Thrombophilie et pathologies vasculaires placentaires

Thrombophilies et
Pathologies Vasculaires Placentaires
Marie-Françoise Hurtaud-Roux
Service d’Hématologie Biologique
Hôpital Robert Debré - APHP
Nouméa
Le 22 octobre 2009
Pathologies Vasculaires Placentaires (PVP)
Hétérogénéité sur le plan clinique
Maternel
Foetal
Pré-éclampsie (PE)
Eclampsie
HELLP Syndrome
Hématome Rétro-Placentaire (HRP)
Pertes embryonnaires (<10 SA)
Pertes fœtales (≥10 SA)
Mort in utero (MFIU)
Retard de croissance in utero (RCIU)
Point commun sur le plan physiopathologique
Ischémie placentaire
Morbidité et mortalité (mère, fœtus, nouveau-né) élevées
PVP – Epidémiologie
Pré-éclampsie
3 à 7% des grossesses
2ème cause de mortalité maternelle en France :
0.1 et 5/1000 grossesses (Bouvier – Colle MH, 2004)
Morbidité maternelle : HELLP syndrome, HRP
Morbidité néonatale : DCIU, détresse respiratoire
HRP
Incidence faible (0.5%)
Mortalité périnatale élevée
Le tabac, un ATCD de PE sévère sont des facteurs de risque élevés
Facteurs de risque de pré-éclampsie
Revue de la littérature – Etudes contrôlées (1966-2002)
SAPL
ATCD de PE
Diabète
Grossesse géméllaire
Nulliparité
Histoire familiale
HTA (PAS>130mmHg)
Obésité
Age maternel > 40A
(Age maternel < 17A)
Etudes
Patientes
RR
3
5
3
5
3
2
1
6
1
(1)
1802
24620
59968
53028
37988
24620
906
64789
3140
(161)
9.72 (4.34 - 21.75)
7.19 (5.85 – 8.83)
3.56 (2.54 – 4.99)
2.93 (2.04 – 4.21)
2.91 (1.28 – 6.61)
2.90 (1.70 – 4.93)
2.37 (1.78 – 3.15)
2.47 (1.66 – 3.67)
1.96 (1.34 – 2.87)
(2.98) (0.39 – 22.76)
Deux facteurs de risque majeurs :
SAPL et antécédent de PE
Duckitt K. BMJ 2005 ; 330 : 565-71
PVP – Epidémiologie
MFIU
Incidence : 1,6 / 1000 naissances (étude américaine, 2002)
Etiologies multiples :
Classification récente incluant les causes placentaires
(Korteweg FJ. Placenta 2008 ; 29 : 71-80)
1234-
PVP (HRP) : 64%
Anomalies congénitales : 6%
Autres (infections, traumatiemes, …) : 7%
Inexpliquées : 23%
Fausses couches spontanées
- Evènements fréquents
- Maladie abortive : FCS répétées = 3 arrêts de grossesse successifs
de terme < 10-12 SA
1% des couples fertiles concernés
Placentation normale
Endomètre utérin
Artères spiralées
Remodelage des artères spiralées
Mise en place d’un système artériel utéro-placentaire de
basse résistance
Débit sanguin élevé dans la chambre inter-villeuse, qui est la
zone d’échange entre le fœtus et la mère
Pathologie vasculaire Placentaire
HTA
Protéinurie
Maladie endothéliale
maternelle
Défaut d’invasion
trophoblastique
Défaut de
remodelage des
artères spiralées
Facteurs antiangiogéniques :
- sFlt1
- sEndogline
HELLP
CIVD
Eclampsie
Ischémie placentaire
Fœtus
RCIU, SF, MFIU
Placenta
hypotrophie, infarctus
Levine RJ. N Eng J Med 2006 ; 355 : 992-1005
Tsatsaris V. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2008 ; 37 : 16-23
Pathologies vasculaires placentaires
Suivi des Dopplers utérins
Doppler utérin pathologique :
- Index de résistance élevés
- Notch = récidive de PVP:
VPN = 90%
VPP = 60%
Examen du placenta
- Placenta hypotrophe
- Infarctus
- Thrombose de l’artère
utéro-placentaire
Complications vasculaires de la grossesse et SAPL
Fausses couches spontanées à répétition APL = 5 à 20%
Pertes fœtales ≥ 20SA APL = 10 à 15%
RCIU APL = 15 à 30%
Pré-éclampsie études divergentes
Association forte entre SAPL et pertes foetales
Mise à jour des critères de définition et de classement
du syndrome des antiphospholipides (SAPL)
1999 Critères, dits de Sapporo, de classification « préliminaire » du SAPL
(Wilson WA. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1309-11)
2006
SAPL = 1 critère clinique (thrombose ou complication obstétricale)
+ 1 critère biologique (APL)
Aucune recommandation pour le traitement
SAPL – Critères de classification – Miyakis 2006
Critères cliniques
Thrombose vasculaire*
≥ 1 épisodes de thrombose artérielle, veineuse ou microcirculatoire,
quelle que soit la localisation.
