Maladie dâ€™Alzheimer, mÃ©moire et estrogÃ¨nes

Transcription

revue neurologique 166 (2010) 377–388
Revue générale
Maladie d’Alzheimer, mémoire et estrogènes
Alzheimer disease, memory and estrogen
F. Blanc a,b,c,1, P. Poisbeau d, F. Sellal e,f, C. Tranchant a, J. de Seze a,b, G. André g,1,*
a
Service de neuropsychologie, département de neurologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
UMR 7191 CNRS, laboratoire d’imagerie et de neurosciences cognitives, université de Strasbourg, Strasbourg, France
c
Centre mémoire de ressources et de recherche, hôpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
d
UPR 3212 CNRS et université de Strasbourg, institut des neurosciences cellulaires et intégratives, 21, rue René-Descartes,
67084 Strasbourg, France
e
Centre mémoire de ressources et de recherche, département de neurologie, hôpitaux civils, Colmar, France
f
Unité Inserm U-692, faculté de médecine, Strasbourg, France
g
Collège des gynécologues et obstétriciens d’Alsace, 15, boulevard Ohmacht, 67000 Strasbourg, France
b
info article
r é s u m é
Historique de l’article :
Les études épidémiologiques concernant la maladie d’Alzheimer montrent toutes une plus
Reçu le 6 juillet 2008
grande incidence et prévalence chez les femmes. Des arguments plaident pour l’existence
Reçu sous la forme révisée le
d’un lien avec la diminution des estrogènes après la ménopause. Alors que les données chez
18 avril 2009
l’animal montrent un effet bénéfique des estrogènes sur la mémoire, une diminution des
Accepté le 15 juillet 2009
dépôts de protéine bêta-amyloı̈de dans les modèles de maladie d’Alzheimer, alors que les
relations entre BDNF et estrogènes sont documentées, alors que chez les femmes de moins
Mots clés :
de 65 ans, six études montrent un bénéfice sur la mémoire des estrogènes, alors que les
Maladie d’Alzheimer
études en population générale en imagerie structurelle et fonctionnelle montrent un
Mémoire
bénéfice cognitif pour les femmes sous traitement hormonal substitutif, la plus grande
Estrogènes
étude de prévention des démences, chez des femmes âgées, par les estrogènes (WHI) s’est
Estradiol
avérée délétère. Nous nous interrogeons sur ces résultats contradictoires et émettons
Traitement hormonal substitutif
l’hypothèse d’un éventuel lien avec le moment d’instauration du traitement hormonal
substitutif. Cette hypothèse reste néanmoins à être démontrée.
# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Keywords:
Alzheimer disease
Memory
Estrogen
abstract
Estradiol
Estrogen therapy
Epidemiological studies of Alzheimer disease have shown a higher prevalence of women.
Some data argue for a link between Alzheimer disease and the decrease of estrogen in postmenopausal women. Animal studies have shown a beneficial effect of estrogen on memory
with a decrease of amyloid deposition in models of AD, whereas estrogen has a positive effect
on BDNF. Six studies have shown a positive effect of estrogen therapy on memory and studies
on structural and functional imaging have shown a beneficial effect of estrogens but the
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (G. André).
1
Ces deux auteurs ont contribué de façon égale à l’élaboration de cet article.
0035-3787/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.neurol.2009.07.010
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 16/08/2011 par Universite de Strasbourg laure gouneaud (20149)
378
largest study on prevention of dementia with estrogens (WHI) showed a deleterious effect. To
better understand this paradoxical situation, we reviewed the literature on estrogens, memory
and Alzheimer disease. We first discuss the promnesic effect of estrogen on mice and rats,
second the neuroprotector effect of estrogen on animal models of Alzheimer disease, and third
the available human studies. We hypothesize a link with the time of instauration of the
estrogen treatment. Nevertheless this hypothesis remains to be demonstrated.
# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1.
Introduction
Les études épidémiologiques concernant la maladie d’Alzheimer (MA) montrent toutes une plus grande incidence et
prévalence chez les femmes (Andersen et al., 1999; Fratiglioni
et al., 2000; Fratiglioni et al., 1997; Ramaroson et al., 2003). Les
causes neurobiologiques de ce risque féminin sont encore
méconnues. Il existe des arguments plaidant pour l’existence
d’un lien avec la diminution des estrogènes après la
ménopause, en particulier dans les modèles animaux de MA
(Petanceska et al., 2000). Dans ces modèles, les estrogènes ont
un effet anti-amyloı̈dogénique (Greenfield et al., 2002).
Toujours chez l’animal, les effets bénéfiques des estrogènes
sur la mémoire ont été démontrés (Walf et al., 2008).
Chez l’être humain, seules les études randomisées chez les
femmes de moins de 65 ans ont montré un effet bénéfique des
estrogènes sur la cognition (Krug et al., 2003). Des études
prospectives ont aussi montré un moindre déclin cognitif chez
les femmes âgées lorsque les taux d’estradiol libre sanguins
étaient plus élevés (Yaffe et al., 2000b). Chez les femmes
ovariectomisées avant la ménopause, il existe une augmentation du risque de démence et de troubles cognitifs (Rocca et al.,
2007). Cependant, le traitement hormonal substitutif chez la
femme âgée s’est avéré délétère en augmentant le risque de
démence (Anderson et al., 2004 ; Rossouw et al., 2002).
Afin de mieux comprendre ce paradoxe, nous faisons le
point de la littérature sur les liens entre estrogènes, mémoire
et MA. Après avoir discuté des effets promnésiants des
estrogènes chez l’animal, en particulier chez les rongeurs,
puis des effets neuroprotecteurs des estrogènes sur les
modèles animaux de MA, nous développerons les données
chez l’être humain. En particulier, nous nous intéresserons à
la prévention du déclin cognitif et de la MA. Nous rappellerons
les études ayant montré un effet aggravant des estrogènes
dans la prévention de la MA mais aussi celles ayant montré un
effet positif. Nous nous intéresserons aux données de
l’imagerie structurelle et fonctionnelle. Nous discuterons
enfin les données de pharmacologie concernant MA et
traitement hormonal substitutif.
2.
Les modèles animaux
Les avantages de l’étude des modèles animaux dans la
problématique du lien entre mémoire et hormones sexuelles
féminines sont multiples. Il est d’abord très simple de
contrôler simultanément plusieurs facteurs comme l’âge,
les taux d’estradiol, le temps de privation ou d’apport
d’estradiol. Il est possible aussi d’étudier la « ménopause »
chez les rongeurs. Ainsi dans les études des souris et rats
femelles d’âge moyen, le déclin de la mémoire coı̈ncide avec le
déclin de la fonction ovarienne, l’arrêt des cycles et la
diminution des taux sériques d’estradiol vers l’âge de deux
ans (Frick et al., 2000).
2.1.
Effet favorable des estrogènes sur la mémoire
L’effet favorable des estrogènes sur la cognition a été plusieurs
fois démontré chez l’animal. En premier lieu, le 17b-estradiol
permet d’augmenter les capacités mnésiques des rongeurs
dans diverses tâches dont la piscine de Morris (tâche qui
consiste à localiser et mémoriser une plate-forme invisible dans
un bassin d’eau opacifiée grâce aux indices visuospatiaux
autour de la piscine) (Sandstrom et Williams, 2004), ou bien des
tests moins stressants tels que la reconnaissance d’objets (Walf
et al., 2008). Cette majoration des capacités mnésiques dépend
néanmoins de la dose d’estrogènes administrée et du moment
où la supplémentation est débutée. Ainsi des doses physiologiques d’estradiol améliorent les capacités mnésiques tandis
que de fortes doses dégradent ces performances en s’accompagnant de comportements d’allure « dépressive » (Galea et al.,
2002). Par ailleurs, la supplémentation en estradiol ne permet un
effet promnésiant que si celle-ci est effectuée dès l’ovariectomie
et non pas plusieurs mois après (Daniel et al., 2006).
Plusieurs études récentes documentent le récepteur
impliqué dans ces processus promnésiques. Les souris
sauvages ovariectomisées avec des doses faibles d’estradiol
améliorent leurs capacités en reconnaissance d’objets contrairement aux souris invalidées pour le récepteur b des
estrogènes (ERb) (Walf et al., 2008). De même, les souris
sauvages et invalidées pour le récepteur a des estrogènes (ERa)
sont plus performantes dans une épreuve de mémoire
dépendante des hippocampes (labyrinthe) après injection
d’estradiol alors que cette injection est inefficace chez les
souris invalidées pour le récepteur ERb (Liu et al., 2008). Cela
est confirmé lorsque des agonistes sélectifs d’ERb sont
comparés à des agonistes ERa. De plus, l’activation d’ERb
sur des coupes d’hippocampe permet une potentialisation à
long terme, avec augmentation de CREB phosphorylée (cAMP
responsive element binding protein : facteur de transcription
liant l’AMP cyclique) et d’autres protéines permettant une
plasticité neuronale hippocampale. Ainsi, l’activation des
récepteurs ERb permet de réguler la plasticité synaptique
hippocampique et d’augmenter les capacités mnésiques à
long terme (Liu et al., 2008). Enfin, les récepteurs ERa semblent
promouvoir eux aussi la plasticité hippocampique mais cette
fois-ci via la dépression à long terme sur les neurones du
premier champs ammonique (CA1) (Mukai et al., 2007).
2.2.
Modèles animaux de maladie d’Alzheimer,
neuroprotection et estrogènes
Dès le début des années 1990, les effets bénéfiques des
estrogènes sur la cascade amyloı̈de ont été démontrés sur des
cultures cellulaires. Ainsi, en ajoutant des doses physiologiques d’estradiol à une lignée cellulaire de carcinome
pulmonaire contenant de grandes quantités de récepteurs
aux estrogènes, c’est la voie non amyloı̈dogénique ou voie de
l’alpha-sécrétase qui était favorisée (Jaffe et al., 1994). Ces
résultats ont été confirmés sur des cultures cellulaires de
neurones corticaux animaux et humains (Xu et al., 1998).
