grossesse.
Or on a vu précédemment que les β-bloquants 1 sont souvent non cardio-sélectifs. S'ils se fixent sur les
récepteurs β2 ils empêcheront les relaxations bronchiques et utérines qui risquent de déclencher une crise
d'asthme chez des sujets prédisposés (asthmatique, bronchite …) ou des menaces d accouchements prématurés
chez la femme enceinte.
CR : la prof n'a pas parlé des récepteurs α2
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La constante de dissociation Kd est la concentration de ligand occupant à l'équilibre 50 % des récepteurs.
Pour obtenir un effet thérapeutique on a pas besoin d'occuper tous les récepteurs, très souvent on en a moins de
20% des récepteurs occupés pour obtenir un effet thérapeutique optimal.
Ceci implique des récepteurs de réserve : ce sont des récepteurs qui sont là en réserve et qui ne sont pas
occupés par le médicament.
Intérêt des tests de liaison :
- Le Kd (Ki) d'un ligand pour un type de récepteur est constant quelque soit sa localisation.
- Ce test permet la comparaison des affinités de ligand différents pour un même récepteur et d'un ligand pour
des récepteurs différents
- Ils servent en pré-clinique pour définir et comparer les médicaments entre eux et donc permettent le choix de
la molécule à développer par rapport aux autres . C'est donc un critère de sélection .
- On compare l'affinité de différents médicaments pour un même type de récepteur, puis les affinités du
médicament A pour le récepteur 1 ou le récepteur 2 ce qui permet d'avoir une idée des effets secondaires d'un
médicament (voir les effets secondaires des antagonistes β1 non cardio-sélectifs sur les récepteurs β2)
- L'étude de la fixation de nouveaux ligands permet la prédication du profil pharmacologique et sélectionne
ainsi des substances en fonction d' un objectif donné.
III. Puissance et efficacité
Relation dose (concentration)/effet :
On s’intéresse à une relation entre un paramètre pharmacodynamique (effet) et un paramètre pharmacocinétique
(concentration/dose) .
Courbe reliant la concentration et l'effet :
La relation représentée par la courbe est E = (α Emax x D) / (D + DE50)
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Ce sont des hyperboles qui représentent l'intensité de l'effet en fonction de la concentration/dose du médicament
A un moment cela sature vers l'effet maximal : une augmentantion de concentration n'augmentera pas l'effet.
Pour facilité les observations et les calculs, on transforme l'hyperbole en sigmoïde : l’intérêt est de linéariser la
partie de la courbe où il y a de faibles variations de concentrations, on a de grandes variations d'effets.
CR : les concentrations en abscisses seront en logarithme.
Les paramètres pharmacodynamiques associés à ce type de courbe :
- La puissance est caractérisée par CE50 , c'est la concentration qui permet d'observer 50 % de l'effet maximal
pour un ligand donné (Emax / 2). Plus un médicament est puissant moins la dose nécessaire pour obtenir 50 % de
l'effet est faible.
- L'efficacité est caractérisée par Emax. Il s'agit de l'intensité de l'effet : un médicament sera plus efficace si son
effet maximal est supérieur à un autre.
D. Notions d'agoniste et antagoniste
I .Notion d'agoniste
On réfléchit en terme de % de réponse maximale, ici on considère que l'agoniste entier permet la réponse la plus
efficace possible (100%).
Il existe deux types d'agonistes :
- agoniste entier / complet : permet d'obtenir la réponse maximale atteignable sur son récepteur (100%).
- agoniste partiel : il a bien une réponse mais a une intensité inférieure pour le même récepteur :
l'augmentation de la concentration n'entraînera pas une augmentation de l'effet. C'est bien un agoniste car il
entraîne le même effet mais à une intensité moindre ( < 100%).
La dernière courbe est plate, il n y a pas d'effet (0%), c'est un antagoniste, il empêche juste la fixation des
ligands endogènes et entraîne donc une absence d'effet.
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Exemple des opiacés :
L'organisme sécrète des opiacés endogènes tel que l'endorphine, il existe donc dans le corps des récepteurs aux
opiacés, notamment les récepteurs μ.
Ces récepteurs sont la cible de médicaments antalgiques comme la morphine, le fentanyl et la nalbuphine.
Cas de la morphine :
La morphine est un agoniste complet. Son effet antalgique est considéré comme l'effet de référence.
Sa posologie est en générale de l'ordre de 1mg/kg par jour.
