Téléchargez le PDF - Revue Médicale Suisse

mise au point
Traitement des dyslipidémies
et atteinte hépatique
Les statines font partie de la prise en charge des maladies
cardiovasculaires. Métabolisées au niveau hépatique, leur utilisation est en majorité bien tolérée : cependant une perturbation asymptomatique des transaminases peut survenir dans les
situations à risque. L’emploi des statines dans les hépatopathies
chroniques, dont la NASH (hépatite stéatosique non alcoolique)
ou l’hépatite C, peut se faire avec prudence. Par contre, les statines restent contre-indiquées dans les atteintes aiguës ou graves (cirrhose décompensée ou insuffisance hépatique aiguë).
Le suivi des transaminases reste controversé : un dosage dans
les situations à risque (hépatopathies chroniques, alcool, interactions médicamenteuses) semble un bon compromis. Une
augmentation de plus de trois fois la norme du taux d’ALAT
(alanine aminotransférase) doit faire rechercher une autre
étiologie et faire reconsidérer le traitement.
Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 507-12
B. Gencer
D. Moradpour
N. Rodondi
Dr Baris Gencer
PMU
Pr Darius Moradpour
Service de gastro-entérologie
et d’hépatologie
Département de médecine
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
[email protected]
Pr Nicolas Rodondi
Consultation des lipides
Clinique universitaire et Policlinique
de médecine interne générale
Hôpital de l’Ile
Université de Berne, 3010 Berne
[email protected]
Lipid-lowering treatment and liver
dysfunction
Statins are a cornerstone of cardiovascular
prevention. Their utilization is mostly well
tolerated and safe : the commonly reported
hepatic adverse effect is an asymptomatic,
reversible and dose­related increase in liver
enzyme levels occurring in case of risks fac­
tors. Statins do not worsen liver function in
most patients with chronic liver diseases, in­
cluding nonalcoholic fatty liver disease and
hepatitis C, and might be used cautionsly.
However, decompensated cirrhosis and acute
liver failure are contraindications for statins.
Routine hepatic biochemical test monitoring
is questioned and might be performed in fol­
lowing situations : chronic liver diseases, al­
cohol consumption, drug interactions. Other
causes should be screened and treatment be
temporarily withheld in case of an ALT eleva­
tion L 3 times the upper limit of the norm.
0
introduction
Les statines sont le traitement hypolipémiant le plus efficace
pour la prévention cardiovasculaire et sont largement utili­
sées dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires.
Les nombreuses études randomisées et contrôlées ont montré
une bonne sécurité des statines au niveau hépatique ; l’un des
effets secondaires les plus connus est l’élévation des trans­
aminases qui reste dans la majorité des cas transitoire, modé­
rée (ALAT l 3 x la valeur normale) et asymptomatique.1 La
controverse sur l’indication du dosage de routine des tests
hépatiques persiste. Le clinicien est confronté dans sa pra­
tique clinique à évaluer les risques et les bénéfices d’un traitement de statines
chez des patients avec une atteinte hépatique présentant une dyslipidémie et
lors des situations avec des risques potentiels d’interactions médicamenteuses.2
statines et perturbation des tests hépatiques
Généralités
Les statines font partie des inhibiteurs de l’HMG­Co A reductase et sont méta­
bolisées essentiellement par les cytochromes au niveau hépatique. La simvasta­
tine, la lovastatine et l’atorvastatine sont métabolisées par CYP3A4, la fluvastatine
par CYP2C9, tandis que la pravastatine et la rosuvastatine ont un métabolisme
hépatique minimal.3
L’élévation des transaminases associée aux statines n’a pas montré de corréla­
tion avec des changements histopathologiques ou à une atteinte hépatique, par­
ticulièrement en présence d’un taux de bilirubine dans les normes, d’où le terme
de «transaminites».2 L’élévation seule des ALAT n’est pas une entité patholo­
gique et peut être la conséquence de la chute du niveau de cholestérol provo­
quée par les statines ou d’autres agents hypolipémiants (fibrates, niacine et
ézétimibe). Dans la plupart des cas (prévalence 0­3%), l’élévation des enzymes
hépatiques est transitoire, survenant 3­4 mois après le début du traitement, mo­
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 janvier 2012
19_24_36264.indd 1
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 7 mars 2012
507
01.03.12 09:46
dérée (ALAT l 2­3 x la norme), réversible, asymptomatique
et dépendant de la dose (l 1% si dose faible à moyenne et
3% si haute dose), avec une incidence similaire pour les dif­
férentes classes de statines, bien que les propriétés phar­
macocinétiques diffèrent.
