202-046 (6-page) French - Cardiologie actualités

Cardiologie
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
e
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
A teaching hospital affiliated with the University of Toronto
UNIVERSITY
OF TORONTO
e
al
a
ci u .c es èm
lle pé e a tes tiv th
ve s sit ali osi ce
ou on e tu p r
N ati otr eac dia su
t n i s t
en z log de oin
és ite io r rP
pr is ard nne we
V
c o o
w. si s P
i
wwur v que
i
po gog
da
pé
Leading with Innovation
Serving with Compassion
Actualités scientifiques
MC
Quel est le traitement antithrombotique le plus récent et le
plus efficace pour le syndrome ischémique cardiaque instable ?
Présenté initialement par : E . J . To p o l , M . D . , S . Yu s u f , M . D . ; H . C . H e r r m a n , M . D . , Y. J . Wo o , M . D . ,
R . C . B e c k e r, M . D . , e t W. S . We i n t r u b , M . D .
Rapport sur un mini-cours et contributions originales à la 53e réunion scientifique annuelle
de l’American College of Cardiology
7 au 10 mars 2004
Présenté et commenté par :
GORDON MOE, M.D.
Le traitement du syndrome coronarien aigu évolue
constamment. Actuellement, quatre agents pharmacologiques établis, comprenant l’aspirine, l’héparine de bas
poids moléculaire/non fractionnée (HBPM/HNF), les
inhibiteurs des récepteurs glycoprotéiniques (GP) IIb/IIIa et
le clopidogrel, plus 7 associations de ces traitements
antithrombotiques, sont évalués. Cependant, plusieurs
questions demeurent sans réponse. Tout d’abord, y a-t-il un
traitement standard en 2004 ? Deuxièmement, doit-on
stratifier ces traitements antithrombotiques selon l’approche
thérapeutique adoptée, telle qu’un traitement invasif par
rapport à un traitement conservateur ? Et troisièmement,
existe-t-il une stratégie antithrombotique à long terme
appropriée pour le traitement d’une durée de plus d’un an ?
Dans ce numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques,
nous présentons les toutes dernières données sur l’utilisation pratique des traitements anti-thrombotiques dans le
syndrome coronarien aigu, en mettant l’accent sur les agents
antiplaquettaires oraux.
Les comprimés (aspirine, inhibiteurs de l’adénosine
diphosphate)
Nouvelles informations sur l’aspirine
L’aspirine est utilisée depuis plus de 100 ans et pourtant, on
a encore beaucoup à apprendre sur ce médicament. Pour
déterminer les effets du traitement antiplaquettaire chez les
patients présentant un risque élevé d’événements vasculaires,
une méta-analyse collaborative – l’Antithrombotic Trialists’
Collaboration – a récemment examiné des études randomisées
Division de cardiologie
Thomas Parker, MD (chef)
Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur)
David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint)
Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint)
Beth L. Abramson, M.D.
Warren Cantor, M.D.
Luigi Casella, M.D.
Robert J. Chisholm, M.D.
Chi-Ming Chow, M.D.
Paul Dorian, M.D.
Michael R. Freeman, M.D.
Nouvelle-Orléans, Louisiane
sur un traitement antiplaquettaire par rapport à un placebo ou
celles comparant un traitement antiplaquettaire à un autre chez
des patients à haut risque1. Dans l’ensemble, l’assignation au
traitement antiplaquettaire a réduit le paramètre mixte : les
événements vasculaires graves d’un quart, l’infarctus du
myocarde (IM) non mortel d’un tiers et l’accident vasculaire
cérébral non mortel d’un quart. L’aspirine était l’agent
antiplaquettaire le plus étudié. Une observation importante de
cet aperçu systématique est l’impact de la dose d’aspirine.
L’utilisation de l’aspirine à une dose de 75-150 mg par jour était
associée à une réduction de 32 % des événements vasculaires
combinés, alors qu’une dose de 50-1500 mg était associée à une
réduction de 19 % (reconnaissant que les populations à l’étude
étaient différentes). Cela indique que la dose de 75-150 mg par
jour est au moins aussi efficace que la dose plus élevée.