thrombose confirmée par l’imagerie ou l’histologie
Critères obstétricaux
a - ≥ 1 perte foetales, ≥ 10 SA, d’un fœtus morphologiquement normal
(attesté par échographie ou foetopathologie)
b - ≥ 1 naissances prématurées, ≤ 34 SA, d’un nouveau-né
morphologiquement normal, en raison d’une PVP
(éclampsie, pré-éclampsie sévère** ou insuffisance placentaire)
c - ≥ 3 FCS consécutives, ≤ 10 SA, sans autre anomalie identifiée
(anatomique, hormonale, chromosomique)
* Facteurs de risque associés (acquis ou constitutionnels) ne sont pas des critères d’exclusion
TVS n’est pas un critère d’inclusion
** ACOG practice bulletin. Obstet Gynecol 2002 ; 99 : 159-67
SAPL – Critères de classification – Miyakis 2006
Critères biologiques
1- Lupus anticoagulant (LA) présent sur plus de 2 prélèvements à 12 semaines
d’intervalle (TCA + dRVVT – critères SSC, ISTH, Wisloff F., ThrombRes 2002 ; 108 : 1608-14)
2- Ac anticardiolipines > 40 GPL ou MPL, ou > 99e percentile présents
sur plus de 2 prélèvements à 12 semaines d’intervalle
3- Ac anti-β2 glycoprotéine-I (IgG et/ou IgM) > 99e percentile présents
sur plus de 2 prélèvements à 12 semaines d’intervalle
Critères biologiques de signification décroissante:
≥ 2 critères biologiques (quelle que soit la combinaison)
> LA seul
> ACL seuls
> anti-β2GP1 seuls
SAPL : un délai entre l’évévement clinique et la positivité d’un des tests
biologiques de plus de 12 semaines et de moins de 5 ans est recommandé
SAPL et grossesse
Algorithme de traitement
ATCD de MVTE +
AVK au long cours
ATCD de MVTE AVK -
SAPL obstétrical
OUI
HBPM curatif
+/- anti-Xa
Accouchement
HBPM 24 heures
Post-partum
Reprise AVK
Mobilisation précoce
Contention
HBPM ou HNF
doses intermédiaires
contention
Accouchement
HBPM 24 heures
Post-partum
HBPM ou AVK
6 semaines
Contention
Giannakopoulos B. Blood 2009 ; 114 : 2020-30
HNF ou HBPM
+ aspirine
36 SA
NON
Pas de traitement :
Post-partum
- Biologie
LA / ACL / β2GP1
- Facteurs de risque
césarienne
âge > 35 ans
grossesse gémellaire
immobilisation
histoire familiale
PE sévère
HBPM
À discuter
Complications vasculaires de la grossesse
et thrombophilies constitutionnelles
RCIU
MFIU
PE
HRP
Facteur V Leiden
(hétérozygote)
2.68 (6.59-12.13)
2.06 (1.10-3.86)
2.19 (1.46-3.27)
4.70 (1.13-19.59)
II 20210A
(hétérozygote)
2.92 (0.62-13.7)
2.66 (1.28-5.53)
2.54 (1.52-4.23)
7.71 (3.01-19.76)
Déficit AT
---
7.63 (0.3-196.4)
3.89 (0.16-97.19)
1.08 (0.06-18.12)
Déficit PC
---
3.05 (0.24-38.51)
5.15 (0.26-102.2)
5.93 (0.23-151.6)
Déficit PS
---
20.09 (3.7-109.1)
2.83 (0.76-10.57)
2.11 (0.47-9.34)
Thrombophilies constitutionnelles et PVP
risque relatif, mais risque absolu faible
sévérité PVP
Pas de justification à un dépistage systématique
Robertson L. Br J Haematol 2005 ; 132 : 171-96
Aspirine et PVP
Activation des plaquettes et de la coagulation
Défaut de production de PGI2
(trophoblaste et endothélium)
Excès de production de TXA2 (plaquettes)
Plaquette
Cellule endothéliale
COX-1
COX-1
Aspirine
COX-2
TXA2
PGI2
Pro-agrégant
Vaso-constricteur
Anti-agrégant
Vaso-dilatateur
Faible dose d’aspirine :
production TXA2 sans affecter la synthèse de PGI2
Héparines et PVP
Activité antithrombotique
Effets « hors coagulation »
- Impact direct sur différents médiateurs impliqués dans la
physiopathologie des PVP
facteurs angiogéniques : TGFβ1
VEGF…
synthèse de NO - SAPL : réduction de l’effet apoptotique induit par les APL sur
les cellules trophoblastiques (Bose, 2004)
Efficacité après 10SA probable
Efficacité avant 10SA possible
Aspirine et prévention de la PE
Etude en double aveugle, randomisée.
