Coagulation intravasculaire disséminée
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Coagulation intravasculaire disséminée
¶ 13-022-C-20 Coagulation intravasculaire disséminée I. Elalamy La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est un syndrome acquis au pronostic sévère caractérisé par l’activation systémique des mécanismes de la coagulation avec des dépôts multiples de fibrine provoquant un état d’hypercoagulabilité, des phénomènes hémorragiques et des défaillances d’organes. Les acteurs responsables de ce syndrome sont de mieux en mieux identifiés et les mécanismes physiopathogéniques induisent une génération intense de thrombine, une défaillance des systèmes inhibiteurs physiologiques, un dysfonctionnement endothélial et de la fibrinolyse endogène. De nombreux contextes médicaux et/ou chirurgicaux peuvent être associés à une CIVD et conditionnent ainsi sa prise en charge. Le diagnostic, parfois difficile, tend à être simplifié par l’application d’un score d’imputabilité basé sur des critères anamnestiques cliniques et sur des tests biologiques simples. D’autres dosages de paramètres plus spécialisés sont réservés à de rares cas difficiles ou à des laboratoires experts. La pierre angulaire de la prise en charge des CIVD reste le traitement étiologique de la pathologie sousjacente. L’arsenal thérapeutique s’enrichit de nouveaux agents antithrombotiques tels que les inhibiteurs de la coagulation (TFPI, AT ou PC activée) mais leur efficacité reste discutée et les conditions optimales de leur utilisation doivent être mieux définies. La précocité et le caractère ciblé de ce traitement conditionnent le pronostic de ce redoutable syndrome. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Coagulation intravasculaire disséminée ; CIVD ; Coagulopathie de consommation ; TFPI ; Thrombine ; Protéine C ; Antithrombine ; Purpura fulminans ; Thrombose ; Hémorragie Plan ¶ Introduction 1 ¶ Physiopathologie de la CIVD Activation de la coagulation et génération de thrombine Mise en jeu et dysfonctionnement des systèmes inhibiteurs de la coagulation Présence accrue de thrombine dans le sang circulant Défaillance de la fibrinolyse Interaction inflammation-coagulation 2 2 3 3 3 3 ¶ Manifestations cliniques de la CIVD 3 ¶ Étiologies Infections sévères Pathologies tumorales malignes Pathologies obstétricales Lésions tissulaires étendues Insuffisance hépatocellulaire Malformations vasculaires Envenimations Hémolyses intravasculaires aiguës ou intoxication 4 4 5 5 5 6 6 6 6 ¶ Diagnostic de CIVD Signes cliniques d’orientation Signes biologiques Anomalies biologiques 6 6 6 7 ¶ Limites des examens biologiques Complexes solubles PDF /D-dimères Temps de lyse des euglobulines Fibrinogène Plaquettes 7 7 8 8 8 8 ¶ Nouvelles techniques optiques d’étude de la CIVD 8 ¶ Score de CIVD 8 ¶ Traitement Transfusion d’unités plaquettaires et de plasma frais congelé Traitement anticoagulant Inhibiteurs naturels de la coagulation Inhibiteurs de la fibrinolyse 9 9 9 9 10 ¶ Conclusion 10 ■ Introduction La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) résulte de l’activation systémique des mécanismes de la coagulation aboutissant simultanément à la formation de thrombi intravasculaires, compromettant la microcirculation sanguine et l’oxygénation indispensable de nombreux organes, et à la survenue d’hémorragies consécutives à la consommation des facteurs procoagulants et des plaquettes. La CIVD est en fait un syndrome acquis satellite de diverses pathologies telles que le sepsis sévère ou un polytraumatisme. L’expression clinique de la CIVD varie particulièrement selon le contexte. Ainsi, en chirurgie, il sera surtout question du caractère hémorragipare en période périopératoire, alors qu’en unité de soins intensifs, l’aspect thrombotique avec l’ischémie et la défaillance d’organes apparaît au premier plan. Le diagnostic doit être le plus précoce