Surcharge en Fer

Référentiel
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Les surcharges en fer dans
les hémopathies
Dernière actualisation le
22/11/2012
Ce référentiel ne concerne que les surcharges en fer dans le contexte des maladies hématologiques. Les
hémochromatoses héréditaires sont exclues.
Quelle définition pour la surcharge en fer en hématologie ?
-
La surcharge en fer ou augmentation du stock de fer de l’organisme se caractérise par :
o Une ferritine supérieure à 300 ng/ml pour l’homme et 200 ng/ml pour la femme.
o Un coefficient de saturation de la transferrine, le plus souvent, supérieur à 45%.
o Une surcharge en fer hépatique supérieure à 36 µmol/g de foie à l’IRM hépatique.
-
La surcharge en fer peut être liée à 2 mécanismes physiopathologiques plus ou moins associés :
-
o
Apports transfusionnels de fer : Chaque concentré de globules rouges (CGR) apporte 200 à 250 mg de
fer alors qu’à l’état normal l’organisme humain absorbe et élimine 1 mg de fer par jour. Il n’existe pas
chez l’homme de mécanisme permettant d’accroitre l’excrétion du fer.
o
Hyperabsorption digestive de fer :

Primitive : Hémochromatoses génétiques (hors référentiel).

Secondaire : Hémopathies acquises ou héréditaires ne relevant pas de transfusions mais
associées à une dysérythropoïèse ou érythropoïèse inefficace (ARSIA, hémolyse chronique
acquise ou héréditaire, anémies sidéroblastiques héréditaires…).
En pratique, les conférences de consensus internationales proposent d’entamer une prise en charge adaptée, de
la surcharge en fer, lorsque la ferritinémie est supérieure à 1000 ng/ml et/ou après transfusion de plus de 20
CGR.
Quels sont les diagnostics différentiels ?
-
L’hyperferritinémie n’est pas synonyme de surcharge en fer, il peut exister des hyperferritinémies sans surcharge
martiale.
-
Il faut éliminer, dans ces cas, les syndromes inflammatoires, les hépatopathies, les néoplasies ou les syndromes
d’hémophagocytose etc…
-
Pour mieux interpréter l’hyperférritinémie il faut réaliser : Bilan hépatique, VS …
Quels sont les organes atteints ?
-
Il a été souvent démontré que la première cause de mortalité liée aux surcharges en fer, en hématologie est
cardiaque (troubles du rythme et insuffisance cardiaque…) puis hépatique (cytolyse, cirrhose et cancer du foie).
Les atteintes endocriniennes se manifestent par des troubles de type diabète insulinodépendant, hypothyroïdie,
retard pubertaire, aménorrhée secondaire, hypoparathyroïdyie etc…
Dans quelles situations il est recommandé de rechercher une surcharge en fer ?
-
Syndromes myélodysplasiques relevant de transfusions ou non.
-
Anémies hémolytiques chroniques, relevant de transfusions ou non, quelque soit la cause :
o Hémoglobinopathies (drépanocytoses, thalassémies…).
o Pathologies de la membrane (Minkowski Chauffard…).
o Anémies hémolytiques chroniques acquises (AHAI) ou héréditaires (déficit en G6PD ou pyruvate
kinase).
-
Polytransfusions pour toutes les autres hémopathies.
-
Certaines anémies génétiques comme les anémies sidéroblastiques héréditaires liées à l’X par mutation du gène
ALAS2 ou par mutation autosomique SLC25A38.
-
Certaines dysérythropoïèses congénitales.
-
Patients antérieurement polytransfusés et guéris ou en suivi chronique de leur hémopathie (intensification
thérapeutique pour leucémie aigue et/ou allogreffe...).
Quels sont les examens recommandés pour faire le dépistage ?
-
Ferritine et coefficient de saturation de la transferrine (CST).
BH et VS pour éliminer les autres causes d’hyperferriténémie sans surcharge en fer.
Dr M. TOUATI – Pr D. BORDESSOULE
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A qui faire un bilan complet de surcharge ?
-
Pour les patients avec une ferritinémie supérieure à 1000 ng/ml et/ou transfusés par plus de 20 CGR et dont le
pronostic hématologique permet d’envisager une réduction de la surcharge en fer (probabilité de survie
supérieure à 1 an ou devant bénéficier d’un traitement pouvant prolonger la survie).
Quel bilan recommander pour une surcharge en fer avant réduction du stock de fer ?
