Arnaud MAUDIERE clinique Saint GATIEN TOURS

Arnaud MAUDIERE clinique Saint GATIEN TOURS ® 
Le risque thrombotique ­  Quel type de traitement AAP après angioplastie des SCA ? Quelle durée ? ­  Switch clopidogrel/prasugrel ­  SCA rédux dans l’année après angioplastie ­  Patient à risque thrombotique Le risque hémorragique ®  Interactions médicamenteuses ®  Perspectives « non résolues » ® 
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Le risque thrombotique ­  Quelle durée ? Quel type de traitement AAP après angioplastie des SCA ? ­  Switch clopidogrel/prasugrel ­  SCA rédux dans l’année après angioplastie ­  Patient à risque thrombotique Le risque hémorragique ®  Interactions médicamenteuses ®  Perspectives « non résolues » ® 
Thienopyridines MODIFIED Recommendation I IIa IIb III I IIa IIb III The duration of thienopyridine therapy should be as follows: a.  In patients receiving a stent (BMS or DES) during PCI for ACS, clopidogrel 75 mg daily† or prasugrel 10 mg § daily should be given for at least 12 months; b.  If the risk of morbidity from bleeding outweighs the anticipated benefit afforded by thienopyridine therapy, earlier discontinuation should be considered. ACC-­‐AHA joint STEMI –PCI focused update guidelines J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-­‐2241; 4 Thienopyridines MODIFIED Recommendation I IIa IIb III Continuation of clopidogrel or
prasugrel beyond 15 months may
be considered in patients
undergoing drug-eluting stent
placement
J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-­‐2241; 5 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% % Plat Inh 98,0% 81,0% 4% MACE 3% 52,0% 3,1% 3,5% 2% 16,0% 1% 0,5% 0,5% 1st Q 2nd Q 0% 1st Q 2nd Q 3rd Q 4th Q 3rd Q W.HochHolzer EXCELSIOR study, J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-­‐1750 4th Q The RECLOSE Study: 6 Month Outcomes After DES Implantation Stratified By Post-­‐Plavix ADP-­‐mediated Platelet Reactivity Overall (n=804) Responders (n=699) 8,6% 8,6% p<0.001
p<0.001
2,4% 3,1% p<0.001
3,5% 2,4% 2,7% Stent Thrombosis Cardiac Death and ST 1,4% Cardiac Death Non-­‐Responders (n=105) 10,5% Non-­‐responders defined as >70% aggregation by LTA 12 hours after 600-­‐mg plavix load Buonamici, J Am Coll Cardiol 2007;49:2312-­‐7 Early Stent Thrombosis Pras N=6,422; Clop N=6,422 2.5 2 Late Stent Thrombosis Pras N=6,271; Clop N=6,250 Clopidogrel Clopidogrel Prasugrel Prasugrel 1.56% 1.5 % of Subjects 1 0.5 0 HR 0.60 (0.37-­‐0.97) p=0.03 RRR 40% HR 0.41 (0.29-­‐0.59) p<0.0001 RRR 59% 0.82% 0.64% 0 5 10 15 20 25 30 30 0.49% 90 150 210 270 330 390 450 Days ARC=Academic Research Consortium; HR=Hazard ratio; RRR=Relative risk reduction Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
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Le risque thrombotique ­  Quel type de traitement AAP après angioplastie des SCA ? Quelle durée ? ­  Switch clopidogrel/prasugrel ­  SCA rédux dans l’année après angioplastie ­  Patient à risque thrombotique Le risque hémorragique ®  Interactions médicamenteuses ®  Perspectives « non résolues » ® 
Group
Clopidogrel reload (%)
Placebo (%)
OR (95% CI)
p
All patients 6.7
8.8
0.75 (0.37–1.52)
0.50
Stable patients 7.0
3.9
1.84 (0.60–5.88)
0.36
ACS patients 16.3
0.34 (0.32–0.90)
0.033
6.4
Di Sciascio G et al. Eur Heart J april 2,2010; available at: http://
eurheartj.oxfordjournals.org. La thrombose de stent : situation complexe
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Facteurs multiples; diabète, âge, multistents, resténose, IVG, lésions TCG, petits vaisseaux, lésion longue, insuffisance rénale Risque de récidive ®  Prévalence de la résistance élevée ® 
% Aggregation
ADP (20 µM)
80
75 mg (MD)
150 mg (MD)
225 mg (MD)
300 mg (MD)
900 mg (RD)
10 mg (MD)
60
40
20
0
1
-20
2
3
4
5
6
Time (min)
Efficacité du Prasugrel 80
% RPA (20µM ADP)