Plusieurs études ont évalué l’effet des estrogènes sur les
modèles animaux de MA. La première étude concernait des
cochons d’Inde avec grande activité spontanée de la voie
amyloı̈dogénique des b-sécrétases (Beck et al., 2003). Chez
ces cochons d’Inde, le taux de peptide Ab intracérébraux
augmentait après ovariectomie, puis ce phénomène s’atténuait après hormonothérapie substitutive par estradiol
(Petanceska et al., 2000). Des études ont également montré
une majoration des dépôts de peptide amyloı̈de b (Ab) lors de
déficits en estrogènes dans des modèles transgéniques
(Carroll et al., 2007 ; Yue et al., 2005 ; Zheng et al., 2002). La
première étude concernait des souris mutantes (un mutant
APP Tg2576 avec dépôt amyloı̈de après dix à 12 mois, et un
double mutant Tg2576 et Préséniline 1 [PSEN1] à l’origine de
dépôts amyloı̈des dès 16 semaines). Dans les deux cas,
l’ovariectomie entraı̂nait une augmentation cérébrale significative de peptide Ab, lequel diminuait après hormonothérapie par estradiol (Zheng et al., 2002). La deuxième étude
utilisait le modèle de souris transgénique de MA APP23 croisé
avec un modèle invalidé pour l’aromatase responsable de la
synthèse estrogénique (Yue et al., 2005). En comparant ces
souris croisées APP23/Ar+/- au modèle APP23 seul, ces souris
avaient des quantités d’estrogènes effondrées dans le
cerveau. De plus, 30 à 40 % des souris croisées développaient
très précocement dès l’âge de six mois des dépôts de plaques
amyloı̈des, alors qu’aucune des souris APP23 ou des souris
ovariectomisées APP23 n’avaient encore de dépôts b-amyloı̈des. Les souris APP23/Ar+/- produisaient aussi plus de
peptide Ab et les cultures de microglie issue de ces cerveaux
étaient déficitaires dans la dégradation et la clairance de Ab.
La troisième étude utilisait un autre modèle nommé triple
transgénique (3xTg-AD) chez lequel étaient associées une
mutation de PSEN1, une mutation de APP et mutation de
MAPT (Oddo et al., 2003). L’ovariectomie de ce modèle était à
l’origine d’une nette majoration des dépôts Ab et de
l’altération des performances mnésiques (Carroll et al.,
2007). Le traitement par estrogènes, mais pas le traitement
combiné estrogènes et progestérone, permettait de prévenir
ces phénomènes. En revanche, le traitement par progestérone ou par l’association progestérone et estrogène permettait de diminuer l’hyperphosphorylation de Tau. Une
étude complémentaire a déterminé le récepteur impliqué
dans l’effet anti-amyloı̈de (Carroll et Pike, 2008) : ainsi un
agoniste des récepteurs ERa était bénéfique tandis qu’un
agoniste des récepteurs ERb était sans effet. Enfin, cet effet
non amyloı̈dogénique avait lieu au sein du réseau de
l’appareil de Golgi en régulant le trafic d’APP (Greenfield
et al., 2002).
379
L’estradiol endogène pourrait être un élément clé de la
neuroprotection. En cas de souffrance cérébrale par un
accident vasculaire cérébral (AVC), l’ERa et l’aromatase
augmentent en quelques heures autours de la zone d’infarctus. Dans le modèle animal d’occlusion de l’artère cérébrale
moyenne, l’administration de fadrozol, un inhibiteur de
l’aromatase, augmente la zone de nécrose (Carswell et al.,
2005). Les antiaromatases utilisées chez l’homme pourraient
être un facteur aggravant en cas de souffrance cardiovasculaire ou cérébrale. Dans une étude comparant létrozole et
tamoxifène, un surcroı̂t de mortalité par AVC a été observé
dans le groupe traité par antiaromatase (Thurlimann et al.,
2005), suggérant que l’absence de synthèse d’estrogènes
endogènes rendait plus difficile la réparation neuronale.
D’autres études ont démontré l’effet neuroprotecteur de
l’aromatase (Garcia-Segura et al., 2003). L’effet neuroprotecteur de la pregnénolone, de la DHEA et de la testostérone
dépendrait de leur conversion finale en estradiol via l’aromatase (Garcia-Segura et al., 2003 ; Veiga et al., 2004). L’aromatase
cérébrale pourrait alors jouer un rôle central. La régulation du
gène CYP-19 de l’aromatase est complexe. Ce gène contient au
niveau de sa région promotrice des éléments de réponse aux
androgènes et aux estrogènes. Classiquement, la testostérone
induit et l’estradiol inhibe l’aromatase. Toutefois, la régulation
de cette enzyme est tissu-spécifique, et, au niveau du système
nerveux central, les estrogènes sont capables de stimuler
l’activité aromatase, probablement par un effet post-transcriptionnel, sans effet enzymatique direct (Balthazart et Ball,
2006 ; Iivonen et al., 2006).
La synthèse locale d’estrogène joue sans doute un rôle clé
dans la neuroprotection et une meilleure connaissance de sa
régulation devrait ouvrir des voies thérapeutiques nouvelles
de la neurodégénérescence. Un traitement estrogénique, audelà de son effet cellulaire direct, pourrait aussi contribuer à
majorer la synthèse d’estradiol endogène par un effet propre
sur l’aromatase, mais nous ne pouvons aujourd’hui en évaluer
l’importance physiologique.
3.
Vieillissement, cognition et estrogènes
Toutes les fonctions cognitives ne sont pas affectées de la
même façon lors du vieillissement normal. La mémoire
verbale et, en particulier, le rappel libre et indicé sont
perturbés par l’âge (Marquis et al., 2002). Ces deux fonctions
sont sous-tendues par l’hippocampe (encodage et stockage
des informations) et les lobes frontaux (récupération des
informations) (Joffe et al., 2006). Ces deux zones cérébrales
sont particulièrement riches en récepteurs aux estrogènes,
suggérant que les variations estrogéniques puissent moduler
ces fonctions (Meyer et al., 2003).
Joffe et al. (2006) ont évalué en double insu versus placebo
52 femmes en ménopause, âgées en moyenne de 51 ans, et
traitées par un patch d’estradiol transdermique délivrant
50 mg par jour durant 12 semaines. Étaient évaluées la
mémoire de travail, la mémoire épisodique et les fonctions
exécutives. Aucune des patientes n’avait de dépression. Les
femmes traitées aux estrogènes faisaient significativement
moins d’erreurs de persévération lors du rappel verbal
(diminution de 43 % versus 9 % avec placebo ( p = 0,03)). Ces
380
résultats suggèrent que les estrogènes augmentent l’efficacité
du processus de mémoire verbale, en diminuant la probabilité
d’oubli à une réponse déjà donnée. Il existait également une
tendance à la réduction des interférences proactives ( p = 0,07)
durant le rappel verbal avec les estrogènes. Ainsi, les femmes
traitées seraient capables de mieux retenir de nouvelles
informations sans interférence avec celles déjà précédemment apprises.
Cependant, les résultats des études qui ont cherché une
relation entre déclin cognitif et transition ménopausique
restent partagés (Fuh et al., 2003 ; Henderson et al., 2003 ;
Meyer et al., 2003). La seule étude longitudinale disponible n’a
trouvée aucune variation de la mémoire avec la survenue de la
ménopause (Henderson et al., 2003). Plusieurs facteurs
confondants pourraient expliquer cette absence de liaison :
d’une part, les fonctions cognitives sont modulées par
l’exposition estrogénique cumulée (Ancelin et Ritchie, 2005)
et très peu d’études ont pris en compte cette globalité. D’autre
part, il existe une relation étroite entre les capacités cognitives
évaluées dans l’enfance et celle trouvées à la cinquantaine
(Kok et al., 2006a ; Whalley et al., 2004). De plus, les
performances cognitives dans l’enfance sont un des déterminants de l’âge de survenue de la ménopause (Kuh et al., 2005 ;
Richards et al., 1999 ; Whalley et al., 2000). Les perturbations de
l’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien
sont
aussi
importantes : l’activation excessive de cet axe, lors de stress
répétés, par exemple, est dommageable pour la cognition
(Lupien et al., 2005) et avance l’âge de la ménopause (Chrousos
et al., 1998 ; Wise, 1999). Plus précisément, les enfants de
mères exposées aux glucocorticoı̈des durant la grossesse ou
bien soumises à un stress important, présentent des troubles
cognitifs (Laplante et al., 2004 ; Laplante et al., 2008). Ces
troubles semblent toucher les fonctions cognitives notamment en rapport avec l’hippocampe (Kapoor et Matthews,
2008). L’amplitude du stress prénatal est un déterminant
important de la programmation cérébrale ultérieure (Welberg
et Seckl, 2001) et pourrait expliquer en partie les variations
individuelles.
Un dysfonctionnement vasculaire accélère le déclin
cognitif, mais peut aussi être à l’origine d’une ménopause
plus précoce, comme cela a été montré pour le tabagisme,
l’hypercholestérolémie ou l’hypertension artérielle (Kok
et al., 2006b). La prise en compte de tous ces facteurs
confondants étant impossible, l’absence d’effet probant de la
transition ménopausique sur les capacités cognitives n’est
guère étonnante. Mais la question d’un possible effet
délétère cognitif de la carence estrogénique au long cours
reste posé.
De nombreuses études randomisées se sont intéressées à
l’effet des estrogènes vis-à-vis de la protection cognitive en
post-ménopause. Plusieurs facteurs peuvent expliquer les
résultats divergents des études randomisées sur l’effet cognitif
des estrogènes en post-ménopause (Sherwin, 2006).
3.1.