Cependant, les résultats des études utilisant des doses < 75 mg
par jour sont moins concluants. Dans l’étude BRAVO (Blockade
of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion)
récemment publiée, une étude sur le lotrafiban, un inhibiteur du
récepteur GP IIb/IIIa oral, l’utilisation d’une dose plus élevée
d’aspirine > 162 mg/jour a été associée à un risque significativement plus élevé d’hémorragie grave qu’une plus faible dose de
75-162 mg/jour2. Dans l’étude CURE (Clopidogrel in Unstable
angina to prevent Recurrent Events), les effets bénéfiques de l’ajout
du clopidogrel à l’aspirine sur la mort cardiovasculaire (CV), l’IM
et l’accident vasculaire cérébral combinés étaient similaires,
quelle que soit la dose (100 mg, 101-109 mg ou 200 mg/jour)
d’aspirine. Cependant, le risque d’hémorragie majeure a
augmenté significativement lorsque la dose d’aspirine était
augmentée, avec ou sans clopidogrel, et sans augmentation de
l’efficacité. La dose d’aspirine la plus fréquemment utilisée dans
Shaun Goodman, M.D.
Anthony F. Graham, M.D.
Robert J. Howard, M.D.
Stuart Hutchison, M.D.
Victoria Korley, M.D.
Michael Kutryk, M.D.
Anatoly Langer, M.D.
Howard Leong-Poi, M.D.
Iqwal Mangat, M.D.
Trevor I. Robinson, M.D.
Duncan J. Stewart, M.D.
Bradley H. Strauss, M.D.
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., Suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5941
Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent
pas nécessairement celles de la Division de Cardiologie,
St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, du
commanditaire de la subvention à l’éducation ou
de l’éditeur, mais sont celles de l’auteur qui se fonde sur
la documentation scientifique existante. On a demandé
à l’auteur de révéler tout conflit d’intérêt potentiel
concernant le contenu de cette publication. La publication
de Cardiologie, Actualités scientifiques est rendue possible
grâce à une subvention à l’éducation sans restrictions.
Les inhibiteurs du récepteur plaquettaire P2Y12 de
l’adénosine diphosphate
L’ activation plaquettaire se produit en réponse aux lésions
des vaisseaux et contribue de façon importante à stopper le
saignement. Cependant, l’activation plaquettaire dans les états
morbides entraîne une occlusion vasculaire et des lésions
ischémiques. Le récepteur P2Y12, activé par l’adénosine
diphosphate (ADP), joue un rôle essentiel dans l’activation
plaquettaire. Ces récepteurs sont les cibles des inhibiteurs du
récepteur P2Y12 (p. ex. le clopidogrel) qui ont une valeur
thérapeutique prouvée6. Cependant, ces médicaments sont
actuellement utilisés à des doses qui inhibent uniquement 40 à
50 % du récepteur P2Y12 situé sur les plaquettes. Des études
récentes sur des souris chez qui on a inactivé le gène du
récepteur P2Y12 montrent que le récepteur P2Y12 est impliqué
dans de nombreuses étapes thrombotiques clés, comprenant
d’adhésion/l’activation plaquettaires et la croissance et la stabilité
du thrombus7,8. Ces constatations impliquent que des stratégies
plus agressives en vue du blocage du P2Y12 peuvent avoir un
effet antithrombotique sans la nécessité d’un traitement
concomitant avec l’AAS ; peuvent avoir un effet synergique avec
l’inhibition de la thrombine et peuvent fournir des avantages
même chez les sujets ne répondant pas à l’aspirine.
Figure 1 : Avantages à long terme du clopidogrel chez
les patients subissant une ICP13
Prévalence du paramètre mixte (%)
la pratique clinique est de 325 mg par jour. Cependant, sur la
base des observations ci-dessus, 81 mg par jour est apparemment la dose préférée pour son effet antithrombotique.
Les mécanismes de l’effet anti-inflammatoire de l’aspirine
sont assez distincts de ceux de ses effets antithrombotiques
et on commence à peine à les comprendre. L’ athérogenèse et
la déstabilisation de la plaque impliquent des mécanismes
d’origine immunitaire. L’interleukine (IL)-7 est un régulateur de
l’homéostasie des lymphocytes T, mais est également impliquée
dans l’inflammation. Chez les patients atteints d’angor stable et
instable, les taux plasmatiques d’IL-7 étaient significativement
accrus et chez ces patients, la libération accrue de l’IL-7 des
plaquettes activées a contribué de façon significative au taux
accru d’IL-7 chez les patients atteints d’angor3. On notera que
l’aspirine réduit la libération spontanée et stimulée de l’IL-7 des
plaquettes. Un autre mécanisme inflammatoire a lieu par
l’initiation des résolvines, une nouvelle famille de produits
bioactifs des circuits de transformation de l’acide gras oméga-3
qui contrecarrent les signaux pro-inflammatoires4.