Thombose de stent sous clopidogrel A
p=0.0032 (Krukal Wallis)
60
40
20
0
75
150
225
Clopidogrel MD dose (mg)
300
10
900
Prasugrel
Clopidogrel
MD dose (mg) RD dose (mg)
Pena, collet et Coll can we override clopidogrel resistance ? Circulation. 2009 Jun 2;119(21):2854-­‐7 Principle TIMI 44 IPA
20 uM ADP
Difference Between Treatments: 14.9 [95% CI 10.6 – 19.3], P<0.0001
80 Prasugrel 10 mg
IPA (%; 20 µM ADP)
70 Prasugrel 10 mg
60,8 61,9 60 50 45,4 40 30 46,8 Clopidogrel 150 mg
Clopidogrel 150 mg
20 10 0 14 18 22 26 30 Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading-­‐ and maintenance-­‐dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-­‐Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial.Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2923-­‐32. The ACAPULCO Study A Randomized, Double-Blind, Crossover Study Comparing the Pharmacodynamic Response in Subjects with Acute
Coronary Syndrome Receiving 14 Days of 10-mg Maintenance Dose Prasugrel versus 14 Days of 150-mg Maintenance
Dose Clopidogrel After Using a 900-mg Loading Dose of Clopidogrel to Reduce Ongoing Platelet Activation
MONTALESCOT GillesThrombosis and haemostasis 2010, vol. 103, no1, pp. 213-­‐223 Maximal Platelet Aggregation (%) (20 µM ADP) 90 80 70 Pre-­‐LD Clopidogrel 150 mg 60 Clopidogrel 150 mg 50 40 30 (n = 32) p = 0.016 Clopidogrel 900 mg p = 0.001 Prasugrel → Clopidogrel n = 19 * Clopidogrel → Prasugrel n = 18 20 10 0 * p = 0.003 vs. clopidogrel 900 mg Pre-­‐LD Post-­‐LD Prasugrel 10 mg Visit 3 (day 15) Prasugrel 10 mg Visit 4 (day 29) Risque Haut risque ischémique STEMI Bas risque Pas de modification ECG SCA ST – haut risque (tropo + ni de troponine Risque hémorragique ou déviation ST > 1 mm) Haut risque AVC/AIT < 60 kg > 75 ans Clopidogrel 600/150 mgr puis 75 mg/j durant 1 an Efient 1 mois, 5 mg ? Clopidogrel 600/150 mgr puis 75 mg/j durant 1 an Bas risque Pas d’AIT ni AVC > 60 kg < 75 ans Efient 60 mg puis 10 mg/j durant 1 an Clopidogrel 600/150 mgr puis 75 mg/j durant 1 an Récidive sous clopidogrel Thrombose de stent Diabète +/-­‐ tests génétiques ou plaquettaires +/-­‐ tests génétiques ou plaquettaires +/-­‐ tests génétiques ou plaquettaires Avec Aspirine < 100 mg, IPP, radiale, +/-­‐ tests plaquettaires ® 
Le risque thrombotique ­  Quel type de traitement AAP après angioplastie des SCA ? Quelle durée ? ­  Switch clopidogrel/prasugrel ­  SCA rédux dans l’année après angioplastie ­  Patient à risque thrombotique Le risque hémorragique ®  Interactions médicamenteuses ®  Perspectives « non résolues » ® 
90 000 patients avec SCA Taux de mortalité sans saignement 0,6 % Taux de mortalité avec saignement 7,5 % RR 3,5 après ajustement, P<0,001 B. Doyle et coll, J Am Coll Cardiol 2009;53:2019–27 Thienopyridines MODIFIED Recommendation (prasugrel added) I IIa IIb III In patients taking a thienopyridine in whom coronary artery bypass surgery (CABG) is planned and can be delayed, it is recommended that the drug be discontinued to allow for dissipation of the antiplatelet effect. I IIa IIb III The period of withdrawal should be at least 5 days in patients receiving clopidogrel I IIa IIb III and at least 7 days in patients receiving prasugrel, I IIa IIb III … unless the need for revascularization and/or the net benefit of the thienopyridine outweighs the potential risks of excess bleeding. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-­‐2241; 22 ® 
Le risque thrombotique ­  Quel type de traitement AAP après angioplastie des SCA ? Quelle durée ? ­  Switch clopidogrel/prasugrel ­  SCA rédux dans l’année après angioplastie ­  Patient à risque thrombotique Le risque hémorragique ®  Interactions médicamenteuses ®  Perspectives « non résolues » ® 
