lymphomes non-hodgkiniens agressifs, facteurs pronostiques et

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS AGRESSIFS, FACTEURS PRONOSTIQUES
ET PRINCIPES DU TRAITEMENT.
Cours DU Carcinologie Clinique module Hématologie - Gustave Roussy 2015
Jean-Marie Michot, Vincent Ribrag
Pathologies abordées: Lymphome B Diffus à grandes cellules (= Diffuse Large B-Cell Lymphoma DLBCL), et principaux lymphomes
non Hodgkinien agressifs (Lymphome T, Lymphome du Manteau, leucémie/lymphome lymphoblastique)
Pathologies non-abordées : Lymphome de Burkitt (cours spécifiques), lymphomes associés aux virus VIH ou HTLV-1 (hors
programme).
INTRODUCTION
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Parmi les lymphomes agressifs, on distingue les lymphomes B diffus à grandes cellules (ou Diffuse Large B-Cell
Lymphoma = DLBCL), les lymphomes de Burkitt (extrêmement agressifs), les lymphomes T et certains types de
lymphome du manteau (variant blastoïde), les leucémies aiguë/lymphomes lymphoblastiques (immatures). Le
lymphome agressif le plus fréquent est le DLBCL, il représente 30% de l’ensemble des lymphomes nonhodgkinien1.
Le terme « agressif » signifie que la tumeur est rapidement évolutive et constitue une urgence diagnostique et
thérapeutique. Sans traitement, la durée de survie d’un patient ayant un lymphome agressif se mesure en semaines ou
quelques mois. Néanmoins, depuis la reconnaissance du rôle clé des anthracyclines et par la suite du rituximab, le
pronostic est généralement bon avec plus de 60% des patients qui sont actuellement guéris1.
LE DIAGNOSTIC
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L’ÉTAPE DIAGNOSTIQUE EST SANS DOUTE LA PLUS IMPORTANTE, qui repose sur la coopération entre
l’hématopathologiste et le clinicien. Un prélèvement histologique de bonne qualité est prioritaire, obtenu
préférentiellement par biopsie-exérèse ganglionnaire que par biopsie à l’aiguille fine, afin que toutes les techniques
diagnostiques puissent être réalisées (empreintes ganglionnaires, cytogénétique, immunohistochimie)1. Le type
histologique de lymphome agressif est classé selon l’OMS 20082.
LE TYPE HISTOLOGIQUE LE PLUS FRÉQUENT EST LE DLBCL. Il existe plusieurs sous-types histologiques de DLBCL
avec des pronostics variables et des traitements différents. Prenons l’exemple des DLBCL très agressifs « Lymphome
with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma » ou encore les « double-hit lymphoma
MYC and BCL-2 » ont des pronostics très péjoratifs et relèvent de traitements plus intensifs. L’immunohistochimie
différencie le phénotype selon la cellule d’origine tumorale en deux sous-types distinct : le phénotype « germinative
center (GC) », et le phénotype « non GC ou activated B Cell (ABC) ». Cette distinction repose sur l’algorithme de
Hans3 (figure 1) utilisant le CD10, Bcl6 et MUM1. La perte du marqueur CD10 (CD10-) oriente vers le phénotype
non GC. Le phénotype non GC est de pronostic plus péjoratif.
Figure 1 : Algorithme de Hans3
BILAN D’EXTENSION ET ÉVALUATION PRÉ-THÉRAPEUTIQUE.
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APPROCHE GLOBALE. Le temps entre la première consultation et le début de traitement doit être le plus bref possible.
L’approche consiste au staging baseline (étendue de la maladie), à déterminer les facteurs pronostics, et identifier les
comorbidités du patient qui pourraient impacter sur les choix thérapeutiques.