possible, avec une analyse soigneuse des paramètres biologiques mais la comorbidité fréquente des patients complique l’établissement de ce diagnostic. La prise en charge thérapeutique de cette dualité complexe au pronostic péjoratif est difficile et Hématologie © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) 1 13-022-C-20 ¶ Coagulation intravasculaire disséminée Figure 1. Pathogenèse de la coagulation intravasculaire disséminée (d’après [2]). Pathologie associée Cytokines pro-inflammatoires IL-6 IL-1 TNFα PAI-1 FT-VIIa Génération de thrombine Systèmes inhibiteurs TFPI, PC, AT fibrinolyse facteurs plaquettes Hémorragies Thromboses microvasculaires Coagulation intravasculaire disséminée Activation généralisée de la coagulation (SASC) Génération de thrombine Risque thrombotique Excès de facteur tissulaire SASC Thrombose CIVD Fibrinolyse réactionnelle SDMV Hémorragie Consommation des facteurs de la coagulation Risque hémorragique Figure 2. Coagulation intravasculaire disséminée : approche physiopathologique (d’après [3]). SASC : syndrome d’activation systémique de la coagulation. requiert une coopération clinicobiologique spécialisée. Dans cette revue, nous envisagerons dans l’état actuel de nos connaissances les différents aspects physiopathogéniques, biologiques, cliniques et thérapeutiques de la CIVD ■ Physiopathologie de la CIVD La CIVD est consécutive à un syndrome d’activation systémique de la coagulation (SASC) difficile à mettre en évidence et qui aboutit à l’apparition de troubles biologicocliniques patents mettant en jeu le pronostic vital. Le terme de CIVD est donc l’association du SASC et d’un syndrome de consommation excessive des facteurs de la coagulation et des plaquettes. Les différents mécanismes responsables de la survenue d’une CIVD sont de mieux en mieux identifiés [1]. Plusieurs étapes sont ainsi simultanément intriquées (Fig. 1–3) : génération de thrombine médiée par la voie du facteur tissulaire, formation exagérée de fibrine, défaillance des systèmes inhibiteurs (antithrombine, protéine C, protéine S) et dysfonctionnement du système Figure 3. Coagulation intravasculaire disséminée : mécanisme physiopathologique (d’après [3]). SASC : syndrome d’activation systémique de la coagulation ; SDMV : syndrome de défaillance multiviscérale. fibrinolytique. Initialement freinée par les taux accrus de PAI-1 (inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène), l’activité fibrinolytique peut devenir exacerbée et contribuer ainsi au potentiel hémorragipare de ce syndrome [2]. Activation de la coagulation et génération de thrombine La génération de thrombine induite par la voie du facteur tissulaire (FT) joue un rôle central dans la pathogénie de la CIVD. Le complexe FT-FVIIa est le déclencheur exclusif de la cascade de la coagulation in vivo [4]. La source du FT n’est pas clairement élucidée et plusieurs origines cellulaires sont possibles : • activation de la voie exogène de la coagulation par le facteur tissulaire exprimé à la surface des monocytes ou de certaines cellules de tissus normaux [5], ou libéré lors de la nécrose de ces cellules, ou exprimé à la surface de cellules tumorales ; 2 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) Hématologie Coagulation intravasculaire disséminée ¶ 13-022-C-20 • lésion de l’endothélium vasculaire provoquant l’activation plaquettaire et l’initiation de la phase contact de la voie endogène [6] ; • mise en circulation de membranes cellulaires activées ou de fragments de membranes pouvant servir de support à la coagulation (phospholipides), ou d’adénosine diphosphate (ADP) proagrégant plaquettaire en cas d’hémolyse intravasculaire [7] ; • contact avec une surface non organique. La liaison du FT et du FVIIa résulte donc potentiellement de trois mécanismes : • en réponse aux stimuli inflammatoires, induction de la synthèse et de l’expression membranaire du FT par