Les études récentes n’ont pas montré de différences sta­
tistiquement significatives dans l’élévation des tests hépa­
tiques chez les patients sous statines comparés au placebo,
ainsi que chez des patients avec hépatopathies chroniques,
bien que ces études n’aient pas forcément la puissance
nécessaire pour détecter ces différences. La perturbation
des tests hépatiques chez des patients à haut risque cardio­
vasculaire peut être liée à une maladie hépatique chroni­
que (stéatose hépatique, hépatite B ou C, cirrhose) de base.
Hépatotoxicité
La définition d’une hépatotoxicité significative varie. Selon
la définition de la «loi de Hy», il faut une élévation du taux
d’ALAT L 3 x la valeur normale combinée à un taux élevé
de bilirubine (L 2 x la valeur normale) ou à l’apparition d’un
ictère.4,5 En se basant sur de larges études randomisées, il
n’y a pas de preuve pour un risque augmenté d’hépatites
ou d’atteintes sérieuses hépatiques pour des doses théra­
peutiques de statines. Plusieurs études ont montré que le
pourcentage d’atteinte modérée (ALAT L 3 x la valeur nor­
male) ne diffère pas du placebo pour des doses moyennes
de statines employées dans la pratique clinique.6 Un autre
type de lésion, appelée idiosyncrasique ou immunoallergi­
que, peut provoquer une atteinte sévère avec insuffisance
hépatique fulminante conduisant à un décès ou une trans­
plantation hépatique. L’incidence de ces cas extrêmement
rares est estimée à un cas pour 100 000 patients traités.7
Facteurs de risque et interactions (tableau 1)
Les facteurs de risque pour une atteinte hépatique sont :
l’âge avancé, les comorbidités, une haute dose de statines
et un traitement débuté dans les trois mois. L’hépatotoxi­
cité est plus fréquente en cas de prise de plusieurs médi­
Tableau 1. Facteurs de risque pour les effets indésirables des statines
(Adaptéderéf.3,26).
Traitement
• Hautedosedestatines
• Patientavecâgeavancéetcomorbidités
• Lestroispremiersmoisdutraitementdestatines
Médicaments augmentant la concentration de statines
•
•
InhibiteursducytochromeP4503A4:antibiotiques(macrolides),
antifongiques(kétoconazole,fluconazole),antidépresseurs(ISRS),
anti-VIH(inhibiteursdeprotéase),antiarythmiques(amiodarone,
diltiazem,vérapamil),médicamentsimmunosuppresseurs(ciclosporine,
tacrolimus,corticostéroïdes)
InhibiteursducytochromeP4502C9:antifongiques
Classes de médicaments dont la concentration peut augmenter
avec les statines
• Digoxine
• Anticoagulantscoumariniques*
• Contraceptifsoraux
*Augmentationdel’INR(Internationalnormalizedratio):environ0,3.
ISRS:inhibiteurssélectifsdelarecapturedelasérotonine.
508
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 7 mars 2012
19_24_36264.indd 2
caments métabolisés par le cytochrome P450, comme par
exemple les fibrates, le diltiazem, le vérapamil ou l’amio­
darone. Un risque potentiel d’hépatite et de fibrose existe
en cas de combinaison de fibrates et de statines. En général,
des hautes doses de statines doivent être évitées en cas
de prise simultanée de fibrates.
utilisation des statines dans les
atteintes hépatiques chroniques
Généralités
La perturbation des tests hépatiques dans la population
générale est en cours d’augmentation.8 Les causes les plus
fréquentes sont la stéatohépatite non alcoolique (NAFLD,
non-alcoholic fatty liver disease, un spectre d’atteintes hépa­
tiques comprenant la NASH, non-alcoholic steatohepatitis), l’hé­
patite virale, l’hépatite alcoolique et l’hémochromatose.