LA BIOLOGIE STANDARD comprend la numération et formule avec frottis sanguin (recherche des cellules anormales
circulantes), l’hémostase, les fonctions rénale et hépatique, la calcémie, l’albumine et le taux de LDH. Le LDH reflète
la masse tumorale et est un facteur pronostic. Le dépistage viral est systématique pour le VIH, hépatite B et hépatite
C. En cas de sérologie hépatite B avec présence d’Ag HbS (Hépatite B active) ou présence d’Ac anti-HbC (contact
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antérieur avec l’hépatite B), un risque de réactivation d’hépatite B secondaire à l’immunochimiothérapie existe et un
traitement antiviral B doit être entrepris.
LE STAGING BASELINE COMPREND :
Une imagerie par scanner TDM cervico-TAP et TEP-FDG, avec une définition des cibles: au moins trois cibles
avec mesures bidimensionnelles doivent être définies sur le TDM4. Le scanner cérébral est recommandé uniquement en
cas de signe neurologique de focalisation et dans les lymphomes diffus à grandes cellules testiculaire et mammaire
primitifs (haut risque d’atteinte du SNC). L’IRM évalue, selon les localisations, l’extension aux parties molles, à la
base du crâne en cas d’atteinte des sinus, ou recherche une épidurite en cas d’atteinte du rachis.
Analyse médullaire. La biopsie ostéomédullaire (BOM) dans le staging des lymphomes agressifs n’est plus
systématique depuis 2014, en raison de la performance du TEP pour détecter un envahissement médullaire ou osseux4.
En cas de lymphome de Burkitt, le myélogramme seul est réalisé.
Une ponction lombaire est recommandée dans le bilan d’extension pour rechercher un envahissement neuroméningée. La première ponction lombaire, qui sera réalisée pour la prophylaxie intra-thécale, pourra être utilisée pour
vérifier l’absence d’envahissement du SNC.
EXAMENS PRÉ THÉRAPEUTIQUES :
Evaluation de la fonction cardiaque avant de débuter une chimiothérapie à base d’anthracyclines par mesure de la
FEVG (par échographie cardiaque ou scintigraphie).
Des mesures de préservation de la fertilité chez les hommes (cryoconservation du sperme) et les femmes
(cryoconservation d’ovocytes) sont à proposer aux patients.
FACTEURS PRONOSTIQUES
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FACTEURS LIÉS À LA TUMEUR
Stade Ann Arbor : formes localisées (stades I - II) versus disséminées (stades III - IV).
Taux sérique de LDH élevé reflète la masse tumorale.
Localisations extra-ganglionnaires : la présence de plus d’une localisation extra-ganglionnaire est de mauvais
pronostic
Certaines localisations extra-ganglionnaires (moelle osseuse, neurologiques ou testiculaires) sont péjoratives
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FACTEURS LIÉS À L’HÔTE
Age élevé (> 60 ans pour les LNH agressifs) est défavorable.
Présence de symptômes B (fièvre, sueurs profuses, amaigrissement) est défavorable.
Performance status (PS), selon l’échelle OMS (échelle ECOG) élevé (2-3-4 vs 0-1) défavorable.
Taux d’albumine sanguin abaissé est défavorable.
L’INTERNATIONAL PRONOSTIC INDEX (IPI)
L’International Pronostic Index (IPI) est le meilleur indice pronostic des LNH agressifs, et impacte le choix
thérapeutique. Il repose sur 5 facteurs qui se retiennent facilement par l’acronyme « APLES » (table 1) : âge < 60 ans vs >
60 ans ; stade Ann-Arbor I – II vs III – IV ; indice d’activité ECOG 0 – 1 vs > 2 ; nombre de localisations extraganglionnaires 0 - 1 vs > 2 ; taux sérique de LDH < normale vs > normale. Chez les patients de moins de 60 ans, on utilise
l’index pronostic international ajusté à l’âge (aaIPI) qui tient compte uniquement du score PS, taux de LDH et stade Ann
Arbor (table 2).
Figure 2. L’International Pronostic Index (IPI)1
STRATEGIES THERAPEUTIQUES DES LNH AGRESSIFS
LE CHOIX DU TRAITEMENT. Il tient compte (a) de l’entité du lymphome par type et sous-type OMS 2008, (b) de la
présence ou non de facteurs de risque permettant de définir des groupes pronostiques thérapeutiques, (c) du traitement
définit comme standard et de la possibilité de proposer au patient qu’il bénéficie d’un traitement dans le cadre d’un essai
thérapeutique.