les cellules au contact du sang ; • suite à une effraction vasculaire, contact du FT constitutif extravasculaire et du FVIIa ; • association au FT exprimé à la surface des cellules cancéreuses. Mise en jeu et dysfonctionnement des systèmes inhibiteurs de la coagulation Pour limiter la génération de thrombine intravasculaire, divers systèmes inhibiteurs sont mis en jeu : système de l’antithrombine (AT), système protéine C (PC) – protéine S (PS), inhibiteur de la voie du FT (« Tissue Factor Pathway Inhibitor », TFPI). L’AT est l’inhibiteur physiologique majeur de la thrombine dont les taux sont régulièrement effondrés en cas de CIVD [1]. Sa consommation et sa dégradation par les élastases leucocytaires combinées au défaut de sa synthèse hépatique contribuent au débordement des potentialités freinatrices. Par ailleurs, l’atteinte endothéliale, avec une diminution de la thrombomoduline par les cytokines pro-inflammatoires (TNFa et IL1b), contribue au dysfonctionnement du système PC-PS. Une consommation accrue et une synthèse hépatique diminuée amplifient aussi ce déséquilibre procoagulant [8]. L’utilisation thérapeutique de concentrés de PC activée semble bénéfique chez les patients atteints de sepsis sévère [9]. Les taux de TFPI sont variables en cas de CIVD et leur diminution éventuelle reste en fait modeste [10] . Bien que l’utilisation de TFPI recombinant soit bénéfique en termes de mortalité dans des modèles expérimentaux animaux de CIVD, son intérêt en pratique clinique reste discuté. Présence accrue de thrombine dans le sang circulant La thrombine libre non inhibée est alors capable d’amplifier sa propre génération et de circuler à des taux croissants dans le secteur vasculaire. La thrombine est issue de l’activation de la prothrombine par le complexe enzymatique de la prothrombinase. Elle agit sur son substrat naturel, le fibrinogène soluble, qu’elle transforme en fibrine insoluble. Elle active les plaquettes et les autres facteurs de la coagulation (V, VIII, XI et XIII...), contribuant à la dissémination explosive de la coagulation dans le compartiment vasculaire. Défaillance de la fibrinolyse Les modèles expérimentaux animaux ont montré que lors de cette activation majeure de la coagulation, le système fibrinolytique activé par le tPA (activateur tissulaire du plasminogène) d’origine endothéliale était très rapidement inhibé par des taux plasmatiques particulièrement accrus de PAI-1, avec une diminution des taux des complexes a2 antiplasmine-plasmine [11]. L’augmentation précoce du PAI-1 est due à son relargage par les cellules endothéliales et les plaquettes activées. Elle semble corrélée au mauvais pronostic de la CIVD [1]. La thrombine générée inactive aussi l’uPA (« single chain urokinase-type plasminogen activator ») [12]. Interaction inflammation-coagulation L’activation de la coagulation engendre des protéases interagissant à la fois avec les zymogènes de la coagulation et les récepteurs cellulaires impliqués dans les voies de signalisation pro-inflammatoires. Le facteur Xa, la thrombine et les complexes FT-FVIIa ont ainsi des propriétés pro-inflammatoires [13]. La thrombine et le FXa stimulent la production endothéliale d’IL6 et d’IL8 en augmentant aussi l’expression membranaire de molécules favorisant l’adhésion leucocytaire (E-sélectine, P-sélectine, VCAM-1 [« vascular cell adhesion molecule-1 »], MCP-1 [« monocyte chemotactic protein-1 »]) [13-16]. Les récepteurs PAR (« protease activated receptor ») couplés à des protéines G sont importants dans ce processus. Quatre types de récepteurs sont actuellement décrits : PAR-1, 3 et 4 sont activés par la thrombine tandis que les PAR-2 se lient aux complexes FT-FVIIa [2]. Au total, la CIVD correspond à un véritable embrasement du compartiment vasculaire avec : • une activation de l’hémostase primaire et de la coagulation, responsables de la consommation des plaquettes, du