Les études positives et négatives
Les études positives utilisaient de l’E217ß administré soit en
intramusculaire, soit en transdermique, alors que les études
ne montrant aucun effet sur la cognition utilisaient des
estrogènes conjugués équins (ECE) per os.
Les études montrant un effet bénéfique des estrogènes ont
porté sur la mémoire verbale à court et à long terme. Les six
études cliniques randomisées menées chez des femmes âgées
de moins de 65 ans, montrent une amélioration de la mémoire
verbale par rapport au placebo (Hackman et Galbraith, 1976 ;
Krug et al., 2003 ; Linzmayer et al., 2001 ; Maki, 2006 ; Phillips et
Sherwin, 1992 ; Shaywitz et al., 2003 ; Sherwin, 1988). Au
contraire, deux études randomisées chez des patientes âgées
de plus de 65 ans ne retrouvent aucun effet (Binder et al., 2001 ;
Grady et al., 2002).
Ainsi, les études randomisées en faveur d’un effet positif
des estrogènes sur la mémoire verbale concernent des
femmes récemment ménopausées ou des femmes ovariectomisées. En revanche, les études randomisées ayant montré
une absence d’effet, voire une aggravation, concernent des
femmes auxquelles l’hormonothérapie a été administrée
plusieurs années après la ménopause ou au-delà de l’âge de
65 ans. Cela suggère que les estrogènes pourraient protéger les
femmes du déclin cognitif lorsqu’ils sont administrés au début
de la menopause.
3.2.
La revue des études d’observation et des études
longitudinales
La revue des études d’observation et des études longitudinales
montre des résultats très dissociés et souvent peu convaincants, avec parfois des effets sur la mémoire visuelle,
l’attention ou le langage (Sherwin, 2006). Or, beaucoup de
ces études n’ont évalué la cognition qu’avec le Mini Mental
State Examination (MMSE) ou ses variantes. Ce test cognitif
global ne permet pas de préciser finement le type d’atteinte
cognitive. Aussi, la négativité de certaines de ces études
utilisant le MMSE ne saurait conclure à l’absence d’effet des
estrogènes.
4.
Prévention de la démence et traitement
hormonal substitutif
Une étude chez des patientes ovariectomisées (813 avec
ovariectomie unilatérale et 676 bilatérale) avant la ménopause
et n’ayant pas bénéficié de traitement hormonal substitutif,
comparée à 1472 témoins, a montré une augmentation nette
du risque de démence ou de troubles cognitifs, avec un rapport
de hasards (HR) à 1,46 (Rocca et al., 2007). Ce risque était
augmenté avec la précocité de l’ovariectomie, en particulier
avant l’âge de 45 ans, mais surtout avant l’âge de 38 ans
(HR = 2,89 (1,86–4,48]). De même, les études d’observation
suggèrent une réduction du risque de démence des patientes
traitées par hormonothérapie substitutive (Hogervorst et al.,
2000 ; Leblanc et al., 2001). Parmi elles, trois études
prospectives font état d’une réduction du risque de 39 à
50 % (Kawas et al., 1997 ; Tang et al., 1996 ; Zandi et al., 2002).
Toutefois, les critiques majeures de ces études sont l’absence
de randomisation et le biais de prescription de l’hormonothérapie substitutive, le traitement ayant été prescrit chez des
femmes mieux éduquées et en meilleure santé (Sherwin,
2006).
En prévention secondaire de la MA, quatre études randomisées n’ont pas montré d’effet positif de l’estrogénothérapie
(Henderson et al., 2000 ; Mulnard et al., 2000 ; Rigaud et al.,
2003 ; Wang et al., 2000). Notons cependant que ces études sont
particulièrement courtes (trois à 12 mois) avec un petit nombre
de patientes (42 à 120) et qu’elles ne se sont adressées qu’à la
mesure de la fonction cognitive globale dont nous avons vu
précédemment les limites.
La Women Health Initiative (WHI) (Anderson et al., 2004 ;
Rossouw et al., 2002) et son versant cognitif la Women
Health Initiative Memory Study (WHIMS) (Shumaker et al.,
2004 ; Shumaker et al., 2003) sont une même étude
randomisée en double insu multicentrique versus placebo,
évaluant l’effet des ECE 0,625 mg par jour associés à la
médroxyprogestérone acétate (MPA) 2,5 mg par jour en
combiné-continue et de l’ECE seul pour celles qui n’ont plus
d’utérus. Les deux études ont été arrêtées prématurément en
raison de la présence d’effets secondaires et ont montré une
augmentation du risque de démence : avec un risque relatif
(RR) de 2,1 (1,2–3,5) pour un suivi moyen de 4,1 ans lors du
traitement associant ECE + MPA et un RR de 1,5 (0,8–2,7) pour
un suivi moyen de 5,2 ans lors du traitement avec ECE seul
avec, le RR global pour la démence étant de 1,8 (1,2–1,6) en
analyse combinée.
Plusieurs points peuvent expliquer ces résultats défavorables au traitement hormonal substitutif.
4.1.
L’âge des patients
Dans la WHIMS, 54 % des femmes avaient plus de 70 ans, et
18 % plus de 75 ans (dans la WHI, l’âge moyen était de 63 ans et
23 % des femmes avaient plus de 70 ans). Quarante pour cent
des femmes prenaient des statines ou un anti-hypertenseur.
Le IMC moyen était supérieur à 28 et 7 % avaient des
antécédents de thrombose coronarienne. La WHIMS ne peut
donc être considérée comme une étude de prévention
primaire, au vu du vieillissement neurovasculaire de sa
population.
4.2.
AVC et de micro-infarctus consécutifs au traitement
hormonal
Une partie de l’augmentation des démences dans la WHI
pourrait être secondaire au surcroı̂t d’AVC et de microinfarctus consécutifs au traitement hormonal. Dans les trois
ans qui suivent un AVC, le risque de démence est multiplié par
trois (Desmond et al., 2002), une hypoperfusion cérébrale
pourrait, pour certains, favoriser une MA jusque-là latente
(Kalaria, 2002). Dans les deux bras de la WHI, la majorité des
démences diagnostiquées étaient en fait des MA : 33 cas dans
le bras traité par traitement hormonal substitutif et 21 dans le
bras placebo versus seulement sept cas avec traitement
hormonal substitutif et trois cas placebo de démences
vasculaires (Shumaker et al., 2004).
4.3.
Majoration d’effets prothrombotiques et
inflammatoires
La WHIMS a utilisé des préparations per os d’ECE responsables
d’une majoration d’effets prothrombotiques et inflammatoires, ce qui n’a pas été montré pour la voie per os (Scarabin
et al., 2005). L’E217b plutôt que les ECE et les voies non orales,
381
pourraient avoir un effet positif majoré sur la cognition (Schiff
et al., 2005).
4.4.
Mesure de cognition globale utilisée par la WHIMS
La WHIMS a utilisé une mesure de cognition globale, le 3MS,
alors que les estrogènes ont surtout un effet positif sur la
mémoire verbale.
4.5.
Le bras estroprogestatif
Le bras estroprogestatif a utilisé la MPA. Ce progestatif est un
toxique neurovasculaire susceptible d’inverser l’effet neuroprotecteur des estrogènes (Nilsen et Brinton, 2002 ; Simoncini
et al., 2004).
Au total, la WHI met l’accent sur le danger des traitements
tardifs dans une population à risque surtout si les traitements
sont mal adaptés. En revanche, elle n’apporte aucune réponse
quant à un éventuel bénéfice des estrogènes instaurés en
périménopause.
5.
Traitement hormonal substitutif et
imagerie cérébrale
5.1.
Études volume´triques en IRM
Un des critères majeurs du diagnostic de MA est la diminution
du volume hippocampique (et du cortex entorhinal) (Dubois
et al., 2007). Différencier des patients atteints d’une MA de la
population générale peut se faire en mesurant l’atrophie de
l’hippocampe et du cortex entorhinal avec une sensibilité de
80 à 100 % et une spécificité de 80 à 95 % (Lehericy et al., 2007).
Par ailleurs, le suivi de l’évolution de l’atrophie hippocampique des patients avec troubles cognitifs légers en voxel-based
morphometry (VBM) permet de prédire la conversion vers une
MA (Chetelat et al., 2005).
Erickson et al. (2005) ont évalué en IRM par VBM la
substance grise et la substance blanche de 43 femmes en
post-ménopause, âgées en moyenne de 68 ans : certaines
avaient reçu un traitement hormonal substitutif, ancien ou en
cours, et d’autres n’avaient jamais pris de traitement
hormonal substitutif. Celles ayant bénéficié d’un traitement
avaient une épargne de substance grise au niveau des régions
frontales, préfrontales et temporales. En revanche, l’effet
d’épargne de la substance blanche était limité au lobe
médiotemporal. L’étude de Boccardi et al. (2006) trouvait un
résultat comparable, les femmes traités en moyenne 7 ans en
début de ménopause ayant un volume de matière grise
supérieure à celles non-traitées. Une autre équipe s’est
intéressée à la mesure du volume de l’hippocampe par IRM
dans un groupe de 122 sujets, d’âge moyen 65 ans (Eberling
et al., 2003). Les variations en fonction du sexe et de l’effet du
traitement hormonal substitutif ont été recherchées. Les
femmes sous traitement hormonal substitutif avaient un
volume hippocampique plus important que celles sans
traitement ( p < 0,01). Seules les femmes non traitées avaient
une diminution de volume des hippocampes proportionnelle à
l’âge. Ces résultats suggèrent que les estrogènes pourraient
protéger du déclin cognitif ou en ralentir l’évolution.
382
5.2.
Études en spectroscopie RMN
La résonance magnétique par spectroscopie permet d’évaluer
divers aspects du métabolisme neuronal : les composés
contenant de la choline soluble (Cho) sont un indicateur du
renouvellement membranaire des neurones cérébraux. En
post-ménopause sans traitement, la concentration de Cho est
élevée au niveau du lobe pariétal et de l’hippocampe. Elle l’est
significativement moins en préménopause et chez les femmes
avec un traitement hormonal substitutif au long court
(Robertson et al., 2001), suggérant qu’un traitement hormonal
substitutif administré longtemps est capable de moduler le
renouvellement membranaire et probablement d’en préserver
l’intégrité.