En revanche, il s'agit d'un des rares médicaments où il est possible d'augmenter la dose de manière indéfinie
tant que le patient n'est pas calmé. L'arrêt de l'escalade de dose aura lieu seulement lorsque le patient éprouvera
des effets secondaires (atteinte pulmonaire notamment).
Cas du fentanyl :
Le fentanyl est un agoniste complet plus puissant que la morphine. Pour obtenir le même effet que la
morphine, il faut des doses de l'ordre du µg/kg par jour.
Cas de la nalbuphine :
La nalbuphine est un agoniste partiel moins efficace que la morphine. En effet, son effet plafonne rapidement
malgré l'augmentation des doses.
Comparaison d'agoniste :
- A et B sont aussi efficaces car Emax est le même
- A est plus puissant que B car CE50(A) < CE50(B)
- A est plus efficace que C car C est un agoniste partiel
On pourrait considérer dans le cas des médicaments antalgiques :
- B => Morphine
- A => Fentanyl
- C => Nalbuphine
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Récepteurs de resserve :
CR : Explication des courbes
- Pour l'agoniste entier : Peu de récepteurs sont occupés et pourtant on obtient l'effet maximal considéré ici
comme effet maximal de référence
- Pour l'agoniste partiel : Quand on augmente les concentrations, on va occuper un certain nombre de
récepteurs supplémentaires et plus on occupe de récepteurs et plus on a une augmentation de l'effet. Mais au
bout d'un moment l'effet plafonne : malgré l'occupation de la totalité des récepteurs on a un effet plafonné qui
n'atteint jamais l'effet maximale théorique. En revanche, on peut voir l'apparition d'effets indésirables avec
l'augmentation des concentrations.
On a une activité intrinsèque de l'agoniste partiel qui est moindre par rapport à celle de l'agoniste entier.
II. Notion d'antagoniste
Comme on a différents types d'agonistes on a différents types d'antagonistes :
- Antagonisme pharmacologique : CR : Empêche l'effet de l'agoniste en se fixant sur le même récepteur.
- Antagonisme chimique : Interaction de type chimique entre deux substances (exemple : avant même
l'absorption, deux médicaments qui se retrouvent dans le tube digestif et qui sont chimiquement incompatibles
vont entraîner la précipiation de l'un par l'autre. Ce phénomène peut se retrouver aussi dans les perfusions.)
- Antagonisme fonctionnel : On a un effet opposé à celui de l'agoniste mais par une action sur un récepteur
différent la plupart du temps.
Exemple : On administre de l'adrénaline avec un effet α1 adrénergique donc un effet vasocontricteur qui
contribue à augmenter la pression artérielle et simultanément on administre un β-bloquant.
Au final il en résulte un antagonisme fonctionnel entre les deux puisque l'effet de l'un s'oppose à l'effet de
l'autre par action sur des récepteurs différents.
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Les différents types d'antagonistes pharmacologiques :
•
Antagonistes irréversibles (rare) :
CR : Les antagonistes entraînent une inactivation permanente d'une protéine car l'effet inhibiteur est définitif,
mais limité par le taux de renouvellement de la protéine.
Exemple du cas de l'aspirine :
L'aspirine est un inhibiteur irréversibles des cyclo-oxygénases des plaquettes. Elle est prescrite comme
antalgique ou comme anti-coagulant. En inhibant de manière irréversible les cyclo-oxygénases, l'aspirine
entraînera un effet anti-agrégant plaquettaire. Il faudra attendre le renouvellement complet des plaquettes pour
retrouver une coagulation normale. Ainsi, l'utilisation de l'aspirine avant une chirurgie doit être contrôlée car il
y a des risques d'hémorragies.
Exemple des organophosphorés :
Les organophosphorés sont utilisés dans les shampoings anti-poux à très faible dose et dans les gaz de combats
qui ont un effet létal très rapide par exemple. Ce sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase.
CR : L'acétylcholinestérase est une enzyme de dégradation de l'acétylcholine qui est libérée dans la fente
synaptique. Ainsi son inhibition par les organophosphorés entraîne une quantité trop importante
d'acétylcholine, ce qui engendrera des signes muscariniques, lypothymiques …
En effet, cette inhibition est irréversible, et le renouvellement de la cible est beaucoup trop lent pour la
contrebalancer, il est donc impossible de sauver le patient à temps. Le seul moyen est d'injecter un antidote très
rapidement avant que toutes les acétylcholinesterases aient pu être inhibée par les organophosphorés.