PHASES DE TRAITEMENTS ET OBJECTIFS. Le traitement initial d’un lymphome agressif a pour objectif l'obtention d'une
réponse complète. Il comprend deux phases : l’induction suivie de la consolidation. Après l’induction, une évaluation
intermédiaire par TDM seul est effectuée pour déterminer si le patient est répondeur au traitement (défini par une
régression ≥ 75% des cibles). L’évaluation intermédiaire par TEP-FDG ne doit pas être réalisée en dehors d’un essai
thérapeutique. Les patients non-répondeurs (régression < 75% des cibles) doivent recevoir un traitement de rattrapage,
les patients répondeurs reçoivent le traitement de consolidation. La consolidation vise à réduire le risque de rechute et peut
comporter plusieurs modalités : chimiothérapie identique au traitement initial (induction CHOP x 4 cycles + consolidation
CHOP x 4 cycles), administration successives de médicaments non utilisés dans le traitement initial (induction ACVBP x 4
cycles + consolidation séquentielle du GELA x 8 cycles)5 (Figure 3), intensification thérapeutique suivie d’une autogreffe
de cellules souches du sang. Une évaluation de fin de traitement par TDM et TEP-FDG est recommandée4.
Figure 3. Consolidation séquentielle du GELA de l’essai LNH 03-02B5
TRAITEMENT DU LNH DIFFUS À GRANDES CELLULES B (DLBCL).
Les traitements standards résumés dans la figure 4, sont une association de poly-chimiothérapie à base d’anthracycline
(CHOP ou ACVBP) avec un anticorps monoclonal anti-CD20, administrée tous les 14 ou 21 jours à raison de 6 à 8 cycles.
Chez les sujets jeunes (< 60 ans), le traitement initial avec intensité de dose R-ACVBP x 4 cycles développé par le GELA5
est maintenant préféré et utilisé par de nombreuses équipes, suivi après obtention d’une rémission complète par une
consolidation séquentielle (aaIPI = 1) ou un conditionnement autogreffe (aaIPI = 2-3).
Figure 4 : traitements standard en France des lymphomes B Diffus à grandes cellules (DLBCL)
PROPHYLAXIE DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL. La prophylaxie neuro-méningée (Méthotrexate plus Aracytine à doses
intrathécales lors des 4 premiers cycles) doit être administrée en cas en cas de haut risque de rechute neuro-méningée (stade
étendu Ann Arbor III ou IV, atteinte du nasopharynx/sinus, testiculaire, des seins, des reins ou des surrénales.
CONDITIONNEMENT AUTOGREFFE, RÔLE DE L’INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE. Du fait de sa morbi-mortalité
(mortalité reliée au traitement de 5%), cette procédure est réservée au patient de moins de 60 ans sans lourdes comorbidités.
Chez les patients jeunes (< 60ans) et ayant un risque élevé (aaIPI = 2 ou 3), une intensification thérapeutique en première
réponse complète est recommandée car elle améliore la survie6. Le régime de conditionnement de poly-chimiothérapie
habituellement utilisée pour l’intensification est le BEAM (Bicnu, Etoposide, Aracytine, Melphalan).
RADIOTHÉRAPIE. La radiothérapie seule n’est pas utilisée en traitement curatif dans les LNH agressifs. Les indications de
radiothérapie complémentaires à la poly chimiothérapie sont limitées à certaines entités (LNH T nasal).
LA CHIRURGIE n’est que exceptionnellement curative dans certaines formes extra-ganglionnaires. La résection complète
initiale des masses tumorales doit être évitée en raison de l’efficacité de l’immunochimiothérapies.