Bien que la plupart des études randomisées des statines
aient exclu les patients avec une perturbation des tests hé­
patiques, les avis d’experts mentionnent que les statines
sont bien tolérées et n’aggravent pas la fonction hépatique
chez des patients avec une hépatopathie chronique.9­11 Par
ailleurs, le risque cardiovasculaire est augmenté en cas de
stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primi­
tive et, probablement en cas d’infection virale, par l’hépa­
tite C ; la prescription de statines pourrait être bénéfique
chez ces patients,2,12 selon leur risque cardiovasculaire.
Selon les recommandations,13,14 la cirrhose compensée
et les hépatopathies chroniques stables ne sont pas une
contre­indication au traitement de statines et des tests hé­
patiques devraient être effectués avant le début du traite­
ment, ainsi que deux à douze semaines après. Il est préco­
nisé de diminuer la dose en cas de cirrhose Child­Pugh B
ou C, au vu d’un risque accru.12 Par contre, les statines sont
contre­indiquées en cas d’infection aiguë virale, de poussée
d’hépatite auto­immune, d’hépatite alcoolique, de patho­
logie biliaire avec cholestase marquée ou de cirrhose dé­
compensée. Par ailleurs, les statines sont également contre­
indiquées lors du traitement de l’hépatite C chronique due
au génotype 1 avec une trithérapie comprenant du télapré­
vir (Incivo) ou du bocevir (contre­indications détaillées dans
le Compendium).
NASH ou stéatose hépatique
Avec l’augmentation des cas de syndrome métabolique,
la prévalence de stéatose hépatique et de NASH est en
augmentation.8 Une étude observationnelle a montré que
le risque de décès cardiovasculaires est sept fois plus élevé
qu’une maladie hépatique dans ce groupe de patients.15
L’étude GREACE a montré une réduction significative du
risque d’événements cardiovasculaires de 68%, ainsi qu’une
diminution des transaminases en moyenne de 47% pour
l’ASAT (aspartate aminotransférase) et de 35% pour l’ALAT
dans le groupe atorvastatine versus placebo chez les pa­
tients avec stéatohépatite non alcoolique. Cette baisse des
transaminases pourrait être attribuée à l’effet anti­inflam­
matoire des statines, ainsi qu’à la diminution de la résis­
tance à l’insuline.16 Moins de 1% des patients sous statines
a arrêté le traitement à cause d’effets secondaires hépa­
tiques. Plusieurs études ont montré une bonne efficacité
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 janvier 2012
0
01.03.12 09:46
et tolérance des statines chez des patients avec une NASH
ou une stéatose hépatique compensée, sans péjoration des
tests hépatiques, comparés au placebo. En outre, une étude
longitudinale a mis en évidence une régression de la stéa­
tose hépatique au niveau histologique.17 L’utilisation de
statines est efficace et sûre chez les patients atteints d’une
stéatose hépatique.18
Hépatite C chronique
La prévalence de l’hépatite C est de 1,6% et les patients
atteints auraient un risque accru de maladies cardiovascu­
laires.19 L’entité nouvelle HCV-associated dysmetabolic syndrome
englobant une résistance à l’insuline, une hypocholestéro­
lémie et une stéatose peut avoir un impact défavorable de
l’hépatite C. Une étude américaine n’a pas montré de dif­
férence dans la perturbation des tests hépatiques entre
les patients sous statines ou placebo chez les patients at­
teints d’hépatite C.20 L’inhibition de la synthèse de choles­
térol par les statines a même un effet bénéfique sur la ré­
plication de l’hépatite C et leur utilisation présente une
bonne sécurité si la fonction hépatique est conservée.21
quand faire un suivi des tests hépatiques ?