=> Hémopathies acquises :
Bilan hépatique : TGO, TGP, Phosphatases alcalines, gamma GT.
Glycémie à jeun.
L’IRM hépatique est l’examen « de référence » qui permet de confirmer et quantifier la surcharge en fer. Il s’agit
d’une technique sensible et spécifique. Cet examen n’est pas obligatoire dans les SMD.
L’IRM cardiaque permet une estimation indirecte de la concentration myocardique en fer exprimée en
milliseconde par le signal T2* (T2star). Cet examen n’est pas obligatoire dans les SMD.
Il n’est pas recommandé d’effectuer de biopsie hépatique.
ECG.
Echographie cardiaque à l’appréciation du médecin.
La place du fibroscan, en cours d’évaluation, reste à définir.
Pour les patients avec un bon pronostic et selon leur âge, un bilan endocrinologique sera discuté au cas par cas
et peut comporter un dosage de testostérone totale et libre un bilan thyroïdien une ostéodensitométrie...
En cas de traitement chélateur par Déféroxamine (Desferal®) ou Déférasirox (Exjade®) prévoir une consultation
systématique d’ophtalmologie et ORL avec tests audiométriques. Pour le traitement par Déférasirox (Exjade) :
voir annexe 3.
=> Hémopathies héréditaires hémoglobinopathies et les anémies héréditaires polytransfusées
Bilan idem que ci-dessus
L’IRM hépato-cardiaque doit-être effectuée tous les ans (ou tous les 2 ans) notamment dans le cas particulier des
thalassémies majeures et intermédiaires (cf référentiel HAS 2008).
Que déclarer à l’hémovigilance ?
-
En théorie, chaque fois qu’un patient est transfusé par plus de 20 CGR devrait être déclaré en hémovigilance.
Quels traitements pour la surcharge martiale en hématologie ?
-
Deux modalités possibles : les saignées ou la chélation.
A quels patients proposer les saignées ?
-
Surcharge en fer dans les situations suivantes :
o Patients guéris d’une hémopathie antérieurement polytransfusés et sans anémie (greffés +++).
o Certaines hémopathies ne nécessitant pas de transfusion mais se compliquant de surcharge en fer par
hyperabsorption digestive de fer : Anémies sidéroblastiques hériditaires, hémolyses chroniques
compensées…
A quels patients proposer une chélation ?
=> Patients atteints de SMD :
La non chélation ou la prise en charge inadéquate des surcharges martiales provoque potentiellement une
augmentation de la morbidité et de la mortalité liées aux atteintes cardiaques, hépatiques et endocriniennes. Le but
de la chélation dans les SMD est d’améliorer la survie et de préserver la fonction des organes. Une chélation peut
être proposée :
-
Si dépendance transfusionnelle > 20 CGR et /ou = 2 CGR par mois sur une durée supérieure à 1 an et/ou si
ferritine supérieure à 1000 ng/ml (après transfusions).
-
Et si l’espérance de vie est supérieure à 1 an, c’est-à-dire :
o SMD faible risque avec IPSS faible ou int-1 : AR(CR), ARSIA (ARSC) et syndrome 5q-.
o SMD de risque plus élevé bénéficiant d’un traitement pouvant prolonger la survie (Allogreffe, agents
hypométhylants, chimiothérapie intensive).
-
Et en l’absence de co-morbidité pouvant réduire le pronostic.
-
Ou en cas de nécessité de préserver un organe (foie et/ou cœur) que la surcharge en fer pourrait aggraver.
Dr M. TOUATI – Pr D. BORDESSOULE
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=> Patients non SMD :
- Thalassémies majeures (cf référentiel HAS), des anémies sidéroblastiques et erythroblatopenies
congénitales, la surcharge en fer est le facteur pronostique majeur et tous les patients doivent faire l’objet
d’une chélation rigoureuse.
- Patients polytransfusés avec une probabilité de survie prolongée : Drépanocytose, insuffisance médullaire,
hémolyses compensées, déficit en pyruvate kinase, anémies rares, etc…
Quel est le rythme de surveillance de la surcharge en fer et par quel examen ?

La ferritine seule est suffisante pour le suivi de la surcharge en fer :
o Patients non transfusés : au diagnostic puis régulièrement tous les 6 mois.
o Patients polytransfusés : au moins tous les trois mois.
o Patients « chélatés » : tous les 3 mois.
-
L’IRM hépatique et cardiaque doit être réalisée tous les ans au cours des thalassémies majeure et intermédiaires
et les anémies sidéroblastiques hériditaires polytransfusées. Sa fréquence précise reste à définir au cours des
SMD habituellement tous les ans après 50 CGR.