15 10 % Saignements majeurs % AVC ischémiques 8 10 5 off tt 6 off tt on tt 4 on tt 2 0 0 wac wa wc ac 20 wac wa wc ac 20 % Thrombose de stent 15 % IDM 15 off tt 10 on tt 5 0 off tt 10 on tt 5 0 wac wa wc ac wac wa wc ac 8 6 % saignements 4 % thrombose 2 % thrombose % saignements 0 0-­‐7 J8-­‐J28 29-­‐90 91-­‐360 ® 
AVK AAP : Adding dual antiplatelet therapy to pre-­‐existing OAC therapy increases the post-­‐PCI bleeding risk. Temporary discontinuation decreased this bleeding risk but tended to increase the risk of stroke ® 
Si anticoagulants indiqués il faut les associer (INR modulé entre 2 et 3 au lieu de 2,5 et 3,5) Am J Cardiol 2009;104:338 –342; Guidelines Eur Soc Cardio valves (Eur Heart J 2007;28;203-­‐68) Interaction between
Omeprazole and Clopidogrel
Etude COGENT : pas d’interaction , mais plus d’événement digestif dans le groupe non traité IPP (+45%) 1.00
VASP Platelet reactivity index
Composite Cardiovascular Events
Survival Probability
0.96
0.94
0.98
HR = 1.02
95% CI = 0.70; 1.51
Placebo: Treated: 67 events, 1821 at risk 69 events, 1806 at risk 0.92
Placebo
PPIs are strong inhibitors of CYP2C19 activity
Gilard et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260
0.90
Clopidogrel is a prodrug; requires conversion by
the liver primarily via CYP3A4 and CYP2C19 to
an active metabolite
Treated
0
30 60 90 120150 180210 240270 300330 360390
Days
Principle TIMI 44: Primary endpoint stratified by PPI use
PPI use at randomization (n= 4529)
Clopidogrel
CV death, MI or stroke
Prasugrel
Etude principleTIMI 44; pas d’interaction sur critère primaire avec Clopidogrel et Prasugrel CLOPIDOGREL
PPI vs no PPI:
PRASUGREL PPI vs no PPI:
Days
Adj HR 0.94, 95% CI 0.80-1.11
Adj HR 1.00, 95% CI 0.84-1.20
O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Lancet. 2009, Vol. 374 No. 9694 pp 989-­‐997 Outcome Mortality Hospitalization for ACS Stent thrombosis Combined end point With PPI (n= 691), n (%) No PPI (n=519), n (%) 15 (2.2) 11 (2.1) 6 (0.9) 3 (0.6) 6 (0.9) 2 (0.4) 23 (3.3) 14 (2.7) HR (95% CI) 0.7 (0.34–1.76) 1.4 (0.35–5.70) 2.5 (0.49–13.19) 1.0 (0.52–2.22) Tentzeris I. EuroPCR 2010; May 25-28, 2010; Paris, France. ® 
Le risque thrombotique ­  Quel type de traitement AAP après angioplastie des SCA ? Quelle durée ? ­  Switch clopidogrel/prasugrel ­  SCA rédux dans l’année après angioplastie ­  Patient à risque thrombotique Le risque hémorragique ®  Interactions médicamenteuses ®  Perspectives « non résolues » ® 
Demi doses de Prasugrel ? ®  Personnalisation du traitement AAP ? ®  Génotypage, test d’agrégabilité plaquettaire, verify now , VASP ®  Autres traitements anti plaquettaires ? ® 
TRITON and PLATO 15 Primary endpoint = CV Death / MI / Stroke 12-­‐15 months 12.1 Endpoint (%) 11.7 10 Clopidogrel 75mg 9.9 9.8 Prasugrel 10mg HR 0.84 (0.77–0.92) p=0.0003* 5 0 HR 0.81 (0.73-­‐0.90) p=0.0004* Ticagrelor 90mg x2 0 30 60 90 180 270 360 450 days L.Wallentin ;Plato,N Engl J Med 2009;361:1045-­‐57. 8 6 2 1 0 p=NS p=0.62 p<0.001 -­‐9% -­‐ 5% -­‐22% 7 6.2 5.7 4.5 5 p=0.6 4 3.0 3.2 -­‐ 4% 3 2.1 2.2 CURE TRITON PLATO CURRENT 360 days 450 days 360 days 30 days and CV deaths only ! Mehta SR. A randomized comparison of a clopidogrel high loading and maintenance dose regimen versus standard dose, and high versus low dose aspirin in 25000 patients with acute coronary syndromes : results of the CURRENT-­‐OASIS 7 Trial. Congrès de l'European Society of Cardiology, session Hot Line I (30 août 2009). 9 ASA only K-­‐M estimated rate All cause Mortality (12-­‐15 months) Prasugrel Ticagrelor Clopidogrel 150 Clopidogrel 75 5.9 9 NS p 0,43 8 7 6 5 S p < 0,05 4 drogue comparateur S p <0,03 3 2 1 0 CURE TRITON PLATO CONCLUSION 16
Hazard Ratio, 0.745 (95% CI, 0.657-­‐0.84) P<0.001 14
Endpoint (%) 12
10
8
8.4% Prasugrel 6
Hazard Ratio, 1.240 (95% CI, 0.911-­‐1.687) P=0.170 4
2
0
11% Clopidogrel 0 30 CI=confidence interval 90 180 270 Days From Randomization Prasugrel 1.95% Clopidogrel 1.50% 360 450