Controverse du suivi des tests hépatiques
La controverse concernant le suivi des tests hépatiques
persiste. Le suivi de routine des tests hépatiques ne per­
met pas de détecter à l’avance les patients qui vont déve­
lopper une insuffisance hépatique aiguë ou une réaction
idiosyncrasique. Le bénéfice d’un suivi des transaminases
n’a pas été démontré et peut provoquer un arrêt provisoire
ou permanent du traitement par crainte d’hépatotoxicité
chez des patients dont les bénéfices sont plus grands que
les risques. Il est estimé que 10 à 30% des patients avec
une indication aux statines ne bénéficient pas du traite­
ment à cause d’une crainte d’hépatotoxicité.22 Une étude
récente a montré qu’en cas de légère perturbation hépa­
tique (1,5 x la norme), la prescription de statines chute de
70 à 50%, puis en présence d’une hépatite C sous­jacente
la prescription baisse à 40%, et que 50% des cliniciens ne
vont pas prescrire de statines à un patient coronarien en
cas d’une cirrhose alcoolique compensée.23
Cirrhose biliaire primitive
La cirrhose biliaire primitive est associée à un taux de
cholestérol élevé. Les études actuelles ne permettent pas
de tirer de conclusions solides sur le risque cardiovascu­
laire de patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Les
statines semblent être efficaces et sûres pour réduire le
taux de cholestérol chez les patients atteints de cirrhose
biliaire primitive, bien que des études spécifiques soient
nécessaires. Dans cette maladie, une approche individua­
lisée en fonction des comorbidités est préconisée.
Tableau 2. Résumé des recommandations
Transaminasesavantle
traitement
Siélevéesaudépart:contrôle2à12
semainesaprèsledébutdutraitement,
puisàchaqueaugmentationdedoses
ousifacteursderisqued’hépatopathie
Augmentationdestransaminases
(Adaptéderéf.13,14,26).
Transaminasesdansla
norme.Poursuitedu
traitement
National lipid association statin safety assessment task force 13
•
•
•
SiaugmentationALATl3x:arrêtdesstatinespasconseillé,
maissurveillance
SiaugmentationALATL3x:chercheruneautrecauseétiologique,
diminuerouchangerletraitementdesstatines
Laconcentrationdebilirubineestunmeilleurindicateurdel’atteinte
hépatiquequelestransaminases
Liver expert panel 14
•
•
•
•
•
AugmentationasymptomatiqueASATetALAT:dysfonctionhépatique
rare,effetsdeclassedesstatines
Dosagedestransaminasesencasdesituationsàrisque(hépatopathie,
alcool,interactions);dosagedelabilirubinesisuspicionclinique
d’hépatotoxicité
Lesstatinespeuventêtreprescritesencasdestéatosehépatique
oudeNASH
HépatopathiechroniqueoucirrhosedeChildA:pasunecontreindicationpourlaprescriptiondestatines
Contre-indicationsauxstatines:cirrhosedécompensée,insuffisance
hépatiqueaiguëoucholestasesignificative
Food and Drug Administration
•
•
Testshépatiquesavantledébutdutraitement,puisunsuividurant
2-12semainesaprèsledébut,avecuncontrôletouslessixmois
etàchaqueaugmentationdudosage
Informerlepatientdespossiblesinteractions
ALAT:alanineaminotransférase;ASAT:aspartateaminotransférase;
NASH:hépatitestéatosiquenonalcoolique.
510
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 7 mars 2012
19_24_36264.indd 3
L3xvaleurnormale
l3xvaleurnormale
Stopperletraitement
Contrôledestransaminases
dans2-3semaines
Poursuivreletraitementet
diminuerladose.Contrôledans
sixsemaines
Retouràdesvaleursnormales
Persistancedelaperturbation
Possibleatteintehépatique
liéeauxstatines
Reprisedutraitement:même
statineàdoseplusfaibleou
autrestatine
Nepasreprendreletraitement,
chercherlacauseétiologique:
hépatiteviraleouauto-immune,
alcool,pathologiesbiliaires,
interactionsmédicamenteuses
Figure 1. Prise en charge de la perturbation des
tests hépatiques avant et pendant le traitement
de statines
(Adaptéederéf.26,27),
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 janvier 2012
0
01.03.12 09:46
Recommandations (tableau 2)
Les différentes sociétés ne proposent pas des recom­
mandations uniformes. Une approche très prudente est de
faire un dosage des tests hépatiques au début du traite­
ment, puis un suivi durant deux à douze semaines, puis
une fois par année pour tout patient.13 Une autre approche
est de ne pas effectuer de suivi pour des doses moyennes
de statines, mais lors d’une augmentation des doses ou à
des hautes doses.1,14,23 Un bon compromis est de doser
les enzymes hépatiques en cas de risque d’atteinte hépa­
tique (consommation d’alcool, hépatite chronique, interac­
tion potentielle avec d’autres médicaments) et d’adapter
les doses de statines dans ces cas.