L’Austrian Stroke Prevention Study (Schmidt et al., 1996)
est une étude d’observation qui s’est intéressée à la
prévention possible par les estrogènes des lésions ischémiques cérébrales silencieuses. Elle a concerné 222 femmes
ménopausées, en bonne santé, âgées de 45 à 75 ans, prenant
ou non un traitement hormonal substitutif et suivies cinq
ans. Aucune différence entre les deux groupes n’a été
trouvée au niveau des tests neuropsychologiques. En IRM,
les femmes sous traitement hormonal substitutif avaient
un moindre nombre d’hypersignaux de la substance blanche. Toutefois, les deux groupes n’étant pas randomisés
avec un biais de prescription, le traitement hormonal
substitutif étant le plus souvent prescrit aux femmes les
moins à risque et les mieux éduquées, il est difficile de tirer
de conclusions.
5.3.
Études en imagerie fonctionnelle
Trois études se sont intéressées à l’effet des estrogènes en
IRM fonctionnelle (IRMf) sur la mémoire. La première était
randomisée contre placebo en double cross-over avec une dose
thérapeutique d’estrogène administrée 21 jours (Prémarin1,
1,25 mg/24 heures), s’intéressant à la mémoire de travail
(Shaywitz et al., 1999). Elle incluait 46 patientes ménopausées, âgées en moyenne de 51 ans. La prise d’estrogènes était
associée à une augmentation d’activation du lobule pariétal
inférieur lors des processus de stockage verbal mais à sa
moindre activation pour le stockage non verbal. L’activation
du gyrus frontal supérieur droit était augmentée lors des
processus de rappel et de l’hémisphère gauche lors des
processus d’encodage. Les performances cognitives étaient
identiques avec ou sans estrogènes. La deuxième étude a
montré un effet positif des estrogènes sur les régions
temporopariétales (Stevens et al., 2005). Cette étude qui
utilise un paradigme d’attention sélective (odd-ball task)
montre en fait qu’il existe une différence à la fois dans le
sens de l’hyperactivation et de l’hypoactivation dans une
variété de régions corticales et sous corticales avec la prise au
long cours (trois ans) d’une très faible dose d’estrogènes
destinée initialement à tester l’effet osseux. La troisième
étude (Joffe et al., 2006) a évalué en double insu versus placebo
52 femmes en ménopause, âgées en moyenne de 51 ans, et
traitées par un patch d’estradiol transdermique délivrant
50 mg par jour durant 12 semaines. L’IRMf n’a concerné qu’un
petit groupe de patiente (cinq sous TS versus six sous
placebo). Elle a montré un surcroı̂t net d’activité au niveau
frontal inférieur ( p < 0,001) durant un test de mémoire de
travail verbale.
Cette augmentation de capacité fonctionnelle du cortex
préfrontal sous traitement estrogénique pourrait être secondaire à son action sérotoninergique (Kugaya et al., 2003).
Une étude en tomographie par émission de positons (TEP) a
quantifié le métabolisme et les récepteurs 5-HT2A avant et
après estrogénothérapie. Chez neuf femmes en post-ménopause sans traitement hormonal substitutif, il existait une
diminution significative de la consommation de glucose (en
TEP au FDG) au niveau du gyrus cingulaire postérieur après
deux ans de suivi alors que le métabolisme restait stable chez
11 femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif. La
capacité de liaison des récepteurs 5-HT2A était significativement augmentée après traitement estrogénique au niveau du
cortex préfrontal. Cette augmentation était corrélée à l’amélioration des performances aux tests de fluences verbales et du
TMTA chez les patientes sous traitement hormonal substitutif
(Rasgon et al., 2005).
D’autres études en imagerie nucléaire se sont intéressées
aux réseaux cholinergiques ; elles seront détaillées ci-dessous.
6.
Estrogènes, synapses, cholinergie et
cognition
Une première étude a cherché à comprendre les effets du
traitement hormonal substitutif sur les synapses cholinergiques (Smith et al., 2001). Cette étude incluait 29 femmes en
post-ménopause et en bonne santé, d’âge moyen de 55 ans.
Treize femmes avaient un traitement hormonal substitutif
instauré dans les deux ans du début de la ménopause et
13 femmes étaient sans traitement. Cette étude TEMP utilisait
l’123I l’iodobenzovesamicol (IBVM), un marqueur du transporteur des vésicules d’acétylcholine en présynaptique. La
durée du traitement hormonal substitutif était corrélée
positivement à la concentration cholinergique du cortex
frontal, pariétal, temporal et du gyrus cingulaire antérieur et
postérieur. Une seconde étude a évalué la concentration de
récepteurs muscariniques intracérébraux en fonction du
statut hormonal de 33 femmes : 11 femmes préménopausées,
11 femmes ménopausées avec traitement hormonal substitutif, et 11 femmes sans traitement hormonal substitutif et ne
l’ayant jamais eu (Norbury et al., 2007). La densité de
récepteurs muscariniques était significativement plus élevée
chez les femmes avec traitement hormonal substitutif que
chez les femmes sans traitement hormonal substitutif, à la
fois dans le striatum et l’hippocampe gauche, de même que
dans le cortex frontal et les thalami.
Cette action des estrogènes sur l’organisation fonctionnelle
cérébrale apparaı̂t plus précoce et plus sensible que les tests
cognitifs cliniques qui restent souvent inchangés sous
traitement hormonal. Cela suggère le maintien d’une plasticité fonctionnelle au niveau des aires de mémoire chez la
femme âgée et la possibilité pour les estrogènes de la stimuler
très rapidement.
Cette capacité de conservation de la réponse aux estrogènes, comme dans ce dernier exemple, chez la femme âgée
est similaire à ce qui est observé chez le singe rhésus dont le
modèle de sénescence endocrinienne est comparable à celui
de l’espèce humaine (Hao et al., 2003). Au contraire de ce qui se
passe chez les rongeurs, la femelle rhésus âgée maintient une
capacité d’induction des épines dendritiques au niveau des
cellules pyramidales hippocampiques en réponse aux estrogènes.
Le rationnel de ces effets bénéfiques des estrogènes sur la
cognition repose sur l’augmentation de la densité des épines
dendritiques des neurones pyramidaux CA1 de l’hippocampe (Gould et al., 1990), de la capacité des estrogènes à
augmenter la concentration de l’acétylcholine transférase,
enzyme nécessaire à la synthèse d’acétylcholine, neurotransmetteur essentiel de la mémoire et de l’attention. Les
estrogènes ont également bon de nombreux effets neurotrophiques (Green et Simpkins, 2000 ; Pike, 1999). Tous ces
effets clairement établis chez les mammifères n’ont pas
encore été formellement démontrés chez l’Homme. Cependant, il a montré une interaction entre estrogène, système
cholinergique et fonction cognitive chez l’humain. Les
performances cognitives de femmes ménopausées depuis
en moyenne 11 ans ont été évaluées au cours d’une étude
randomisée en cross-over après administration d’une substance anticholinergique (scopolamine) faisant suite à un
traitement de trois mois d’1 mg d’E217b (1 mg par jour) ou à
trois mois de placebo. Le prétraitement par les estrogènes
atténuait significativement la baisse de résultats aux tests
d’attention et à ceux faisant intervenir une vitesse de
réponse (Dumas et al., 2006). Cette étude a été répliquée
deux ans plus tard : le même effet bénéfique des estrogènes a
été retrouvé chez les patientes les plus jeunes sur la mémoire
verbale alors que les estrogènes avaient un effet aggravant
chez les patientes plus âgées (Dumas et al., 2008), suggérant
l’existence d’une période critique pour le traitement par
estrogènes.
6.1.
BDNF, maladie d’Alzheimer et estrogènes
Le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) est un facteur de
croissance essentiel pour le cerveau. Il est impliqué notamment dans la survie neuronale, la protection contre les
attaques neuronales, la plasticité incluant les mécanismes
cellulaires de mémoire et d’apprentissage, mais aussi la
croissance synaptique (Cotman, 2005). L’implication du BDNF
dans la MA est soutenue par plusieurs études. Tout d’abord, il
existe en début de maladie une diminution du BDNF au niveau
des lobes temporaux (et parallèlement une augmentation
puis une diminution des taux sanguins de BDNF) (Lee et al.,
2005 ; Scharfman et Maclusky, 2006). Par ailleurs, le BDNF
permet de maintenir la protéine Tau dans son état déphosphorylé (Elliott et al., 2005). Enfin, les peptides bêta-amyloı̈des
inhibent la transduction du signal intracellulaire du BDNF
(Cotman, 2005).
Les relations entre BDNF et estrogènes sont documentées.
Il existe une colocalisation des récepteurs aux estrogènes et de
l’expression cellulaire du BDNF, de même que de son
récepteur (trkB) (Sohrabji et Lewis, 2006). Les estrogènes
induisent l’expression du BDNF grâce à leur interaction avec le
promoteur du gène du BDNF, en particulier au niveau de
l’hippocampe (Sohrabji et al., 1995). Cela est valable à la fois
chez les rats femelles ovariectomisées et chez les mâles
(Solum et Handa, 2002).
383
7.
Quelle fenêtre thérapeutique pour les
estrogènes ?
Dans tous les modèles, les estrogènes n’ont un effet
protecteur que s’ils sont administrés avant la souffrance
cellulaire ou la lésion d’organe. Dans un modèle de culture de
neurones hippocampiques soumis à la toxicité du peptide bamyloı̈de (Ab) traitée par E217b (Zhao et al., 2005), la survie
neuronale n’est observée que si le traitement précède ou est
concomitant à l’administration de peptide Ab. Au contraire,
lorsque l’administration d’estrogènes succède à l’imprégnation de peptides Ab et la souffrance cellulaire ainsi induite, la
survie cellulaire est encore moindre après addition d’estrogène que celle observée après exposition à l’Ab seule.