En résumé, les données rapportées récemment indiquent
que la dose optimale d’aspirine est de 81 mg par jour (et
certainement pas plus de 162 mg par jour) dans le traitement
des patients présentant un risque élevé d’événements
vasculaires. L’aspirine possède des mécanismes antiinflammatoires uniques. Malgré les effets bénéfiques bien
documentés de l’aspirine dans la réduction des événements
indésirables dans les cas de coronaropathie, le récent rapport
RAND sur la qualité des soins administrés à des adultes aux
États-Unis5 indique que seulement 61 % des participants atteints
d’IM que l’on considérait comme des candidats à l’aspirine ont
reçu le traitement, ce qui indique une lacune importante.
Résultats à un an (IM, AVC ou mort)
15
11,5 %
RRR 26,9 %
p = 0,02
10
8,5 %
5
Placebo*†
Clopidogrel*
0
0
3
6
9
12
Mois après la randomisation
* En plus du traitement standard comprenant l’AAS
† Tous les patients ont reçu du clopidogrel après l’ICP jusqu’au 28e jour
L’ effet du blocage du récepteur P2Y12 peut être plus large
que la seule prévention d’un événement causé par l’ADP. Les
plaquettes expriment le ligand CD40 (LCD40), une protéine
transmembranaire liée structurellement au facteur de nécrose
des tumeurs de la cytokine alpha et, lorsqu’elle est activée,
déclenche une réponse inflammatoire dans les cellules endothéliales de la paroi des vaisseaux9. Par conséquent, le paradigme du
rôle des plaquettes dans l’ischémie a été modifié, suggérant que
les plaquettes interviennent non seulement dans l’homéostasie,
mais sont également une riche source de médiateurs inflammatoires. Le point important est que bien que des agents couramment utilisés tels que l’aspirine n’influent pas sur le LCD40, il a
été démontré que l’inhibition du P2Y12 réduit le LCD40 soluble.
Chez les patients subissant une intervention coronarienne
percutanée (ICP) élective, un traitement préalable avec
l’antagoniste du récepteur plaquettaire de l’ADP, le clopidogrel, a
réduit significativement le LCD40 plaquettaire (TRAP) et le
LCD40 soluble10. Par conséquent, ces données indiquent un effet
anti-inflammatoire qui peut constituer un mécanisme important
à la base de l’effet bénéfique précoce et soutenu du clopidogrel
observé chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu et
chez ceux subissant une ICP (figure 1)11-13.
Le traitement avec un inhibiteur du récepteur de l’ADP à
court terme, en plus de l’aspirine, a entraîné une plus grande
protection contre les complications thrombotiques que l’aspirine
seule14,15. L’étude CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events
During Observation) visait à établir la durée optimale du
traitement d’association antiplaquettaire oral et l’avantage d’un
traitement d’attaque avec le clopidogrel chez les patients qui
devaient subir une ICP élective ou qui subiraient probablement
une ICP13. Les patients ont été assignés au hasard à une dose
d’attaque de 300 mg de clopidogrel (n = 1053) ou à un placebo
(n = 1063) 3 à 24 heures avant l’ICP. Ensuite, tous les patients
ont reçu le clopidogrel à une dose de 75 mg par jour, jusqu’au
28e jour. Du 29e jour au 12e mois, les patients dans le groupe
recevant la dose d’attaque ont reçu le clopidogrel, à raison de 75
Cardiologie
Actualités scientifiques
mg par jour, et ceux dans le groupe témoin ont reçu le placebo.
Après un an, le traitement avec le clopidogrel à long terme dans
le groupe ayant reçu la dose d’attaque a été associé à une
réduction relative de 26,9 % du risque combiné de mort, d’IM
et d’accident vasculaire cérébral. Bien que le traitement préalable
avec le clopidogrel n’ait pas réduit significativement le risque
combiné de mort, d’IM ou de revascularisation d’urgence du
vaisseau cible le 28e jour, dans une analyse de sous-groupe
préspécifiée, on a noté une réduction du risque relatif de 38,6 %
de ce paramètre chez les patients qui ont reçu le clopidogrel au
moins 6 heures avant l’ICP comparativement à aucune réduction
avec le traitement moins de 6 heures avant l’ICP. Ces résultats
indiquent donc que le traitement avec le clopidogrel pendant un
an après l’ICP réduit significativement le risque d’événements
ischémiques. De plus, l’administration de la dose d’attaque en
prévoyant un délai plus long jusqu’à l’ICP peut réduire les
événements à un mois.
Les données préliminaires d’une nouvelle analyse de
l’incidence des événements cliniques indésirables majeurs
(ECIM) à un an chez les patients de l’étude CREDO qui ont
survécu après 29 jours indiquent également que le traitement à
long terme avec le clopidogrel après une ICP est sans danger16.