Attitude selon le résultat des tests
hépatiques (figure 1)
Après le début du traitement, une élévation de l’ALAT
l 3 x la valeur normale devrait permettre de poursuivre le
traitement avec un contrôle des transaminases durant trois
à six semaines. Si l’augmentation dépasse L 3 x la valeur
normale, il est recommandé de faire un contrôle dans deux
à trois semaines et de diminuer ou arrêter temporairement
le traitement. Dans 70% des cas, la résolution est spontanée,
ce qui peut justifier une nouvelle tentative avec la même
ou une statine différente avec un suivi des tests hépati­
ques.24 En cas de perturbation persistante des tests hépa­
tiques, il est essentiel de rechercher une cause étiologique
par l’anamnèse, un bilan sanguin ou une imagerie hépati­
que. Dans la plupart des cas, on retrouve une hépatopathie
sous­jacente (stéatose hépatique, NASH, hépatite virale,
hépatite alcoolique) ou une interaction médicamenteuse.
Dans les hépatopathies chroniques compensées, il est re­
commandé de débuter avec une petite dose et un suivi rap­
proché : un contrôle dans les deux semaines, puis chaque
mois pendant les quatre premiers mois, puis quatre fois
par an.25
conclusion
Face au vieillissement de la population, le clinicien doit
gérer des cas de plus en plus complexes, avec de multiples
comorbidités et un risque d’interactions médicamenteuses.
Les statines sont les médicaments les plus efficaces dans
la prévention primaire et secondaire des maladies cardio­
vasculaires et en cas de dyslipidémies. Le clinicien est con­
fronté au dilemme de débuter un traitement en évaluant
les risques et les bénéfices lors d’atteintes hépatiques. In­
terrompre ou ne pas débuter les statines sur la base d’une
perturbation des tests hépatiques isolée et modérée peut
avoir comme conséquence de ne pas effectuer un traite­
ment efficace chez des patients à haut risque cardiovascu­
laire. Les données actuelles montrent que l’utilisation pru­
dente des statines est bénéfique chez les patients à haut
risque cardiovasculaire ayant une hépatopathie chronique
stable, et ceci avec un faible risque d’hépatotoxicité.
Implications pratiques
> Laperturbationdestestshépatiquesassociéeàlaprisede
statinesestrare.Sielleestprésente,elleestengénéralmodérée,asymptomatique,réversibleetliéeàladose
> Les atteintes hépatotoxiques graves associées aux statines
sontextrêmementrares(1/100000)
> L’utilisationdesstatinesestefficaceetsûredanslescas
d’hépatopathieschroniquesstables,tellesquelastéatose
hépatique,lacirrhosecompenséeetl’hépatiteC.Lerisque
cardiovasculaire de ces patients dépasse souvent le risque
d’hépatotoxicité
> Uneinsuffisancehépatiqueaiguëetunecirrhosedécompenséesontdescontre-indicationsàl’emploidesstatines
> Le besoin d’un suivi de routine des tests hépatiques est
controversé.Undosagedanslessituationsàrisque(interactionsmédicamenteuses,hépatopathiesetalcool)estunbon
compromis
Bibliographie
1 * ArmitageJ.Thesafetyofstatinsinclinicalpractice.Lancet2007;370:1781-90.
2 ArgoCK,LoriaP,CaldwellSH,LonardoA.Statins
inliverdisease:Amolehill,aniceberg,orneither?Hepatology2008;48:662-9.
3 BellostaS,PaolettiR,CorsiniA.Safetyofstatins:
Focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions.Circulation2004;109(Suppl.1):III50-7.
4 SeniorJR.Monitoringforhepatotoxicity:Whatis
thepredictivevalueofliver«function»tests?ClinPharmacolTher2009;85:331-4.
5 ChalasaniN.Statinsandhepatotoxicity:Focuson
patientswithfattyliver.Hepatology2005;41:690-5.
6 PfefferMA,KeechA,SacksFM,etal.Safetyandtolerabilityofpravastatininlong-termclinicaltrials:Prospective Pravastatin pooling (PPP) project. Circulation
2002;105:2341-6.