Les résultats des études menées sur des modèles animaux
sont comparables. La cognition peut être restaurée chez les
rates si un traitement par estrogènes est administré dans les
trois mois après l’ovariectomie. Au-delà, les estrogènes sont
sans effet (Gibbs et Gabor, 2003). Cette fenêtre thérapeutique
s’observe aussi chez le singe (Rapp et al., 2003). Nous ne
disposons pas d’études permettant d’affirmer qu’il en est de
même chez l’être humain.
L’étude Mirage (Henderson et al., 2005) a montré qu’un
traitement hormonal substitutif pris pendant une durée d’au
moins six mois, était associé à une réduction de risque de la
MA. Cette relation n’est significative que pour les femmes
âgées de 50 à 63 ans dont le RR était à 0,35 (0,19–0,66). Il en va de
même pour la Cache County Study (Zandi et al., 2002), étude
d’observation prospective de 1889 femmes âgées de 74,5 ans,
suivies trois ans. Quatre-vingt quatre d’entre elles ont
développé une démence. Le traitement hormonal n’a été
protecteur que pour celles l’ayant pris au moment de la
ménopause (RR = 0,33 [0,15–0,65]). Au contraire, chez celles
traitées plus tardivement et encore sous traitement au
moment de l’étude, le risque de démence était multiplié par
deux, rejoignant les résultats observés dans la WHIMS. À noter
toutefois que dans le bras estrogènes seuls de la WHIMS, 45 %
des femmes avaient reçu antérieurement un traitement
hormonal substitutif (Shumaker et al., 2004). L’examen à part
de ce sous-groupe ne montre aucun surrisque de démence
(RR = 0,87[0,32–3,29]). Ne sont à risque de démence dans cette
étude que les femmes qui n’ont jamais été traitées
(RR = 1,93[0,94–4,04]). Henderson et al. (2003) retrouvaient
également un bénéfice cognitif chez les femmes ayant débuté
un traitement avant la fin de leurs règles. Enfin, Matthews
et al. (1999) n’ont montré d’effet positif à des tests d’attention
et de concentration que chez les anciennes utilisatrices et pas
chez celles en cours de traitement. Cette idée du traitement
qui ne manifesterait un effet clinique positif qu’à distance,
éloignant le seuil d’expression clinique de la souffrance
cérébrale vient encore sérieusement compliquer l’évaluation
des traitements.
Un groupe de femmes ayant participé à un essai randomisé
avec un traitement hormonal substitutif administré deux ou
trois ans en ménopause précoce, en prévention de l’ostéoporose a fait l’objet d’une évaluation cognitive à distance. Chez
ces femmes âgées en moyenne de 65 ans, le risque d’atteindre
un seuil d’altération cognitive à l’échelle de Blessed réduite
était diminuée de 64 % en cas de traitement hormonal
substitutif donné cinq à 15 ans plus tôt (Bagger et al., 2005).
384
Dans le bras estrogènes seuls de la WHIMS, le groupe de
femmes avec un score cognitif initial faible était justement celui
au sein duquel les estrogènes avaient un effet délétère marqué
(Espeland et al., 2004). En revanche, aucun effet cognitif délétère
ne fut observé après cinq ans d’ECE chez les femmes avec une
cognition normale au départ. L’importance du score cognitif de
départ est encore soulignée dans l’étude WEST (Viscoli et al.,
2005) : 664 patientes ayant eu un AVC ou un accident
ischémique transitoire, d’âge moyen 70 ans, ont été traitées
par 1 mg d’E217b per os par jour durant deux ans. Quatre cent
soixante et une femmes sans nouvel AVC ont eu une évaluation
cognitive 38 mois plus tard. Le risque de déclin cognitif était
significativement réduit chez les femmes dont les fonctions
cognitives initiales étaient normales (RR = 0,46 [0,24–0,87]), alors
qu’il était augmenté dans le groupe de patientes dont les scores
initiaux étaient altérés (RR = 1,22 [0,68–2,20]).
8.
Doses et voies d’administration des
estrogènes
Les études menées sur l’être humain montrant un effet
bénéfique des estrogènes sur la cognition (Sherwin, 2006)
laissent pressentir une supériorité possible d’une administration tonique (voie cutanée ou injectable), par rapport à une
administration cyclique (la voie per os) offrant une imprégnation inconstante. Les études menées chez les animaux vont
dans le même sens. Une administration estrogénique tonique
diminue significativement le nombre d’erreurs chez les souris
ovariectomisées avec pour corollaire une augmentation d’ERa
et de l’expression du cytochrome P450 du gène de l’aromatase,
au contraire d’une administration cyclique (Iivonen et al., 2006).
Selon Saucedo et al. (2002), l’estradiol transdermique réduirait
l’interleukine-6 plasmatique davantage que l’estradiol oral. De
même, Puder et al. (2001) ont montré qu’un patch de 0,1 mg
d’estradiol transdermique entraı̂ne une diminution tout à fait
significative de l’interleukine-6. La voie cutanée pourrait donc
avoir un avantage ; toutefois, cela reste bien sûr à démontrer.
La dose administrée aurait également probablement un
rôle. En effet, Chen et al. (2006) ont montré sur des cultures
cellulaires de neurones hippocampiques que la dégénérescence induite par le peptide Ab pouvait être prévenue avec une
concentration faible d’E217b (10 ng/ml) alors qu’une dose plus
importante (200 ng/ml) était non seulement inefficace, mais
aggravait encore la souffrance cellulaire Ab induite.
9.
ApoE4 et estrogènes
L’interaction estrogène/ApoE est un élément crucial pour la
neuroprotection. Chez l’homme, la présence du variant ApoE4
est associée à un plus grand risque de MA. Il existe un effet de
dosage génique et le risque pour les patients E4/E4 est très
élevé (Bertram et al., 2008). En culture cellulaire, les réponses à
l’E217b sont dépendantes de l’isoforme de l’ApoE présente.
L’E217b est neurotrophique en présence d’ApoE2 humaine ou
d’ApoE3 ; au contraire, l’isoforme ApoE4 est associé à une nonréponse ou à une neurodégénérescence (Nathan et al., 2004).
Chez le mammifère, l’E217b induit l’expression de l’ApoE au
niveau cérébral, comme cela a déjà été démontré pour l’ApoE
plasmatique (Srivastava et al., 1997). L’effet neuroprotecteur
de l’E217b est aboli chez les souris transgéniques homozygotes
avec délétion du gène ApoE humain (Horsburgh et al., 2002).
Ces observations ont conduit à l’idée que l’ApoE pourrait être
le maillon intermédiaire responsable de l’effet neurotrophique
des estrogènes.
Les études menées chez l’Homme sont en accord avec ces
données : les estrogènes sont associés à une réduction du
déclin cognitif chez les femmes âgées de plus de 65 ans non
porteuses du génotype ApoE4 – et cela même après ajustement
selon l’âge et le niveau scolaire, car les patientes prenant un
traitement hormonal substitutif avaient ici aussi un niveau
plus élevé de 14,5 4,1 années versus 13,4 3,6 années (Yaffe
et al., 2000a), et à de meilleures performances cognitives
(Burkhardt et al., 2004).
10.
E217a, un estrogène « spécifique » du
système nerveux central ?
L’E217a est un estrogène faible vis-à-vis des tissus reproducteurs et son affinité pour les récepteurs des estrogènes est 15 à
20 fois inférieure à celle d’E217b. Il est très probablement le
ligand naturel du récepteur membranaire « orphelin » (ERX)
(Toran-Allerand et al., 2005).
Expérimentalement, ses effets sur la survie neuronale, le
métabolisme de Ab et l’expression de l’ApoE cérébrale sont
superposables à l’E217b (Cordey et Pike, 2005). La mémoire de
travail des rongeurs est améliorée de façon comparable à ce qui
est observé avec l’E217b (Maclusky et al., 2005). L’E217a apparaı̂t
même supérieur (de l’ordre de dix fois) à la molécule originelle
dans certains modèles de neuroprotection (Cordey et Pike, 2005)
et de plasticité hippocampique (Maclusky et al., 2005).
L’E217a est synthétisé dans le système nerveux central où
son action est autocrine et paracrine ; il est absent de la
circulation plasmatique. L’E217a est aussi un des composants
du Prémarin1 (2,5 à 9,5 %).
Les premières expériences de tolérance et de dose ont
débuté chez l’humain et le profil de sécurité est excellent
(Dykens et al., 2005).
11.
Maladie d’Alzheimer, estrogène
plasmatique et estrogène in situ
Les résultats des études sur les liens entre estrogènes
plasmatiques et déclin cognitif sont divergents. Une première
étude a montré chez 465 femmes en post-ménopause, âgées en
moyenne de 71 ans, qu’une diminution significative du déclin
cognitif était significativement corrélée à un faible taux
d’estrogènes plasmatiques (Yaffe et al., 2000b). L’effet protecteur relatif d’un taux d’estrogènes élevé était encore majoré
après ajustement à la sex hormone binding globuline (SHBG),
suggérant que l’estradiol libre pouvait être responsable de cet
effet cérébral. Une deuxième étude va dans le même sens : après
ajustements multiples, SHBG comprise, le déclin cognitif
modéré diminue significativement avec un taux élevé d’estradiol et d’estrone : OR (Q5 vs Q1) = 0,41 (0,20–0,84) pour l’estrone
et OR = 0,51 (0,20–0,99) pour l’estradiol (Lebrun et al., 2005). Dans
un groupe de MA évalué par une batterie de tests, aucune
corrélation ne fut observée entre estradiolémie et performances
cognitives (Thal et al., 2003). La Rotterdam Study (Geerlings
et al., 2003), quant à elle, ne trouve pas de corrélation entre taux
d’estradiol et risque de démences chez l’homme et chez la
femme.