•
Antagonistes réversibles :
Ils peuvent être soit compétitifs, soit non compétitifs.
- Compétitif : liaison à un même site que l'agoniste (exclusion mutuelle) c'est-à-dire qu'il y a une compétition
entre l'agoniste et l'antagoniste pour occuper le site de liaison (ex : β-bloquants).
- Non compétitif : liaison à un autre site que l'agoniste c'est-à-dire qu'il se fixe sur le même récepteur que le
médiateur endogène mais sur un site différent. Cette liaison est non-exclusive et n’empêche pas la liaison de
l'agoniste mais empêche l'activation du récepteur .
Exemple des benzodiazépines :
Les benzodiazépines sont des médicaments qui se fixent sur le récepteur du GABA mais sur un site différent
que le GABA.
Attention : Les benzodiazépines sont des agonistes car ils amplifient l'effet du GABA, mais c'est le même
phénomène qui a lieu lors d'une inhibition par un antagoniste non compétitif.
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Notion d'antagonisme compétitif :
- Première courbe : Agoniste seul
- Deuxième courbe : Introduction d'un antagoniste compétitif à une certaine concentration. Il va empêcher
l'agoniste de faire son effet, donc il y aura un déplacement de la courbe vers la droite.
- Les courbes suivantes : Plus on augmente la concentration en antagoniste, plus on a besoin d'augmenter la
concentration en médicament pour conserver l'effet maximal initial. LA PUISSANCE DIMINUE mais l'effet
maximal reste lemême.
Notion d'antagonisme non-compétitif :
•
Sans récepteur de réserve :
On ajoute un antagoniste non compétitif : on observe un aplatissement de la courbe car malgré l'augmentation
de la concentration en médicament initial, on ne peut jamais obtenir l'effet maximal car les sites sont déjà
occupés par l'antagoniste. L'EFFICACITE DIMINUE donc avec l'augmentation de la concentration en
antagoniste non-compétitif.
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•
Avec récepteur de réserve (cas le plus courant) :
On arrive a récupérer un effet maximal pendant un certain temps si on augmente la concentration de
médicament. Puis au bout d'une certaine escalade de dose d'agoniste on aura occupé tous les récepteurs de
réserve et donc si on continu à augmenter les concentrations d'antagonistes on va avoir un aplatissement de la
courbe et un déplacement vers la droite comme dans le cas précédent.
Interaction agoniste complet et agoniste partiel :
Exemple d'interaction entre la morphine et la nalbuphine :
La première courbe représente l'effet de la morphine (agoniste complet seul).
La deuxième courbe représente l'effet de la nalbuphine seule (agoniste/antagoniste partiel seul)
La troisième courbe représente l'interaction entre les deux : il y a un déplacement de la courbe vers la droite
comme s'il y avait une perte de puissance de la morphine. Il faut donc augmenter les doses de morphine pour
récupérer l'effet maximal.
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Exemple de situation de post-opératoire immédiat :
Les patients reçoivent des agonistes morphiniques complets pour lutter contre la douleur durant l'intervention
chirugicale. À la sortie du bloc on a une diminution de l'effet des antalgiques morphiniques donc on administre
de nouveau des antalgiques comme la nalbuphine (utilisé en cas de douleur aigüe sévère).
Mais il faut être prudent car s'il y a toujours de la morphine chez le patient, il y aura encore plus de douleur car
la nalbuphine va occupé les sites morphiniques et on observe une levée de l'action de la morphine (diminution
de puissance) donc il faut s'ssurer que le patient n'est plus sous l'effet de la morphine .
E. Notion de synergie addictive ou potentialisatrice
Ce sont des effets agonistes qui s'additionnent ou se potentialisent .
Exemple des β-bloquants et des α-bloquants :
On peut co-administer des médicaments à la fois β-bloquant et α-bloquant pour lutter contre l'HTA.
Les α-bloquants vont empêcher la vasoconstriction, ce qui entraînera une diminution de la pression artérielle.
Les β-bloquants vont diminuer la fréquence cardiaque et le volume d'éjection ventriculaire, ce qui entraînera la
diminution de la pression artérielle.
Il y a une synergie d'action car les deux médicaments entraînent le même type d'effet.
Il y a deux types de synergie :
- Additive : L'effet observé correspond à la somme des effets des principes actifs pris séparément (EA, EB).
Σ E = EA + EB
-Potentialisatrice : L'effet observé est supérieur à la somme attendue des 2 effets.
Σ E > EA + EB
Il existe beaucoup de synergie antibiotique.
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