fibrinogène, et des facteurs de la coagulation ; • un dysfonctionnement de la fibrinolyse, incapable d’assurer la dégradation de la fibrine et aggravant les phénomènes prothrombotiques ; • une défaillance des systèmes inhibiteurs de la coagulation qui sont dépassés et incapables de limiter l’hypercoagulabilité plasmatique ; • une atteinte endothéliale avec un état pro-inflammatoire majorant les interactions cellulaires. ■ Manifestations cliniques de la CIVD Les troubles de l’hémostase liés à la CIVD peuvent se manifester selon un large éventail de signes cliniques pouvant aller de l’hémorragie à la thrombose. La CIVD est dite compliquée lorsque ces manifestations cliniques engagent le pronostic fonctionnel et/ou vital ou qu’elle est associée à une défaillance d’organe. La symptomatologie est essentiellement corrélée à la pathologie sous-jacente associée à la CIVD : infection, cancer, lésions traumatiques sévères, pathologie obstétricale, envenimation, accident transfusionnel... Les manifestations cliniques de la CIVD dépendent de la nature et de l’intensité des facteurs déclenchants. La CIVD double le risque de décès chez les patients septiques ou polytraumatisés [14]. Le syndrome hémorragique grave constitue l’une des complications majeures du processus de CIVD. La thrombopénie profonde, la consommation excessive des facteurs de la coagulation, la défibrination avec une hyperfibrinolyse liée à la formation exagérée de plasmine aboutissent à cet état. Les patients présentent des ecchymoses étendues ou aux points de ponction veineuse, avec des pétéchies cutanées. Les dépôts de fibrine consécutifs à l’exposition subite de quantités massives de FT engendrent des microthromboses diffuses dans différents tissus et aboutissent à des défaillances d’organes : système nerveux central, peau, rein, poumons. Ils participent aux manifestations cliniques très variées de la CIVD [17] . Les défaillances multiples d’organes sont surtout le fait des CIVD aiguës avec décompensation brutale des moyens hémostatiques, dont l’exemple le plus impressionnant est le purpura fulminans secondaire à la septicémie à méningocoque, entraînant des nécroses hémorragiques cutanées et des gangrènes des extrémités (Fig. 4, 5), les hémorragies cérébroméningées sont la manifestation la plus sévère (Fig. 6). Hématologie © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) 3 13-022-C-20 ¶ Coagulation intravasculaire disséminée Figure 4. Nécroses hémorragiques cutanées. Figure 6. A, B. Syndrome hémorragique grave avec présence de microthromboses diffuses. ■ Étiologies La CIVD n’est jamais primitive. De nombreuses situations cliniques contribuent à cet emballement généralisé de la coagulation et à la défaillance des systèmes de régulation de l’hémostase (Tableau 1). Infections sévères Figure 5. A, B. Purpura fulminans. Des cas de CIVD chronique plus ou moins compensée avec une libération localisée et/ou en plus faible quantité de FT, liés à certaines tumeurs, à un hémangiome géant ou à la rétention d’un fœtus mort, sont décrits. Les autopsies réalisées chez des patients ayant présenté une CIVD chronique ou subaiguë ont rapporté une atteinte hémorragique diffuse avec nécrose hémorragique de différents tissus et des thromboses touchant aussi bien les petits que les gros vaisseaux [17]. Une hyperthermie est rapportée dans près de 60 % des cas, une hypotension chez la moitié des patients et une anémie hémolytique par microangiopathie avec une fragmentation des hématies sur le réseau de fibrine dans 15 % [2]. Les sepsis sont les pathologies les plus fréquemment rapportées en cas de CIVD. Les bacilles à Gram positif ou à Gram négatif sont impliqués de façon équivalente. Sous l’effet d’endotoxines et de diverses cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL1, IL6 et IL8), les monocytes et les cellules endothéliales expriment un excès de facteur tissulaire. L’augmentation