Les estrogènes, au niveau du système nerveux central
résultent d’une production périphérique et in situ. Les
estrogènes plasmatiques produits par les glandes endocrines
traversent facilement la barrière hématoméningée. Les astrocytes et les neurones synthétisent in situ l’estradiol, ces deux
types cellulaires exprimant l’aromatase. L’estradiol est donc
un neurostéroı̈de. Il est synthétisé dans le système nerveux
central à partir du cholestérol (Zwain et Yen, 1999). La
concentration d’estradiol au niveau de l’hippocampe est
d’ailleurs six fois plus élevée que celle du plasma, témoignant
de l’importance de cette synthèse in situ (Kretz et al., 2004).
Les patientes atteintes de MA ont des quantités intracérébrales d’estrogènes effondrées. Ainsi, dans l’étude de Yue et al.
(2005), les patientes atteintes de MA comparées à des sujets
contrôles avaient un taux intracérébral 2,5 moindre d’estradiol
et 6,5 moindre d’estradiol libre alors que les taux sériques
étaient comparables. Cette réduction était associée à une
expression réduite de deux tiers de l’aromatase.
12.
Conclusion
De nombreuses études ont montré un effet neuroprotecteur des
estrogènes, notamment dans des modèles animaux de MA
quand le traitement est donné précocement, mais surtout avant
ovariectomie. Par ailleurs, plusieurs études observationnelles
chez la femme ont montré que les estrogènes avaient un effet
protecteur cognitif. De plus, une étude chez des patientes
ovariectomisées avant la ménopause a mis en évidence une
augmentation du risque de démence ou de troubles cognitifs
(Rocca et al., 2007). En revanche, lors de l’étude randomisée du
WHI, une augmentation du risque de démence et de trouble
cognitif léger a été constatée quand le traitement hormonal
substitutif était prescrit après l’âge de 65 ans (Anderson et al.,
2004 ; Rossouw et al., 2002). Ces données contradictoires
pourraient s’expliquer par le moment d’instauration du
traitement hormonal substitutif. En effet, il pourrait exister
une fenêtre de neuroprotection des estrogènes, fonction du
début de la carence estrogénique de la patiente. Un traitement
précoce en périménopause, même court de deux à trois ans,
pourrait être bénéfique alors qu’un traitement tardif serait à
l’inverse délétère. Cette hypothèse reste néanmoins à être
démontrée.
13.
Conflits d’intérêts
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
r é f é r e n c e s
Ancelin ML, Ritchie K. Lifelong endocrine fluctuations and related
cognitive disorders. Curr Pharm Des 2005;11:4229–52.
385
Andersen K, Launer LJ, Dewey ME, Letenneur L, Ott A, Copeland
JR, et al. Gender differences in the incidence of AD and
vascular dementia: The EURODEM Studies. Neurology
1999;53:1992–7.
Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA,
Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s
Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med
Assoc 2004;291:1701–12.
Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, Qin G, Christiansen C.
Early postmenopausal hormone therapy may prevent
cognitive impairment later in life. Menopause 2005;12:12–7.
Balthazart J, Ball GF. Is brain estradiol a hormone or a
neurotransmitter? Trends Neurosci 2006;29:241–9.
Beck M, Bigl V, Rossner S. Guinea pigs as a non transgenic model
for APP processing in vitro and in vivo. Neurochem Res
2003;28:637–44.
Bertram L, Lange C, Mullin K, Parkinson M, Hsiao M, Hogan MF,
et al. Genome-wide association analysis reveals putative
Alzheimer’s disease susceptibility loci in addition to APOE.
Am J Hum Genet 2008;83:623–32.
Binder EF, Schechtman KB, Birge SJ, Williams DB, Kohrt WM.
Effects of hormone replacement therapy on cognitive
performance in elderly women. Maturitas 2001;38:137–46.
Boccardi M, Ghidoni R, Govoni S, Testa C, Benussi L, Bonetti M,
et al. Effects of hormone therapy on brain morphology of
healthy post-menopausal women: a Voxel-based
morphometry study. Menopause 2006;13:584–91.
Burkhardt MS, Foster JK, Laws SM, Baker LD, Craft S, Gandy SE,
et al. Estrogen replacement therapy may improve memory
functioning in the absence of APOE epsilon4. J Alzheimers
Dis 2004;6:221–8.
Carroll JC, Pike CJ. Selective estrogen receptor modulators
differentially regulate Alzheimer-like changes in female
3xTg-AD mice. Endocrinology 2008;149:2607–11.
Carroll JC, Rosario ER, Chang L, Stanczyk FZ, Oddo S, Laferla FM,
et al. Progesterone and estrogen regulate Alzheimer-like
neuropathology in female 3xTg-AD mice. J Neurosci
2007;27:13357–65.
Carswell HV, Dominiczak AF, Garcia-Segura LM, Harada N,
Hutchison JB, Macrae IM. Brain aromatase expression after
experimental stroke: topography and time course. J Steroid
Biochem Mol Biol 2005;96:89–91.
Chen S, Nilsen J, Brinton RD. Dose and temporal pattern of
estrogen exposure determines neuroprotective outcome in
hippocampal neurons: therapeutic implications.
Endocrinology 2006;147:5303–13.
Chetelat G, Landeau B, Eustache F, Mezenge F, Viader F, De La
Sayette V, et al. Using voxel-based morphometry to map the
structural changes associated with rapid conversion in MCI:
a longitudinal MRI study. Neuroimage 2005;27:934–46.
Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW. Interactions between the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female
reproductive system: clinical implications. Ann Intern Med
1998;129:229–40.
Cordey M, Pike CJ. Neuroprotective properties of selective
estrogen receptor agonists in cultured neurons. Brain Res
2005;1045:217–23.
Cotman CW. The role of neurotrophins in brain aging: a
perspective in honor of Regino Perez-Polo. Neurochem Res
2005;30:877–81.
Daniel JM, Hulst JL, Berbling JL. Estradiol replacement enhances
working memory in middle-aged rats when initiated
immediately after ovariectomy but not after a long-term
period of ovarian hormone deprivation. Endocrinology
2006;147:607–14.
Desmond DW, Moroney JT, Sano M, Stern Y. Incidence of
dementia after ischemic stroke: results of a longitudinal
study. Stroke 2002;33:2254–60.
386
Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau
P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of
Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria.
Lancet Neurol 2007;6:734–46.
Dumas J, Hancur-Bucci C, Naylor M, Sites C, Newhouse P.
Estradiol interacts with the cholinergic system to affect
verbal memory in post-menopausal women: evidence for
the critical period hypothesis. Horm Behav 2008;53:159–69.
Dumas J, Hancur-Bucci C, Naylor M, Sites C, Newhouse P.
Estrogen treatment effects on anticholinergic-induced
cognitive dysfunction in normal post-menopausal women.
Neuropsychopharmacology 2006;31:2065–78.
Dykens JA, Moos WH, Howell N. Development of 17alphaestradiol as a neuroprotective therapeutic agent: rationale
and results from a phase I clinical study. Ann N Y Acad Sci
2005;1052:116–35.
Eberling JL, Wu C, Haan MN, Mungas D, Buonocore M, Jagust WJ.
Preliminary evidence that estrogen protects against
age-related hippocampal atrophy. Neurobiol Aging
2003;24:725–32.
Elliott E, Atlas R, Lange A, Ginzburg I. Brain-derived
neurotrophic factor induces a rapid dephosphorylation of
tau protein through a PI-3 Kinase signalling mechanism.
Eur J Neurosci 2005;22:1081–9.
Erickson KI, Colcombe SJ, Raz N, Korol DL, Scalf P, Webb A, et al.
Selective sparing of brain tissue in postmenopausal women
receiving hormone replacement therapy. Neurobiol Aging
2005;26:1205–13.
Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, Brunner R, Manson JE,
Sherwin BB, et al. Conjugated equine estrogens and global
cognitive function in post-menopausal women: Women’s
health initiative memory study. J Am Med Assoc
2004;291:2959–68.
Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, Breteler MM, Copeland JR,
Dartigues JF, et al. Incidence of dementia and major
subtypes in Europe: A collaborative study of populationbased cohorts. Neurology 2000;54:S10–5.
Fratiglioni L, Viitanen M, Von Strauss E, Tontodonati V, Herlitz
A, Winblad B. Very old women at highest risk of dementia
and Alzheimer’s disease: incidence data from the
Kungsholmen Project, Stockholm. Neurology 1997;48:132–8.
Frick KM, Burlingame LA, Arters JA, Berger-Sweeney J.
Reference memory, anxiety and estrous cyclicity in C57BL/
6NIA mice are affected by age and sex. Neuroscience
2000;95:293–307.
Fuh JL, Wang SJ, Lu SR, Juang KD, Lee SJ. Alterations in cognitive
function during the menopausal transition. J Am Geriatr Soc
2003;51:431–2.
Galea LA, Lee TT, Kostaras X, Sidhu JA, Barr AM. High levels of
estradiol impair spatial performance in the Morris water
maze and increase ‘‘depressive-like’’ behaviors in the
female meadow vole. Physiol Behav 2002;77:217–25.
Garcia-Segura LM, Veiga S, Sierra A, Melcangi RC, Azcoitia I.
Aromatase: a neuroprotective enzyme. Prog Neurobiol
2003;71:31–41.
Geerlings MI, Launer LJ, De Jong FH, Ruitenberg A, Stijnen T, Van
Swieten JC, et al. Endogenous estradiol and risk of dementia
in women and men: the Rotterdam Study. Ann Neurol
2003;53:607–15.
Gibbs RB, Gabor R. Estrogen and cognition: applying preclinical
findings to clinical perspectives. J Neurosci Res 2003;74:
637–43.
Gould E, Woolley CS, Frankfurt M, Mcewen BS. Gonadal steroids
regulate dendritic spine density in hippocampal pyramidal
cells in adulthood. J Neurosci 1990;10:1286–91.