Du 29e jour jusqu’à un an après la randomisation, on a noté 138
événements hémorragiques, 68 dans le groupe clopidogrel et 70
dans le groupe placebo (p = 0,84). Parmi ceux-ci, 112 (81 %)
étaient liés à l’intervention, et la plupart (82; 59 %) sont
survenus dans le contexte d’un pontage aorto-coronarien (PAC).
Dans un modèle multivariable qui incluait des données démographiques, les comorbidités et les traitements médicaux concomitants, les prédicteurs indépendants de l’hémorragie étaient
l’âge, le diabète et le PAC. Le traitement avec le clopidogrel audelà de 28 jours n’était pas un prédicteur significatif de l’hémorragie majeure ou mineure. Pendant ce même intervalle, 80 ECIM
sont survenus. Un premier ECIM était significativement moins
fréquent parmi ceux assignés au clopidogrel que parmi ceux
assignés au placebo (3,0 % vs 4,7 %, p = 0,043).
La dose de clopidogrel peut également être significative. On
notera qu’une dose d’attaque de 300 mg ne bloque que 45 % à
50 % des récepteurs P2Y12. Dans une récente étude chez des
patients chez qui l’on avait implanté des stents intracoronariens, une dose d’attaque de 600 mg a inhibé l’agrégation
plaquettaire induite par l’ADP (jusqu’à environ 25 %) dans une
plus grande mesure que la dose de 300 mg (jusqu’à environ
40 %, ce qui est similaire au taux obtenu pour la souris
hétérozygote chez qui l’on avait inactivé le gène du récepteur
P2Y12 tel qu’indiqué ci-dessus)17.
Cette observation est particulièrement intéressante, étant
donné les constatations faites dans l’étude ISAR-REACT
(Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early
Action for Coronary Treatment) qui a examiné si l’inhibiteur du
récepteur GP IIb/IIIa, abciximab, avait un effet bénéfique chez
les patients subissant une ICP élective après un traitement
préalable avec le clopidogrel18. Quelque 2159 patients ont été
assignés au hasard à l’abciximab et à un placebo et tous ont reçu
un traitement préalable avec une dose de 600 mg de clopidogrel
au moins deux heures avant l’intervention. Le paramètre
primaire mixte (mort, IM et revascularisation du vaisseau cible
en urgence) à 30 jours n’était pas différent entre les deux
groupes. Bien qu’il soit nécessaire de confirmer ces observations
dans des études de plus grande envergure, elles laissent
entrevoir la possibilité que le traitement préalable avec une dose
élevée (600 mg) de clopidogrel chez des patients présentant un
risque faible à moyen subissant une ICP élective permet d’éviter
la nécessité de l’inhibition du récepteur GP IIb/IIIa.
Si un inhibiteur du récepteur P2Y12 tel que le clopidogrel a
un effet anti-inflammatoire, étant donné la pathobiologie connue
de l’athérosclérose, le clopidogrel devrait stabiliser ou prévenir
l’athérosclérose à long terme chez les patients à haut risque.
Cette question est actuellement examinée dans l’étude
CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and
Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) qui examine
les avantages de poursuivre le traitement avec le clopidogrel et
l’aspirine jusqu’à un suivi prévu de 42 mois chez plus de 15 000
patients à haut risque, mais stables.
Une stratégie probable pour prescrire des agents
antiplaquettaires dans un avenir proche serait d’adapter les
agents et la dose du traitement aux sujets sur la base de la
réponse fonctionnelle des plaquettes ou peut-être d’un test
génomique. On a démontré récemment que chez les patients
stables et chez ceux subissant une ICP, le risque d’événements
indésirables sera significativement accru chez ceux estimés à
25 % qui présentent une résistance à l’aspirine démontrée
systématiquement19-21. Il existe également un nombre croissant
de rapports sur la résistance au clopidogrel, qui dans certaines
séries, a été estimée à un quart des patients évalués22-25.
De plus, la résistance au clopidogrel peut être associée à un
risque accru de thrombose subaiguë du vaisseau dans lequel un
stent a été implanté25,26. En fait, une étude récente chez des sujets
sains a démontré une association entre les variations de la
séquence du gène du récepteur P2Y12 et l’agrégation plaquettaire
induite par l’ADP27. Les porteurs de l’halotype H2 présentent un
risque accru d’athérothrombose ou une réponse clinique
moindre aux médicaments inhibant la fonction plaquettaire.
En résumé, les nouvelles données indiquent que les
inhibiteurs du récepteur P2Y12 peuvent exercer un effet antiinflammatoire et une dose d’attaque de 600 mg peut être plus
efficace qu’une dose plus faible chez les patients subissant une
ICP. Des données sur l’utilisation d’un traitement d’association
avec l’aspirine et le clopidogrel dans le contexte de la prévention
primaire seront bientôt publiées.