concomitante de molécules adhésives favorise la migration cellulaire à travers l’endothélium vasculaire. Cet état peut être le fait de septicémies à bactéries à Gram négatif, à pneumocoques, à méningocoques responsables de purpura fulminans, à rickettsies, à staphylocoques dorés ou à streptocoques [18] (Tableau 1). De nombreuses infections virales sont aussi responsables de cette atteinte endothéliale procoagulante : herpès simplex, adénovirus, para-influenza, échovirus, cytomégalovirus, virus de l’immunodéficience humaine (VIH), virus de la dengue ou virus Ebola (fièvre hémorragique 4 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) Hématologie Coagulation intravasculaire disséminée ¶ 13-022-C-20 Tableau 1. Situations cliniques pouvant être associées à une coagulation intravasculaire disséminée (d’après [18]). état de CIVD [2]. L’accès palustre à Plasmodium falciparum est associé à une authentique CIVD dans près de 30 % des cas [18]. Contexte Étiologies Pathologies tumorales malignes Infections sévères et sepsis Bactériennes Certaines tumeurs solides sont particulièrement riches en FT (prostate, sein, ovaires, pancréas, rein). Sa libération, lors de phénomènes de lyse spontanée ou thérapeutique ou d’apoptose, est alors responsable d’une activation de la coagulation. Le taux de facteur tissulaire s’avère corrélé aux dépôts de fibrine dans le stroma tumoral, à l’infiltration métastatique et au potentiel angiogénétique de la tumeur, influençant l’évolution tumorale et la survenue de thromboses (syndrome de Trousseau). La source monocytaire de facteur tissulaire peut aussi être secondaire à la stimulation par les antigènes tumoraux ou les complexes immuns engendrés [18]. Un facteur procoagulant du cancer (FPC) a été décrit [19]. Il s’agit d’une protéinase à cystéine activant le facteur X (facteur Stuart) rapportée dans certains cancers (carcinomes mammaires ou pulmonaires, adénocarcinomes rénaux ou colorectaux, certaines leucémies ou choriocarcinomes). D’autres mécanismes peuvent contribuer à majorer l’hypercoagulabilité du cancer : adhésivité et hyperréactivité plaquettaires, sécrétion de substances mucine-like procoagulantes [18]. Les hémopathies malignes peuvent aussi se compliquer de CIVD. Il s’agit surtout des leucémies aiguës (LA) granuleuses, tout particulièrement celles de type promyélocytaire (LAM3), mais aussi monoblastique (LAM5) ou myélomonoblastique (LAM4). Divers facteurs sont responsables de la symptomatologie hémorragique sévère des LAM3 avec CIVD, hyperfibrinolyse, protéolyse non spécifique et thrombopénie [18]. Ainsi, différentes protéases à type de collagénase et d’hydrolase issues des granulations intracytoplasmiques à l’occasion d’une lyse cellulaire tumorale sont capables de provoquer une fibrinogénolyse et une fibrinolyse exacerbée avec un déficit acquis en « thrombin activable fibrinolysis inhibitor » (TAFI) et en alpha 2 antiplasmine [20]. Le traitement des LAM4 par l’acide tout-transrétinoïque (ATRA) a significativement réduit l’incidence des CIVD sévères chez ces patients en diminuant l’expression de FT et de FPC en liaison avec la différenciation cellulaire [21]. Des CIVD majeures ont aussi été rapportées dans les LA lymphoblastiques de l’adulte. Alors que la CIVD n’est détectée que dans près de 10 % des cas lors du diagnostic, elle l’est dans 80 % des cas durant le traitement d’induction [18]. À Gram négatif (endotoxines) : Neisseria meningitidis, Salmonella typhi,... À Gram positif (mucopolysaccharides) : Streptococcus pneumoniae Virales Fièvres hémorragiques : dengue, Ebola, Marburg, Hantaan Epstein-Barr, cytomégalovirus, varicelle-zona, VIH, hépatites... Parasitaires Plasmodium falciparum Fongiques Cancers Tumeurs solides Prostate, sein, ovaire, poumon, intestin, pancréas Hémopathies Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM4) Leucémies aiguës lymphoblastiques Lymphomes Pathologies