Grady D, Yaffe K, Kristof M, Lin F, Richards C, Barrett-Connor E.
Effect of post-menopausal hormone therapy on cognitive
function: the Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study. Am J Med 2002;113:543–8.
Green PS, Simpkins JW. Neuroprotective effects of estrogens:
potential mechanisms of action. Int J Dev Neurosci
2000;18:347–58.
Greenfield JP, Leung LW, Cai D, Kaasik K, Gross RS, RodriguezBoulan E, et al. Estrogen lowers Alzheimer beta-amyloid
generation by stimulating trans-Golgi network vesicle
biogenesis. J Biol Chem 2002;277:12128–36.
Hackman BW, Galbraith D. Replacement therapy and piperazine
estrone sulphate (‘‘Harmogen’’) and its effect on memory.
Curr Med Res Opin 1976;4:303–6.
Hao J, Janssen WG, Tang Y, Roberts JA, Mckay H, Lasley B, et al.
Estrogen increases the number of spinophilinimmunoreactive spines in the hippocampus of young
and aged female rhesus monkeys. J Comp Neurol
2003;465:540–50.
Henderson VW, Benke KS, Green RC, Cupples LA, Farrer LA.
Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer’s disease
risk: interaction with age. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2005;76:103–5.
Henderson VW, Guthrie JR, Dudley EC, Burger HG, Dennerstein
L. Estrogen exposures and memory at midlife: a populationbased study of women. Neurology 2003;60:1369–71.
Henderson VW, Paganini-Hill A, Miller BL, Elble RJ, Reyes PF,
Shoupe D, et al. Estrogen for Alzheimer’s disease in women:
randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Neurology 2000;54:295–301.
Hogervorst E, Williams J, Budge M, Riedel W, Jolles J. The nature
of the effect of female gonadal hormone replacement
therapy on cognitive function in post-menopausal women:
a meta-analysis. Neuroscience 2000;101:485–512.
Horsburgh K, Macrae IM, Carswell H. Estrogen is
neuroprotective via an apolipoprotein E-dependent
mechanism in a mouse model of global ischemia. J Cereb
Blood Flow Metab 2002;22:1189–95.
Iivonen S, Heikkinen T, Puolivali J, Helisalmi S, Hiltunen M,
Soininen H, et al. Effects of estradiol on spatial learning,
hippocampal cytochrome, P450, 19, and estrogen alpha and
beta mRNA levels in ovariectomized female mice.
Neuroscience 2006;137:1143–52.
Jaffe AB, Toran-Allerand CD, Greengard P, Gandy SE. Estrogen
regulates metabolism of Alzheimer amyloid beta precursor
protein. J Biol Chem 1994;269:13065–8.
Joffe H, Hall JE, Gruber S, Sarmiento IA, Cohen LS, YurgelunTodd D, et al. Estrogen therapy selectively enhances
prefrontal cognitive processes: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study with functional
magnetic resonance imaging in perimenopausal and
recently post-menopausal women. Menopause
2006;13:411–22.
Kalaria RN. Small vessel disease and Alzheimer’s dementia:
pathological considerations. Cerebrovasc Dis 2002;13
(Suppl. 2):48–52.
Kapoor A, Matthews SG. Prenatal stress modifies behavior and
hypothalamic-pituitary-adrenal function in female guinea
pig offspring: effects of timing of prenatal stress and stage
of reproductive cycle. Endocrinology 2008.
Kawas C, Resnick S, Morrison A, Brookmeyer R, Corrada M,
Zonderman A, et al. A prospective study of estrogen
replacement therapy and the risk of developing Alzheimer’s
disease: the Baltimore longitudinal study of aging.
Neurology 1997;48:1517–21.
Kok HS, Kuh D, Cooper R, Van Der Schouw YT, Grobbee DE,
Wadsworth ME, et al. Cognitive function across the life
course and the menopausal transition in a British birth
cohort. Menopause 2006;13:19–27.
Kok HS, Van Asselt KM, Van Der Schouw YT, Van Der Tweel I,
Peeters PH, Wilson PW, et al. Heart disease risk determines
menopausal age rather than the reverse. J Am Coll Cardiol
2006;47:1976–83.
Kretz O, Fester L, Wehrenberg U, Zhou L, Brauckmann S, Zhao S,
et al. Hippocampal synapses depend on hippocampal
estrogen synthesis. J Neurosci 2004;24:5913–21.
Krug R, Molle M, Dodt C, Fehm HL, Born J. Acute influences of
estrogen and testosterone on divergent and convergent
thinking in post-menopausal women.
Neuropsychopharmacology 2003;28:1538–45.
Kugaya A, Epperson CN, Zoghbi S, Van Dyck CH, Hou Y, Fujita M,
et al. Increase in prefrontal cortex serotonin 2A receptors
following estrogen treatment in post-menopausal women.
Am J Psychiatry 2003;160:1522–4.
Kuh D, Butterworth S, Kok H, Richards M, Hardy R, Wadsworth
ME, et al. Childhood cognitive ability and age at menopause:
evidence from two cohort studies. Menopause 2005;12:
475–82.
Laplante DP, Barr RG, Brunet A, Galbaud Du Fort G, Meaney ML,
Saucier JF, et al. Stress during pregnancy affects general
intellectual and language functioning in human toddlers.
Pediatr Res 2004;56:400–10.
Laplante DP, Brunet A, Schmitz N, Ciampi A, King S. Project Ice
Storm: prenatal maternal stress affects cognitive and
linguistic functioning in 5 1/2-year-old children. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2008;47:1063–72.
Leblanc ES, Janowsky J, Chan BK, Nelson HD. Hormone
replacement therapy and cognition: systematic review and
meta-analysis. J Am Med Assoc 2001;285:1489–99.
Lebrun CE, Van Der Schouw YT, De Jong FH, Pols HA, Grobbee
DE, Lamberts SW. Endogenous estrogens are related to
cognition in healthy elderly women. Clin Endocrinol (Oxf)
2005;63:50–5.
Lee J, Fukumoto H, Orne J, Klucken J, Raju S, Vanderburg CR,
et al. Decreased levels of BDNF protein in Alzheimer
temporal cortex are independent of BDNF polymorphisms.
Exp Neurol 2005;194:91–6.
Lehericy S, Marjanska M, Mesrob L, Sarazin M, Kinkingnehun S.
Magnetic resonance imaging of Alzheimer’s disease. Eur
Radiol 2007;17:347–62.
Linzmayer L, Semlitsch HV, Saletu B, Bock G, Saletu-Zyhlarz G,
Zoghlami A, et al. Double-blind, placebo-controlled
psychometric studies on the effects of a combined
estrogen-progestin regimen versus estrogen alone on
performance, mood and personality of menopausal
syndrome patients. Arzneimittelforschung 2001;51:238–45.
Liu F, Day M, Muniz LC, Bitran D, Arias R, Revilla-Sanchez R,
et al. Activation of estrogen receptor-beta regulates
hippocampal synaptic plasticity and improves memory. Nat
Neurosci 2008;11:334–43.
Lupien SJ, Fiocco A, Wan N, Maheu F, Lord C, Schramek T, et al.
Stress hormones and human memory function across the
lifespan. Psychoneuroendocrinology 2005;30:225–42.
Maclusky NJ, Luine VN, Hajszan T, Leranth C. The 17alpha and
17beta isomers of estradiol both induce rapid spine synapse
formation in the CA1 hippocampal subfield of
ovariectomized female rats. Endocrinology 2005;146:287–93.
Maki PM. Hormone therapy and cognitive function: is there a
critical period for benefit? Neuroscience 2006;138:1027–30.
Marquis S, Moore MM, Howieson DB, Sexton G, Payami H, Kaye
JA, et al. Independent predictors of cognitive decline in
healthy elderly persons. Arch Neurol 2002;59:601–6.
Matthews K, Cauley J, Yaffe K, Zmuda JM. Estrogen replacement
therapy and cognitive decline in older community women. J
Am Geriatr Soc 1999;47:518–23.
Meyer PM, Powell LH, Wilson RS, Everson-Rose SA, Kravitz HM,
Luborsky JL, et al. A population-based longitudinal study of
cognitive functioning in the menopausal transition.
Neurology 2003;61:801–6.
Mukai H, Tsurugizawa T, Murakami G, Kominami S, Ishii H,
Ogiue-Ikeda M, et al. Rapid modulation of long-term
depression and spinogenesis via synaptic estrogen
387
receptors in hippocampal principal neurons. J Neurochem
2007;100:950–67.
Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, Van Dyck CH, Sano M,
Doody R, et al. Estrogen replacement therapy for treatment
of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized
controlled trial. J Am Med Assoc 2000;283:1007–15.
Nathan BP, Barsukova AG, Shen F, Mcasey M, Struble RG.
Estrogen facilitates neurite extension via apolipoprotein E
in cultured adult mouse cortical neurons. Endocrinology
2004;145:3065–73.
Nilsen J, Brinton RD. Impact of progestins on estrogen-induced
neuroprotection: synergy by progesterone and 19norprogesterone and antagonism by medroxyprogesterone
acetate. Endocrinology 2002;143:205–12.
Norbury R, Travis MJ, Erlandsson K, Waddington W, Ell PJ,
Murphy DG. Estrogen therapy and brain muscarinic
receptor density in healthy females: a SPET study. Horm
Behav 2007;51:249–57.
Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed
R, et al. Triple-transgenic model of Alzheimer’s disease with
plaques and tangles: intracellular A beta and synaptic
dysfunction. Neuron 2003;39:409–21.
Petanceska SS, Nagy V, Frail D, Gandy S. Ovariectomy and
17beta-estradiol modulate the levels of Alzheimer’s
amyloid beta peptides in brain. Neurology 2000;54:
2212–7.
Phillips SM, Sherwin BB. Effects of estrogen on memory
function in surgically menopausal women.