Quelle est la durée de la chélation ?
-
Tant que les transfusions continuent et tant que la surcharge en fer persiste sous réserve d’une tolérance
correcte du traitement par le patient.
Quels sont les chélateurs de fer disponibles en France ? 3 chélateurs :
-
Desferal® (Déféroxamine) : Administration parentérale en SC lente (flacons de 500 mg) avec pompe à
perfusion miniaturisée ou infuseurs à la dose de 20 à 60 mg/kg/jour sur 8 à 12 heures (5 à 7 fois/semaine). AMM
principalement pour l’hémochromatose primitive non curable par saignée et l’hémosidérose secondaire. Les
effets secondaires à surveiller sont les céphalées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, urticaires,
fièvre, arthralgies, myalgies, réaction locales, rarement surdité et atteinte oculaire et très rarement des infections
à yersinia. Pour l’organisation du traitement à domicile, il est plus simple de faire appel aux structures du réseau
Ville-Hôpital.
-
Ferriprox® (Défériprone) : Voie per os à la dose de 75 mg/kg/jour (jusqu’à 100 mg/kg/jour) en 3 prises (CP à
500 mg). AMM pour la thalassémie si le Desféral® est contre indiqué ou inadapté. Pas d’AMM pour les SMD. Les
effets secondaires à rechercher sont la neutropénie dose-dépendantes, l’agranulocytose, les nausées, douleurs
abdominales, vomissements, diarrhées, céphalées, chromaturie, arthralgies, augmentation des enzymes
hépatiques, asthénie et appétit accru.
-
Exjade® (Déférasirox) : Voie per os à la dose de 10 à 30 mg/kg/j (jusqu’à 40 mg/kg/jour) en une prise (CP à 125
mg et 500 mg) à adapter selon le rythme transfusionnel. AMM uniquement après transfusion « Thalassémie
majeure > 6 ans fréquemment transfusés, surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions lorsque le
traitement par Desferal® est contre-indiqué ou inadapté (thalassémie, drépanocytose, syndromes
myélodysplasiques, autres anémies rares) ». Les principales contre indications sont l’insuffisance rénale avec
une clairance de créatinine < 60 ml/mn et l’atteinte hépatique sévère.
Les effets indésirables attendus sont rénaux, hépatiques, cutanés et digestifs. Leurs gestions sont décrites dans
l’annexe 1. Le bilan nécessaire avant et pendant le traitement par EXJADE est disponible sur l’annexe 2. Il est
possible d’effectuer un dosage du taux sérique de la molécule.
Quel chélateur choisir ?
Pour les syndromes myélodysplasiques, le traitement de référence est le Desferal®. Certaines équipes
proposent d’administrer le Desferal® en SC directe lente à la dose de 1 g 1 à 2 fois par jour (SFH 2009). En cas
de mauvaise tolérance, d’effets secondaires, de non adhésion du patient ou si le traitement est jugé inadapté, un
traitement par Exjade® peut être proposé. Le Ferriprox® n’est recommandé que pour les thalassémies surtout
lorsqu’il existe une surcharge myocardique. Certaine associations sont possibles dans certains cas difficiles
(Exemple : Desferal® /Ferriprox®).
Rédigé par Dr M. TOUATI - Pr D. BORDESSOULE Relu par Pr C. ROSE
Validé en groupe Réseau HEMATOLIM lors de la FMC du 22/11/2012
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Référence bibliographique :
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ANNEXE 1
EXJADE : effets indésirables et leurs gestions
Troubles rénaux : Recommandations pour tous les patients :
=> Avant initiation du traitement :
•
créatininémie (2 mesures), clairance de la créatinine et protéinurie (par bandelette urinaire).
er
=> suivi hebdomadaire pendant le 1 mois :
•
créatininémie et clairance de la créatinine.
=> suivi mensuel :
•
créatininémie et clairance de la créatinine et protéinurie (bandelette urinaire).
Ajustement de dose selon le profil de tolérance rénale :
Si augmentation de la créatininémie > 33% par rapport à la moyenne des
mesures effectuées avant traitement et diminution de la clairance de la
créatinine estimée < à la limite inférieure de la normale (<90 mL/min)
Réduction de la dose (10mg/kg)
Interruption du traitement si non amélioration après une réduction
Reprise possible en fonction de la situation clinique individuelle
Avis néphro si non amélioration
Troubles gastro-intestinaux : 26 % des patients
Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations et hémorragies digestives hautes.