Situation après la sortie de l’hôpital
Les résultats d’études de registres de patients atteints de SCA
ont révélé que seulement une minorité (< 25 %) d’événements
indésirables surviennent à l’hôpital, la majorité (> 40 %)
survenant 2 ans après l’événement de référence28. Malgré cela, la
plupart des traitements utilisés pour le SCA ont été évalués, afin
de déterminer leurs effets bénéfiques à court terme. De plus, une
Cardiologie
Actualités scientifiques
Figure 2 : Effet du clopidogrel sur l’IM/l’AVC/la mort
CV dans le syndrome coronarien aigu sans
sus-décalage du segment ST 12
Taux de probabilité cumulatif
0,14
Placebo
+ Aspirine*
0,12
11,4 %
9,3 %
0,10
0,08
Clopidogrel
+ Aspirine*
0,06
0,04
RRR 20 %
P < 0,001
N = 12,562
0,02
0,00
0
3
6
9
12
Mois de suivi
* En association avec le traitement standard
approche agressive, précoce et invasive, bien que permettant
de soulager les symptômes ischémiques, n’est pas
nécessairement associée à un meilleur résultat clinique28,29.
En outre, les patients atteints d’IM aigu peuvent présenter de
multiples petites plaques complexes d’athérome, en outre de
la lésion responsable de la thrombose. Du simple fait du
fardeau de la maladie, ces multiples petites plaques sont
plus vraisemblablement associées à un pronostic clinique
défavorable30-32. Ces observations soulignent donc
l’importance d’une stratégie thérapeutique chez les patients
atteints de SCA qui modifie non seulement le processus
thrombotique aigu, mais également le processus athéroscléreux des plaques petites, mais vulnérables. Par conséquent,
une telle stratégie thérapeutique peut avoir un effet positif
sur le pronostic clinique à long terme.
L’utilisation du clopidogrel conjointement à l’aspirine est
compatible avec une telle stratégie. Comme le montre la
figure 2, dans l’étude CURE (Clopidogrel in Unstable Angina
to Prevent Recurrent Event), les effets bénéfiques du
clopidogrel + l’aspirine par rapport au placebo + l’aspirine
sur le paramètre primaire mixte (IM, accident vasculaire
cérébral et mort CV) étaient apparents 24 heures après la
randomisation12. On notera que ces effets bénéfiques se sont
maintenus après 12 mois, étant donné que les courbes des
événements des deux groupes à l’étude ont continué à
diverger. Même si les données sur les 30 premiers jours sont
exclues de l’analyse, la différence entre les deux groupes est
demeurée hautement significative. L’avantage du traitement
d’association s’est maintenu, quel que soit les médicaments
concomitants utilisés et ils étaient constants pour les
différentes doses d’aspirine utilisées et les différents groupes
de risque. Comme prévu, dans le groupe recevant le
clopidogrel, les taux d’hémorragie majeure et mineure
étaient légèrement plus élevés, mais on n’a pas noté
d’augmentation du taux d’hémorragie menaçant la vie.
Cependant, lorsqu’on l’a intégré au paramètre primaire pour
Tableau 1 : Coût et différence de coût entre le
clopidogrel et le placebo dans l’étude CURE 33
Clopidogrel Placebo
∆
IC à 95 %
pour ∆
$90
-$724, $902
Régime
$14,855
d’assurance-maladie
$14,765
MEDSTAT
$20,195
$20,375
-$181 -$1267, $928
MEDSTAT/
$17,831
Régime
d’assurance-maladie
$17.986
-$155 -$1178, $873
obtenir un marqueur de l’avantage net, la tendance était
encore fortement en faveur du clopidogrel + l’aspirine.
Une analyse du coût-efficacité de l’utilisation du
clopidogrel dans le contexte d’une ICP chez des patients
atteints de SCA a été récemment effectuée chez 1730
patients qui ont participé à l’étude PCI CURE11,33. Les
patients ont reçu un traitement préalable avec le clopidogrel
ou un placebo en plus de l’aspirine. Après l’ICP, > 80 % des
patients ont reçu un antagoniste du récepteur de l’ADP selon
une méthodologie ouverte pendant environ 4 semaines,
puis ils ont reçu le médicament à l’étude pendant une
période allant jusqu’à 1 an. Le paramètre mixte (mort CV,
accident vasculaire cérébral ou IM) est survenu chez 76
(9,3 %) patients recevant le clopidogrel comparativement à
116 (12,8 %) patients recevant le placebo (probabilité,
0,73, p = 0,021).