TRAITEMENT DE SITES ANATOMIQUES SPÉCIFIQUES DU DLBCL
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DLBCL AVEC ATTEINTE DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC). Il comprend l’atteinte cérébrale, méningées mais
également l’atteinte oculaire. Le traitement standard R-CHOP est insuffisant. Des régimes de poly-chimiothérapies à
bases d’agents diffusant dans le SNC doivent être utilisés tel que le méthotrexate (MTX) à hautes doses (RCHOPMTX HD) ou la cytarabine (Aracytine) à hautes doses. Parmi les stéroïdes, l’agent déxamethasone doit être préféré
en raison de sa diffusion dans le SNC. Une intensification thérapeutique peut être proposée. La radiothérapie doit si
possible être évitée en raison de ses séquelles potentielles neurologiques au long cours qui peuvent survenir chez les
survivants.
DLBCL DE LOCALISATION TESTICULAIRE. Le risque de rechute, en particulier au niveau du SNC, est élevé. Une
prophylaxie neuro-méningée intrathécale doit être systématique. Le traitement comprend une polychimiotérapie à base
d’anthracyclines associée au méthotrexate à hautes doses, et une radiothérapie complémentaire testiculaire qui doit être
bilatérale.
DLBCL DE PHÉNOTYPE HAUTEMENT AGRESSIFS « Lymphome with features intermediate between DLBCL and
Burkitt lymphoma » ou les « double-hit lymphoma MYC and BCL-2 » ont des pronostics péjoratifs et nécessitent des
approchent thérapeutiques plus intensives que les traitements standards.
LYMPHOMES DLBCL RÉFRACTAIRES OU EN RECHUTE.
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LE RESTAGING HISTOLOGIQUE. La règle est de ne jamais reprendre un traitement de polychimiothérapie en l’absence
de biopsie prouvant la rechute du lymphome1. En effet, il n’est pas exceptionnel qu’une rechute « évidente » ne révèle
finalement un autre diagnostic (autre cancer, autre type de lymphome, infection opportuniste, sarcoïdose, …).
POLYCHIMIOTHÉRAPIE DE RATTRAPAGE. Le régime d’immuno-polychimiothérapie de rattrapage est généralement à
base de sels de platine (cisplatine), cytarabine (aracytine) hautes doses avec éventuellement de l’étoposide (RDHAP, R-ICE ou R-ESHAP), suivi d’une intensification par autogreffe ce qui permet d’obtenir 30 % à 50 % de
survie sans progression à 5 ans7. Une réponse complète avant l’intensification est un facteur important prédictif pour la
survie8. Les patients dont la rechute n’est pas chimiosensible relèvent de traitements innovants dans le cadre d’essai
thérapeutique ou de traitements palliatifs. Chez les patients rechuteurs après une première autogreffe, les options de
traitements sont limitées, et en cas d’obtention d’une réponse thérapeutique complète, une allogreffe peut
éventuellement être envisagée.
NOUVEAUX MÉDICAMENTS EN ESSAIS PRÉCOCES (ESSAIS DE PHASE 1). En cas de lymphome non chimiosensible, une
inclusion dans un essai thérapeutique peut être proposée afin que le patient puisse bénéficier d’un traitement innovant.
Parmi les molécules innovantes en cours de développement dans les lymphomes agressifs figurent les inhibiteurs de
BTK, les inhibiteurs de PI3K delta, les inhibiteurs de BCL2 ou de nouvelles immunothérapies anti-CD19 ou antiCD137 ou anti-PD1.
ORIENTATIONS STRATÉGIQUES DES AUTRES LYMPHOMES AGRESSIFS
Seules les principales entités d’autres lymphomes agressifs sont abordées ici.
1) LYMPHOME DE BURKITT. La présentation clinique est celle d’un lymphome très agressif avec une atteinte extranodal
fréquente (tube digestif, SNC ou moelle osseuse). La cytogénétique retrouve un réarrangement de l’oncogène c-MYC
dans près de 100% des cas. Le traitement actuel des lymphomes de Burkitt repose sur les principes suivants :
- En cas de forte masse tumorale au diagnostic, réduction tumorale avec une première chimiothérapie délivrée à des faibles
doses COP (Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisone) pour réduire la masse tumorale et mieux contrôler le syndrome de
lyse induit par le traitement. La prévention du syndrome de lyse tumorale est recommandée. La réponse au COP évaluée à
J7 (clinique, échographie) est un facteur pronostique.