Psychoneuroendocrinology 1992;17:485–95.
Pike CJ. Estrogen modulates neuronal Bcl-xL expression and
beta-amyloid-induced apoptosis: relevance to Alzheimer’s
disease. J Neurochem 1999;72:1552–63.
Puder JJ, Freda PU, Goland RS, Wardlaw SL. Estrogen modulates
the hypothalamic-pituitary-adrenal and inflammatory
cytokine responses to endotoxin in women. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:2403–8.
Ramaroson H, Helmer C, Barberger-Gateau P, Letenneur L,
Dartigues Jf. Prevalence of dementia and Alzheimer’s
disease among subjects aged 75 years or over: updated
results of the PAQUID cohort. Rev Neurol (Paris)
2003;159:405–11.
Rapp PR, Morrison JH, Roberts JA. Cyclic estrogen replacement
improves cognitive function in aged ovariectomized rhesus
monkeys. J Neurosci 2003;23:5708–14.
Rasgon NL, Silverman D, Siddarth P, Miller K, Ercoli LM, Elman S,
et al. Estrogen use and brain metabolic change in postmenopausal women. Neurobiol Aging 2005;26:229–35.
Richards M, Kuh D, Hardy R, Wadsworth M. Lifetime cognitive
function and timing of the natural menopause. Neurology
1999;53:308–14.
Rigaud AS, Andre G, Vellas B, Touchon J, Pere JJ. No additional
benefit of HRT on response to rivastigmine in menopausal
women with AD. Neurology 2003;60:148–9.
Robertson DM, Van Amelsvoort T, Daly E, Simmons A,
Whitehead M, Morris RG, et al. Effects of estrogen
replacement therapy on human brain aging: an in vivo 1H
MRS study. Neurology 2001;57:2114–7.
Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, Ahlskog JE, Grossardt BR,
De Andrade M, et al. Increased risk of cognitive impairment
or dementia in women who underwent oophorectomy
before menopause. Neurology 2007;69:1074–83.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, Lacroix AZ, Kooperberg
C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women: principal
results from the women’s health initiative randomized
controlled trial. J Am Med Assoc 2002;288:321–33.
Sandstrom NJ, Williams CL. Spatial memory retention is
enhanced by acute and continuous estradiol replacement.
Horm Behav 2004;45:128–35.
388
Saucedo R, Rico G, Basurto L, Ochoa R, Zarate A. Transdermal
estradiol in menopausal women depresses interleukin-6
without affecting other markers of immune response.
Gynecol Obstet Invest 2002;53:114–7.
Scarabin PY, Oger E, Simon T, Plu-Bureau G. Estrogen plus
progestin and risk of venous thrombosis. J Am Med Assoc
2005;293:1322 [author reply 22–3].
Scharfman HE, Maclusky NJ. Estrogen and brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) in hippocampus: complexity of
steroid hormone-growth factor interactions in the adult
CNS. Front Neuroendocrinol 2006;27:415–35.
Schiff R, Bulpitt CJ, Wesnes KA, Rajkumar C. Short-term
transdermal estradiol therapy, cognition and depressive
symptoms in healthy older women. A randomised placebo
controlled pilot cross-over study.
Schmidt R, Fazekas F, Reinhart B, Kapeller P, Fazekas G,
Offenbacher H, et al. Estrogen replacement therapy in older
women: a neuropsychological and brain MRI study. J Am
Geriatr Soc 1996;44:1307–13.
Shaywitz SE, Naftolin F, Zelterman D, Marchione KE, Holahan
JM, Palter SF, et al. Better oral reading and short-term
memory in midlife, post-menopausal women taking
estrogen. Menopause 2003;10:420–6.
Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, Fulbright RK, Skudlarski P,
Mencl WE, et al. Effect of estrogen on brain activation
patterns in post-menopausal women during working
memory tasks. J Am Med Assoc 1999;281:1197–202.
Sherwin BB. Estrogen and cognitive aging in women.
Neuroscience 2006;138:1021–6.
Sherwin BB. Estrogen and/or androgen replacement therapy
and cognitive functioning in surgically menopausal women.
Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, et al.
Conjugated equine estrogens and incidence of probable
dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s health initiative memory
study. J Am Med Assoc 2004;291:2947–58.
Shumaker SA, Legault C, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, Hendrix
SL, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of
dementia and mild cognitive impairment in
postmenopausal women: the women’s health Initiative
memory study: a randomized controlled trial. J Am Med
Assoc 2003;289:2651–62.
Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Willis MY,
Garibaldi S, et al. Differential signal transduction of
progesterone and medroxyprogesterone acetate in human
endothelial cells. Endocrinology 2004;145:5745–56.
Smith YR, Minoshima S, Kuhl DE, Zubieta JK. Effects of longterm hormone therapy on cholinergic synaptic
concentrations in healthy post-menopausal women. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:679–84.
Sohrabji F, Lewis DK. Estrogen-BDNF interactions: implications
for neurodegenerative diseases. Front Neuroendocrinol
2006;27:404–14.
Sohrabji F, Miranda RC, Toran-Allerand CD. Identification of a
putative estrogen response element in the gene encoding
brain-derived neurotrophic factor. Proc Natl Acad Sci U S A
1995;92:11110–4.
Solum DT, Handa RJ. Estrogen regulates the development of
brain-derived neurotrophic factor mRNA and protein in the
rat hippocampus. J Neurosci 2002;22:2650–9.
Srivastava RA, Krul ES, Lin RC, Schonfeld G. Regulation of
lipoprotein metabolism by estrogen in inbred strains of
mice occurs primarily by post-transcriptional mechanisms.
Mol Cell Biochem 1997;173:161–8.
Stevens MC, Clark VP, Prestwood KM. Low-dose estradiol alters
brain activity. Psychiatry Res 2005;139:199–217.
Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B,
et al. Effect of estrogen during menopause on risk and age at
onset of Alzheimer’s disease. Lancet 1996;348:429–32.
Thal LJ, Thomas RG, Mulnard R, Sano M, Grundman M,
Schneider L. Estrogen levels do not correlate with
improvement in cognition. Arch Neurol 2003;60:209–12.
Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L,
Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in
postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J
Med 2005;353:2747–57.
Toran-Allerand CD, Tinnikov AA, Singh RJ, Nethrapalli IS.
17alpha-estradiol: a brain-active estrogen? Endocrinology
2005;146:3843–50.
Veiga S, Melcangi RC, Doncarlos LL, Garcia-Segura LM, Azcoitia
I. Sex hormones and brain aging. Exp Gerontol
2004;39:1623–31.
Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz
RI. Estrogen therapy and risk of cognitive decline: results
from the Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST). Am J
Obstet Gynecol 2005;192:387–93.
Walf AA, Koonce CJ, Frye CA. Estradiol or diarylpropionitrile
administration to wild type, but not estrogen receptor beta
knockout, mice enhances performance in the object
recognition and object placement tasks. Neurobiol Learn
Mem 2008;89:513–21.
Wang PN, Liao SQ, Liu RS, Liu CY, Chao HT, Lu SR, et al. Effects
of estrogen on cognition, mood, and cerebral blood flow in
AD: a controlled study. Neurology 2000;54:2061–6.
Welberg LA, Seckl JR. Prenatal stress, glucocorticoids and
the programming of the brain. J Neuroendocrinol
2001;13:113–28.
Whalley LJ, Fox HC, Starr JM, Deary IJ. Age at natural menopause
and cognition. Maturitas 2004;49:148–56.
Whalley LJ, Starr JM, Athawes R, Hunter D, Pattie A, Deary IJ.
Childhood mental ability and dementia. Neurology
2000;55:1455–9.
Wise PM. Neuroendocrine modulation of the ‘‘menopause’’:
insights into the aging brain. Am J Physiol 1999;277:E965–70.
Xu H, Gouras GK, Greenfield JP, Vincent B, Naslund J, Mazzarelli
L, et al. Estrogen reduces neuronal generation of Alzheimer
beta-amyloid peptides. Nat Med 1998;4:447–51.
Yaffe K, Haan M, Byers A, Tangen C, Kuller L. Estrogen use,
APOE, and cognitive decline: evidence of gene-environment
interaction. Neurology 2000;54:1949–54.
Yaffe K, Lui LY, Grady D, Cauley J, Kramer J, Cummings SR.
Cognitive decline in women in relation to non-proteinbound estradiol concentrations. Lancet 2000;356:708–12.
Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, et al.
Brain estrogen deficiency accelerates A beta plaque
formation in an Alzheimer’s disease animal model. Proc
Natl Acad Sci U S A 2005;102:19198–203.
Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer
LS, Steffens DC, et al. Hormone replacement therapy and
incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache
County Study. J Am Med Assoc 2002;288:2123–9.
Zhao L, O’neill K, Diaz Brinton R. Selective estrogen receptor
modulators (SERMs) for the brain: current status and
remaining challenges for developing NeuroSERMs. Brain
Res Brain Res Rev 2005;49:472–93.
Zheng H, Xu H, Uljon SN, Gross R, Hardy K, Gaynor J, et al.
Modulation of A beta peptides by estrogen in mouse
models. J Neurochem 2002;80:191–6.
Zwain IH, Yen SS. Dehydroepiandrosterone: biosynthesis and
metabolism in the brain. Endocrinology 1999;140:880–7.

Maladie dâ€™Alzheimer, mÃ©moire et estrogÃ¨nes

Transcription

Documents pareils

Forum: Hors Sujet - The Blender Clan

Dream Emulation Project: Famicom/NES Edition - MetaGames-EU

Fiche de totem : HyÃ¨ne - Totems

Frise chronologique

Today Tomorrow Yesterday it was

Auditeur / Pentester Sécurité Stage (H/F)

DRE Aquitaine Données CLAP Connaissance locale de l`appareil

Oscillateurs génétiques simples. Application `a l`horloge circadienne

Parisien (Economie) N° 70410 - 10/04/2007 - 12