Les hospitalisations ont été classifiées selon les
diagnostics regroupés pour la gestion (DRG) et les coûts ont
été estimés sur la base des données suivantes :
• Remboursement moyen du régime d’assurancemaladie
• MEDSTAT (assurance privée)
• MEDSTAT à l’âge de moins de 65 ans
• MEDSTAT à l’âge de 65 ans et plus.
On estime que le prix de gros moyen du clopidogrel est
de 3,22 $US par jour. L’espérance de vie perdue associée à la
mort CV, à l’IM non mortel et à l’accident vasculaire cérébral
non mortel, estimée d’après des données publiées de l’étude
Framingham, était réduite de 3 %34. Les résultats préliminaires en ce qui concerne le coût et la différence de coût sont
indiqués dans le tableau 1. Le rapport coût-efficacité
supplémentaire était : 918 $ /année-vie gagnée (AVG) avec
le régime d’assurance-maladie (38,4 % dominant, 3,1 %
dominé, 89,9 % < 50 000 $ /AVG) ; dominant avec
MEDSTAT (57,2 % dominant, 3,1 % dominé, 90,97 %
< 50 000 $/AVG) ; dominant avec MEDSTAT/Régime
d’assurance-maladie (56,1 % dominant, 2,8 % dominé,
91,0 % < 50 000 $/AVG).
Les résultats étaient similaires lorsqu’on a utilisé la
Saskatchewan Health Database (patients atteints de SCA
nécessitant une ICP).
Cardiologie
Actualités scientifiques
Le rapport coût-efficacité supplémentaire se compare
favorablement avec celui obtenu avec l’inhibition du
récepteur GP IIb/IIIa chez des patients atteints de SCA
(16 491 $/AVG)35 et avec le traitement avec une statine
(54 000 $/AVG)36. Bien que cette analyse soit fondée sur des
modèles de pratique américaine, les résultats préliminaires
indiquent que le clopidogrel est à la fois efficace et rentable
dans le contexte du SCA chez des patients subissant une ICP.
Dans le traitement de ces patients atteints du SCA, le
rôle des stratégies allant au-delà de l’administration
d’agents antithrombotiques est tout aussi important.
L’avantage d’un traitement hypolipidémiant et de l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est
bien connu. Cependant, aucune ligne directrice sur le
traitement du SCA ne fait mention de la modification du
style de vie, qui est à la fois efficace et peu coûteuse. Par
exemple, des données non publiées de l’étude EPI-CURE
ont démontré que le risque d’IM et de mort est de 20 %
plus élevé l’année suivante. Bien que l’exercice au moins
trois fois par semaine soit associé à une réduction de 20 %
des événements cliniques indésirables, seulement 10 % des
patients atteints de SCA dans l’étude CURE faisaient de
l’exercice au moins trois fois par semaine un mois après la
manifestation du SCA.
En résumé, chez les patients présentant un SCA sans
sus-décalage du segment ST, l’association de l’aspirine et du
clopidogrel réduira le risque d’événements cliniques
indésirables pendant au moins 12 mois (et probablement
ultérieurement). Étant donné la discussion précédente
concernant l’efficacité par rapport à l’innocuité de l’aspirine
à faible dose par rapport à une dose élevée et une stratégie
de traitement précoce par rapport à un traitement invasif
tardif, le rapport entre l’avantage et le risque d’un traitement
antiplaquettaire d’association peut être optimisé en utilisant
l’aspirine à faible dose et en choisissant judicieusement le
moment de l’intervention de revascularisation coronarienne.
Enfin et surtout, l’administration d’un traitement
hypolipidémiant, d’un inhibiteur de l’ECA et la modification
du style de vie offriront probablement un avantage à long
terme supplémentaire.
Chirurgie cardiaque chez les patients recevant
un traitement antiplaquettaire
Les complications hémorragiques après une chirurgie
cardiaque sont associées à une morbidité importante,
comprenant la nécessité d’une réexploration, d’un séjour
prolongé en soins intensifs et des infections. En fait, la
réexploration pour détecter une hémorragie est un facteur
de risque majeur d’événements cliniques indésirables après
une chirurgie cardiaque37. Étant donné la possibilité accrue
d’hémorragie, on craint toujours d’administrer un
traitement antiplaquettaire oral chez les patients qui vont
subir une chirurgie cardiaque ou d’autres types de chirurgie
majeure. Dans le cas de l’aspirine, le risque d’hémorragie est
probablement réduit, étant donné que des études ont
démontré que l’utilisation préopératoire de l’aspirine est
associée à un risque réduit de mortalité chez les patients
subissant un PAC sans augmentation significative du taux
d’hémorragie, de la nécessité de produits sanguins ou du
taux de morbidités connexes38.