- Traitement intensif court associée à une prévention neuro-méningée. Association de méthotrexate à hautes doses, de
cyclophosphamide et d'aracytine à hautes doses (protocoles COPADM et CYVE). Le bénéfice de l’anticorps monoclonal
anti-CD20 (Rituximab) associé précocement à la chimiothérapie, a été démontré dans un essai thérapeutique récent (essai
intergroupe LMBA-02).
- Les chimiothérapies intensives avec autogreffe n’ont pas un rôle actuellement démontré dans le traitement initial des
lymphomes de Burkitt. L'allogreffe de moelle n'a été que peu étudiée dans les lymphomes de Burkitt.
2) LYMPHOMES DU MANTEAU. Il s’agit d’un sous type particulier de LNH, développé à partir de la zone ganglionnaire du
manteau, survenant habituellement après 45 ans. L’atteinte médullaire osseuse (avec phase circulante) et digestive est
fréquente (ancienne « polypose lymphomateuse »), et est caractérisée par la translocation chromosomique
pathognomonique t(11 ;14) qui implique l’oncogène cycline D1. Certaines présentations peuvent être agressives (variant
blastoïde). Chez les sujets jeunes (<65 ans) le traitement repose sur un régime alterné R-CHOP / RDHAP suivi en cas de
réponse d’une autogreffe. Chez les sujets âgés (>65ans), le traitement repose sur une immuno-chimiothérapie (R-CHOP ou
R-Bendamustine ou R-Chlorambucil) suivi d’une maintenance par rituximab.
3) LEUCÉMIE AIGUË /LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUES (LAL). Il s’agit d’une prolifération à partir d’un précurseur
lymphoïde B (LAL-B) ou T (LAL-T). Le diagnostic doit de LAL-T doit être évoqué devant une masse médiastinale
antérieure compressive. Le marqueur d’immaturité lymphoïde TDT est positif. La prévention du syndrome de lyse
tumorale est recommandée. Le traitement repose sur une polychimiothérapie intensive à base d’anthracyclines,
cyclophosphamide, vincristine et prednisone et asparaginase (protocole GRAALL-2003). Une prophylaxie neuroméningée est systématique. Le rôle de l’intensification d’emblée est établi en cas de réponse thérapeutique insuffisante
(maladie résiduelle moléculaire positive), avec une allogreffe de moelle osseuse.
4) LYMPHOMES T MATURES.
- Lymphome T anaplasiques à grandes cellules. La présentation clinique est ganglionnaire ou extranodal (le plus souvent
viscéral ou cutanée). L’hématopathologiste doit rechercher l’expression de CD30 et de la protéine ALK en
immunohistochimie. Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positif sont de meilleurs pronostics que les ALK
négatif (survie globale à 5 ans 70% versus 50%). La forme systémique de l’adulte jeune avec plusieurs facteurs de mauvais
pronostic est traitée selon une stratégie thérapeutique comparable à celle utilisée chez les patients ayant un lymphome
diffus à grandes cellules B (sans rituximab). Pour une forme cutanée primitive, la radiothérapie locale complémentaire peut
être utile. Les indications d’un conditionnement – autogreffe en 1ère rémission et la place de l’allogreffe sont en cours
d’évaluation. Un anticorps monoclonaux anti-CD30 (Brentuximab Vedotin) peut être utilisé en cas de rechute.
- Lymphomes T périphériques Non Otherwise Specified (PTCL-NOS). Le traitement diffère du traitement des
lymphomes B agressifs sur plusieurs points : le protocole CHOP21 est insuffisant en 1ère ligne chez près de la moitié des
patients et les rechutes sont fréquentes après rémission complète initiale, la survie globale à 5 ans est seulement 30%. En
raison de ce pronostic péjoratif, le traitement initial chez les sujets jeunes (< 60 ans) est généralement plus intensif par
l’ajout d’étoposide : protocole CHOEP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Oncovin, Etoposide et Prednisone), et le
traitement de consolidation comprend généralement un conditionnement intensif avec une autogreffe voire une allogreffe
(en cours d’évaluation). Pour les patients âgés de 61 à 80 ans, le protocole CHOP x 6-8 cycles est utilisé par de nombreuses
équipes.