Recommandations en cas de troubles digestifs :
Les troubles digestifs sont fréquents mais transitoires. Il faut prévenir le patient pour éviter l’arrêt précoce du
traitement.
Fréquence et durée moyenne des effets :
Nausées : 10% (7 à 26 j) - Vomissements : 9% (1j) - Douleurs abdominales : 14% (21 à 69 j) - Diarrhée : 12% (6
à 10 j)
Traitement symptomatique :
Smecta® - Imodium®
Décaler la prise d’Exjade en fin d’après midi (30 minutes avant - 2 heures après un repas) ou pendant le repas
(mais attention : absorption augmentée – absorption x 2 en cas de repas riche en lipides)
Conseils en cas de diarrhée :
 Antidiarrhéiques
 Rappeler au patient d’interrompre tout laxatif
 Petits repas, fréquents. Eviter caféine, produits laitiers, nourriture grasse, riche en fibre ou très sucrée tant
que persiste la diarrhée. Recommander banane, riz, pommes de terres bouillies, carottes, poulet sans la
peau.
 Vérifier l’absence d’intolérance au lactose. (Supplémentassions en lactase)
 Boire 8 à 10 verres de liquide par jour
 Prendre Exjade le soir au coucher
 Prendre Exjade dans de l’eau plutôt que du jus de fruit
 Réduire la dose à 10 mg/kg jusqu’à résolution de la diarrhée puis augmenter par palier de 5 mg/kg par
semaine (la diarrhée est dose dépendante)
Troubles hépatiques :
Atteintes hépatiques parfois mortelles chez des patients avec une co-morbidité significative.
– Contrôler :
•
la bilirubine, les transaminases et les phosphatases alcalines
–
avant le début du traitement
–
puis tous les 15 jours durant le premier mois
–
puis tous les mois.
Recommandations en cas de bilan hépatique perturbé
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Taux d’ALAT > 3 fois la valeur baseline
ou si ALAT > 500 U/L
Arrêt provisoire d‘Exjade
Contrôle ALAT 1 semaine après l’arrêt
puis toutes les semaines
Taux d’ALAT < 2 X la valeur de
baseline
Réaugmentation > 3 fois la baseline
ou > 500 U/L
Arrêt définitif
Contrôle 1 fois /semaine après la reprise pdt 1 mois
1 mois aprés : progressive de la dose  dose initiale
Reprendre Exjade à 50% de la
dose initiale
Rash cutané : 7% des patients
Recommandations en cas de rash léger à modéré = symptômes mineurs
Arrêt provisoire d‘Exjade
Poursuite d‘Exjade
même dose
Disparition
à 8 jours
Persistance ou
aggravation
Poursuite
d‘Exjade
Disparition
Persistance
au delà de 8 jours
Reprendre Exjade à 50% de la
dose initiale (T0)
Pas de réapparition
du rash cutané à 15 jours
Augmenter la dose d‘Exjade
à 100% de la dose initiale
Cf arbre décisionnel
Rash sévère
Réapparition
du rash cutané
Réapparition
du rash cutané
1. Prévenir Novartis
2. Cf arbre décisionnel rash
sévère
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Recommandations en cas de rash sévère = symptômes importants,
Traitement par corticoïdes nécessaire
Arrêt provisoire
d‘Exjade
Disparition
Persistence au
delà de 8 jours
Reprendre Exjade à 50% de la dose
initiale
+/- corticoïdes
Pas de réapparition
du rash cutané
Arrêt définitif
Réapparition
du rash cutané
Augmenter la dose par palier de 5 mg
toutes les 2 semaines
Pas de réapparition
du rash cutané
Réapparition
du rash cutané
Arrêt définitif
Retour à la dose initiale
ANNEXE 2
Recommandations de surveillance avant et pendant le traitement par EXJADE
PERIODICITE
Avant traitement
TEST
Ferritinémie
Clairance
de
la
créatinine
Fonction hépatique (transaminases)
Protéinurie (Bandelette Urinaire).
MDRD
1 X / semaine pendant 1 mois
Clairance de la créatinine MDRD
Bilan hépatique
Tous les mois
Clairance de la créatinine
Bilan hépatique
Tous les 3 mois
Ferritinémie
Avant traitement puis tous les ans (à l’appréciation
du prescripteur)
Examen auditif (audiométrie)
Examen ophtalmologique (examen à la lampe à fente
et fond d'œil)
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