2539 femmes à très haut risque (diabète, HTA, ATCD PE, grossesses multiples)
aspirine 60 mg/j vs placebo
L’aspirine faible dose ne réduit ni l’incidence de PE chez les
patientes à haut risque, ni la morbidité maternelle et périnatale
Caritis S. N Eng J Med 1998 ; 338 : 701-5
Pertes fœtales et thrombophilies constitutionnelles
HBPM vs aspirine
Brenner 2000
50 femme porteuses d’une thrombophilie, FC répétées
61 grossesses
enoxaparine (40mg, 80mg, 120mg) toute la grossesse
Efficacité HBPM
Etude LIVE-ENOX, Brenner 2005
Enoxaparine 40mg vs 80mg : efficacité comparable
Gris, 2004
160 femmes porteuses d’une thrombophilie (FV L, FII L, PS)
1 perte fœtale > 10SA
Efficacité HBPM > aspirine
Pathologies vasculaires placentaires
Deux questions se posent devant la survenue d’une PVP
1- Quel bilan étiologique doit-on réaliser dans le post-partum?
2- Quelle prévention peut-on proposer lors d’une prochaine grossesse?
Recommandation actuelles
Conférence de consensus – Thrombophilie et grossesse
ANAES 2003
American College of Chest Physicians
ACCP 2004
ACCP 2008
Complications vasculaires de la grossesse
Examens complémentaires
ANAES - 2003
Femme enceinte avec ATCD :
- 1 ou plusieurs pertes
fœtales avant 12 SA
- 1 ou plusieurs naissances
avant 34 SA et PE
- PVP sévère ou accidents
multiples
SAPL, AT, PC, V Leiden,
FII 20210A
Femme enceinte avec ATCD :
PE ou RCIU
Pas d’examens recommandés
Femme enceinte avec PVP
sévère en cours
SAPL, AT
Femme non gravide avec
au moins 3 FCS avant 10 SA
SAPL, NFS,
homocystéinémie
ACCP - 2004
ACCP - 2008
Femmes avec pertes fœtales
récidivantes (3 ou plus) et
femmes avec ATCD de PE
sévère ou récidivant, HRP ou
MFIU inexpliquée
Thrombophilie
constitutionnelle et SAPL
Grade 2C
Femmes avec pertes fœtales
récidivantes (3 ou plus)
SAPL – Grade 1A
Femmes avec ATCD de PE
sévère ou récidivant, ou
RCIU
SAPL – Grade 2C
Complications vasculaires de la grossesse - Traitements
ANAES - 2003
ACCP - 2004
ACCP - 2008
Femmes enceinte avec SAPL et ATCD SAPL avec ATCD de pertes
de FCS (2 ou plus) ou pertes fœtales fœtales récidivantes (≥3), sans
tardives (1 ou plus) ou PE ou RCIU ATCD MVTE
ou HRP
Aspirine + HNF prophylactique
Aspirine + HNF mini-dose ou
(ou dose intermédiaire) ou
HBPM prophylactique – Grade 2C
HBPM prophylactique -Grade 1B
Femme à haut risque de
Risque de MVTE associé à la MTHFR homozygote
Acide folique avant la conception récidive de PE
PVP
et durant la grossesse – Grade 2C
Aspirine durant toute la
aspirine faible dose +
HBPM
Thrombophilie congénitale et ATCD Grossesse – Grade 1B
Femme avec ATCD de PE
de FCS répétées ou 1 perte fœtale
Femme enceinte avec SAPL au 2nd trimestre ou PE sévère ou
HNF ou HBPM non
Aspirine + HBPM
recommandée – Grade 2C
récidivante ou HRP
(prévention des pertes
Aspirine + HNF mini-dose ou
fœtales)
HBPM prophylactique – Grade 2C
Femme enceinte avec ATCD
de PVP (PE, HRP, MFIU,
RCIU)
Aspirine faible dose entre
12 et 35 SA
SAPL avec ATCD MVTE
HNF ou HBPM à dose ajustée +
aspirine – Grade 1C
SAPL sans ATCD MVTE ou pertes
fœtales
surveillance, HNF mini-dose,
HBPM prophylactique et/ou aspirine
Grade 2C
Conclusion
Certitudes
- Complications vasculaires de la grossesse :
nécessité de dépister un syndrome des anti-phospholipides
- SAPL prouvé : nécessité de proposer un traitement préventif par
aspirine et héparine
Questions
- Intérêt du dépistage d’une thrombophilie constitutionnelle
- Intérêt et efficacité du traitement préventif de la PVP, si
thrombophilie constitutionnelle
- Evaluer l’efficacité de l’héparine dans la prévention des PVP,
associées ou non à une thrombophilie constitutionnelle