- Le lymphome NK/T nasal type. Il s’agit d’une forme particulière de lymphome agressif et destructeur des sinus médian
de la face, plus fréquent chez les sujets Asiatiques, et associé au virus EBV. En cas forme localisée (Ann Arbor stade I-II),
le traitement repose sur une polychimiothérapie combinée à la radiothérapie. En cas de forme étendue (Ann Arbor stade
III-IV), une polychimiothérapie utilisant d’autres agents est possible (asparaginase, protocole SMILE).
CRITÈRES DE RÉPONSE POUR LES LYMPHOMES
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OMS évaluent les cibles mesurables par mesure bidimensionnelle. Les critères de réponse pour les
lymphomes ont été récemment révisés par le groupe de travail international4 avec l’usage de la tomographie par
émission de positons (TEP au 18 Fluorodéoxyglucose).
EN FONCTION DE LA RÉPONSE AU TRAITEMENT4
Rémission complète : TDM normal ou régression des lésions cibles de plus de 75% avec TEP FDG négative. Le suivi
post-thérapeutique comporte une surveillance clinique biologique tous les 3 mois pendant 2 ans, avec imagerie adaptée
à chaque cas (sans TEP-FDG) tous les 6 mois, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans, puis une fois par an.
Réponse partielle : TDM avec régression des cibles de 50 à 75% avec une TEP FDG positive. Une documentation
histologique est recommandée. Le rattrapage suivi de l’intensification thérapeutique avec autogreffe doit être
envisagée pour les patients jeunes.
Maladie stable ou progression : TDM avec régression de moins de 50%, avec une TEP FDG positive. Si cette
constatation survient dans un délai de 3 mois après la fin du traitement initial, cela correspond à un lymphome
réfractaire, particulièrement graves. Une documentation histologique est recommandée. Le rattrapage suivi de
l’intensification thérapeutique avec autogreffe doit être envisagée pour les patients jeunes.
Rechute. Alors que le patient avait précédemment une réponse complète, survenue d’une progression de la maladie. Il
convient de distinguer les rechutes précoces (on-therapy) survenant au cours de la première année après le diagnostic
et qui sont de mauvais pronostic, et les rechutes tardives (off-therapy) survenant au-delà de un an après le diagnostic
de meilleur pronostic. Une documentation histologique est recommandée. Le rattrapage suivi de l’intensification
thérapeutique avec autogreffe doit être envisagée pour les patients jeunes.
LES CRITÈRES
Références.
1 Armitage JO. My treatment approach to patients with diffuse large B-cell lymphoma. Mayo Clin Proc 2012; 87: 161–
171.
2 Swerdlow SH, International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. WHO classification of
tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. International Agency for Research on Cancer: Lyon, France, 2008.
3 Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G et al. Confirmation of the molecular
classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103:
275–282.
4 Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Lister TA et al. Recommendations for initial evaluation,
staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol Off
J Am Soc Clin Oncol 2014; 32: 3059–3068.
5 Récher C, Coiffier B, Haioun C, Molina TJ, Fermé C, Casasnovas O et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus
rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an
open-label randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1858–1867.
6 Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, Constine LS, Couban S, Stewart DA et al. Autologous transplantation as consolidation for
aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2013; 369: 1681–1690.
7 Philip T, Chauvin F, Armitage J, Bron D, Hagenbeek A, Biron P et al. Parma international protocol: pilot study of
DHAP followed by involved-field radiotherapy and BEAC with autologous bone marrow transplantation. Blood 1991;
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8 Prince HM, Crump M, Imrie K, Stewart AK, Girouard C, Brandwein JM et al. Intensive therapy and autotransplant for
patients with an incomplete response to front-line therapy for lymphoma. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO
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