7 Bjornsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicityassociatedwithstatins:Reportsofidiosyncratic
liverinjurypost-marketing.JHepatol2011;epubahead
0
ofprint.
8 Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence
andetiologyofelevatedaminotransferaselevelsinthe
UnitedStates.AmJGastroenterol2003;98:960-7.
9 BaderT.Yes!Statinscanbegiventoliverpatients.
JHepatol2011;epubaheadofprint.
10 GillettRC,NorrellA.Considerationsforsafeuse
of statins: Liver enzyme abnormalities and muscle
toxicitiy.AmFamPhysician2011;83:711-6.
11 ChalasaniN,AljadheyH,KestersonJ,MurrayMD,
HallSD.Patientswithelevatedliverenzymesarenot
athigherriskforstatinhepatotoxicity.Gastroenterology2004;126:1287-92.
12 ZamorPJ,RussoMW.Liverfunctiontestsandstatins.CurrOpinCardiol2011;26:338-41.
13 * McKenneyJM,DavidsonMH,JacobsonTA,GuytonJR.Finalconclusionsandrecommendationsofthe
Nationallipidassociationstatinsafetyassessmenttask
force.AmJCardiol2006;97:89-94C.
14 Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. An assess-
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 janvier 2012
19_24_36264.indd 4
ment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol
2006;97:77-81C.
15 CaloriG,LattuadaG,RagognaF,etal.Fattyliver
indexandmortality:TheCremonastudyinthe15th
yearoffollow-up.Hepatology2011;54:145-52.
16 AthyrosVG,TziomalosK,GossiosTD,etal.Safety
andefficacyoflong-termstatintreatmentforcardiovasculareventsinpatientswithcoronaryheartdisease
andabnormallivertestsintheGreekatorvastatinand
coronaryheartdiseaseevaluation(GREACE)study:A
post-hocanalysis.Lancet2010;376:1916-22.
17 EkstedtM,FranzenLE,MathiesenUL,etal.Statins
innon-alcoholicfattyliverdiseaseandchronicallyelevatedliverenzymes:Ahistopathologicalfollow-upstudy.JHepatol2007;47:135-41.
18 EganM,PrasadS.PURLs:Statinsforpatientswith
nonalcoholicfattyliver?JFamPract2011;60:536-8.
19 AminJ,LawMG,BartlettM,KaldorJM,DoreGJ.
CausesofdeathafterdiagnosisofhepatitisBorhepatitisCinfection:Alargecommunity-basedlinkagestudy.
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 7 mars 2012
511
01.03.12 09:46
Lancet2006;368:938-45.
20 KhorashadiS,HassonNK,CheungRC.Incidence
of statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C.
ClinGastroenterolHepatol2006;4:902-7.
21 BaderT,FaziliJ,MadhounM,etal.FluvastatininhibitshepatitisCreplicationinhumans.AmJGastroenterol2008;103:1383-9.
22 BaderT.Themythofstatin-inducedhepatotoxicity.
AmJGastroenterol2010;105:978-80.
23 Rzouq FS, Volk ML, Hatoum HH, et al. Hepato-
512
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 7 mars 2012
19_24_36264.indd 5
toxicity fears contribute to underutilization of statin
medicationsbyprimarycarephysicians.AmJMedSci
2010;340:89-93.
24 CharlesEC,OlsonKL,SandhoffBG,McClureDL,
MerenichJA.Evaluationofcasesofseverestatin-related
transaminitiswithinalargehealthmaintenanceorganization.AmJMed2005;118:618-24.
25 RussoMW,JacobsonIM.Howtousestatinsinpatientswithchronicliverdisease.ClevelandClinJMed
2004;71:58-62.
26 StollD,DarioliR,RodondiN.Lipid-loweringtherapiesandliverenzymes.KardiovasculäreMedizin2009;
12:239-44.
27 * CalderonRM,CebedduLX,GoldbergRB,Schiff
ER.Statinsinthetreatmentofdyslipidemiainthepresenceofelevatedliveraminotransferaselevels:Atherapeuticdilemma.MayoClinProceed2010;85:349-56.
* à lire
** à lire absolument
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 janvier 2012
0
01.03.12 09:46