Par conséquent, à moins de circonstances spéciales,
l’aspirine ne doit pas être interrompue chez les patients
atteints de SCA subissant un PAC. La situation est assez
différente pour le clopidogrel dont l’effet hémorragique peut
être important. Chez les patients exposés au clopidogrel
dans les 7 jours précédant un PAC, on a noté un taux
significativement plus élevé de retrait du drain thoracique,
de transfusion de produits sanguins et de réintervention39.
Dans l’étude CURE, on n’a pas observé une augmentation
importante du taux d’hémorragie dans les 7 jours suivant le
PAC lorsque l’on a interrompu le clopidogrel au moins 5
jours avant le PAC. Cependant, chez ceux qui ont arrêté de
prendre le clopidogrel dans les 5 jours précédant le PAC, on
a noté un taux 53 % plus élevé (p = 0,06) d’hémorragie
majeure dans le groupe recevant l’association12. Sur la base
de ces données, le clopidogrel doit être interrompu au
moins 5 jours avant le PAC. L’amélioration des techniques
d’anesthésie, de perfusion et de chirurgie minimise
également les complications hémorragiques.
La question de savoir si l’on doit instituer un traitement
antiplaquettaire avec le clopidogrel et l’aspirine chez un
patient atteint du SCA sans sus-décalage du segment ST
immédiatement lorsqu’il se présente à l’hôpital dépend de la
probabilité qu’il subisse un PAC précoce. Celle-ci serait
déterminée par le risque perçu que le patient ait besoin d’un
PAC en urgence (par opposition à un traitement médical,
une ICP ou un PAC tardif) et dans une grande mesure par le
mode de pratique de l’établissement. Dans l’étude CURE, où
presque tous les patients ont été recrutés dans des centres où
les interventions invasives ne sont pas réalisées systématiquement, seulement 16,5 % des patients ont subi un PAC,
représentant 40 % des patients qui ont subi une
angiographie. Il est donc concevable qu’au Canada, où la
plupart des centres n’adoptent pas une approche agressive
en pratiquant un PAC précoce même si l’intervention est
anatomiquement possible, la majorité des patients
présentant un SCA sans sus-décalage du segment ST
seraient des candidats au traitement antiplaquettaire avec le
clopidogrel et l’AAS.
Références
1. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy
for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk
patients. BMJ 2002;324:71-86.
2. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, et al. Randomized, double-blind,
placebo-controlled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist
lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease. Circulation 2003;108:
399-406.
3. Damas JK, Waehre T, Yndestad A, et al. Interleukin-7-mediated
inflammation in unstable angina: possible role of chemokines and
platelets. Circulation 2003;107:2670-76.
Cardiologie
Actualités scientifiques
4. Serhan CN, Hong S, Gronert K, et al. Resolvins: a family of bioactive products
of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that
counter proinflammation signals. J Exp Med 2002;196: 1025-37.
5. McGlynn EA, Asch SM, Adams J, et al. The quality of health care delivered to
adults in the United States. N Engl J Med 2003;348:2635-45.
6. Dorsam RT, Kunapuli SP. Central role of the P2Y12 receptor in platelet
activation. J Clin Invest 2004;113:340-45.
7. Andre P, LaRocca T, Delaney SM, et al. Anticoagulants (thrombin inhibitors)
and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis.
Circulation 2003;108:2697-703.
8. Andre P, Delaney SM, LaRocca T, et al. P2Y12 regulates platelet
adhesion/activation, thrombus growth, and thrombus stability in injured
arteries. J Clin Invest 2003;112:398-406.
9. Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers
an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature 1998;391: 591-94.
10. Zidar FJ, Quin MJ, Bhatt DL, et al. Clopidogrel pretreatment reduces platelet
inflammatory marker expression in patients undergoing percutaneous
coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2003;41:45A (abstract).
11. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and
aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous
coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
12. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of
clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes
without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
13. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual oral
antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a
randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20.
14. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three
antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent
Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998;339:166571.
15. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, et al. Randomized evaluation of
anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in
high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after
intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998;98:2126-32.
16. Aronow HD, Steinhubl SR, Brennan DM, Topol EJ. Long-term clopidogrel
therapy following percutaneous coronary intervention improves clinical
outcomes but is not associated with increased bleeding: new insights from the
CREDO trial. J Am Coll Cardiol 2004;43:21A.
17. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, et al. Effect of a high loading dose of
clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent
placement. Heart 2001;85:92-93.
18. Kastrati A, Mehilli J, Schuhlen H, et al. A clinical trial of abciximab in elective
percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. N Engl
J Med 2004;350:232-38.
19. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective,
blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable
patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:961-65.
20. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is associated with
a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary
intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol 2004;43:112226.
21. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant
thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or
cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events.
Circulation 2002;105:1650-55.
22. Gurbel PA, Bliden KP. Interpretation of platelet inhibition by clopidogrel and
the effect of non-responders. J Thromb Haemost 2003;1:1318-19.
23. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary
stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment
platelet reactivity. Circulation 2003;107:2908-13.
24. Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB, et al. Contribution of hepatic cytochrome
P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance.
Circulation 2004;109:166-71.
25. Muller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schonig A, Gawaz M. Prevalence of
clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris
scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost
2003;89:783-87.
26. Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO, et al. Resistance to thienopyridines:
clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilatorstimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv 2003;
59:295-302.
27. Fontana P, Dupont A, Gandrille S, et al. Adenosine diphosphate-induced
platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in
healthy subjects. Circulation 2003;108:989-95.
28. Piegas LS, Flather M, Pogue J, et al. The Organization to Assess Strategies for
Ischemic Syndromes (OASIS) registry in patients with unstable angina. Am J
Cardiol 1999;84:7M-12M.
29. Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G, et al. Effects of an early invasive strategy
on ischemia and exercise tolerance among patients with unstable coronary
artery disease. Am J Med 2003;115:606-12.
30. Falk E, Fuster V. Angina pectoris and disease progression. Circulation 1995;
92:2033-35.
31. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;
92:657-71.
32. Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, Pica M, Shoukfeh M, O’Neill WW.
Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial
infarction. N Engl J Med 2000;343:915-22.
33. Weintraub WS, Mahoney EM, Metha S, et al. Long-term cost-effectiveness of
clopidogrel in patients having percutaneous coronary intervention early after
acute coronary syndrome: results from PCI-CURE (abstract). J Am Coll Cardiol
2004;43:296A.
34. Peeters A, Mamun AA, Willekens F, Bonneux L. A cardiovascular life history. A
life course analysis of the original Framingham Heart Study cohort. Eur Heart
J 2002;23:458-66.
35. Hillegass WB, Newman AR, Raco DL. Glycoprotein IIb/IIIa receptor therapy in
percutaneous coronary intervention and non-ST-segment elevation acute
coronary syndromes. Estimating the economic implications. Pharmacoeconomics 2001;19:41-55.
36. Johannesson M, Jonsson B, Kjekshus J, Olsson AG, Pedersen TR, Wedel H.
Cost effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in
patients with coronary heart disease. Scandinavian Simvastatin Survival Study
Group. N Engl J Med 1997;336:332-36.
37. Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox JL, Rosenbloom M. Reexploration
for bleeding is a risk factor for adverse outcomes after cardiac operations.
J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:1037-46.
38. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, et al. Effect of preoperative aspirin use on
mortality in coronary artery bypass grafting patients. Ann Thorac Surg 2000;
70:1986-90.
39. Hongo RH, Ley J, Dick SE, Yee RR. The effect of clopidogrel in combination
with aspirin when given before coronary artery bypass grafting. J Am Coll
Cardiol 2002;40:231-37.
SNELL Communication Médicale reconnaît qu’elle a reçu une
subvention à l’éducation sans restrictions de Bristol-Myers
Squibb pour la publication de ce numéro de Cardiologie –
Actualités scientifiques. L’octroi de cette subvention était
fonction de l’acceptation par le commanditaire de la politique
établie par la Division de cardiologie et par SNELL
Communication Médicale garantissant le but éducatif de la
publication. Cette politique garantit que l’auteur et le rédacteur
jouissent en tout temps d’une indépendance scientifique
rigoureuse totale sans l’interférence de toute autre partie.
La version française a été révisée par le Dr George Honos, Montréal.
© 2004 Division de Cardiologie, Hôpital St. Michael, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Éditeur : SNELL Communication Médicale Inc. en collaboration avec la Division de
Cardiologie, Hôpital St. Michael, Université de Toronto. MCCardiologie – Actualités scientifiques est une marque de commerce de SNELL Communication Médicale Inc. Tous droits réservés. L’administration des traitements
décrits ou mentionnés dans Cardiologie – Actualités scientifiques doit toujours être conforme aux renseignements thérapeutiques approuvés au Canada. SNELL Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement
de la formation médicale continue de niveau supérieur.
SNELL
202-046F