obstétricales Prééclampsie Éclampsie et syndrome HELLP Rupture placentaire Embolie amniotique Rétention de fœtus mort Hématome rétroplacentaire Stéatose hépatique aiguë gravidique Hémorragies du péripartum Dommage tissulaire Traumatisme Embolie graisseuse Brûlures étendues Incompatibilité transfusionnelle Pancréatites Atteintes vasculaires Hémangiome géant (syndrome de KasabachMerritt) Anévrismes aortiques ou des gros vaisseaux Télangiectasie hémorragique héréditaire Envenimation Syndrome d’hémophagocytose Troubles de la régulation thermique Hyperthermie maligne Allergie Vascularite allergique Microangiopathies thrombotiques Purpura thrombotique thrombopénique Hypothermie Syndrome hémolytique et urémique Hypertension maligne Causes néonatales et pédiatriques Déficit congénital en protéine C ou S Hémolyse ou causes toxiques Chimiothérapie Pathologies obstétricales La grossesse et l’accouchement sont des périodes associées à une modification du profil hémostatique dans le sens du développement d’un état d’hypercoagulabilité. La libération de FT, très abondant dans le placenta ou dans certains tissus fœtaux, peut être à l’origine des CIVD obstétricales décrites dans diverses circonstances : rétention de fœtus mort, hématome rétroplacentaire, môle hydatiforme, embolie amniotique, avortement septique, toxémie gravidique ou syndrome HELLP (« Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets »). En cas d’éclampsie ou de syndrome HELLP, il existe une atteinte endothéliale, médiée par les cytokines consécutives à l’activation leucocytaire et macrophagique placentaire, combinée à une anémie hémolytique microangiopathique et à une activation plaquettaire provoquant la formation systémique de fibrine [18]. Le liquide amniotique est particulièrement riche en FT [22]. En cas d’embolisation dans la circulation maternelle, il déclenche une coagulopathie de consommation dramatique et l’obstruction mécanique de la circulation pulmonaire au pronostic sévère, conduisant au décès dans plus de la moitié des cas [23]. Entérocolite ulcéronécrosante du prématuré Amphétamines virale)... Plus occasionnellement, les infections à rotavirus, par le virus de la varicelle ou de la rubéole peuvent induire un Lésions tissulaires étendues En cas d’atteinte lésionnelle étendue, une CIVD peut être provoquée par la combinaison diverse de plusieurs facteurs : libération de FT et de phospholipides, hémolyse, activation endothéliale et/ou acidose avec relargage de radicaux libres en Hématologie © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) 5 13-022-C-20 ¶ Coagulation intravasculaire disséminée En cas d’atteinte hépatique sévère, les capacités de synthèse des facteurs de la coagulation - facteurs procoagulants et inhibiteurs physiologiques (AT, PC, PS) - et les capacités de clairance des produits activés sont déficientes. Le patient est alors plus susceptible de développer une CIVD en cas de circonstance favorisante telle qu’un sepsis ou la perfusion de concentrés de type PPSB par exemple. En cas de cirrhose décompensée avec une nécrose tissulaire étendue libérant de grandes quantités de FT, il a été décrit d’authentiques CIVD [18]. Plus rarement, en cas de mise en place de shunts péritonéaux pour ascite (shunt de LeVeen ou de type Denver), une coagulopathie de consommation pouvait être déclenchée par le contact du fluide péritonéal riche en FT, en endotoxines et autres activateurs de la coagulation [26]. Malformations vasculaires Les anévrismes aortiques et les hémangiomes géants (syndrome de Kasabach-Merritt, syndrome de Klippel-Trenaunay) peuvent être responsables d’une activation locale de la coagulation avec une consommation des facteurs et une fibrinolyse exagérée au sein des lésions vasculaires. Des hémangiomes du foie ou de la rate, des hémangiosarcomes ou des anévrismes des gros vaisseaux ont été décrits avec des CIVD plus ou moins compensées [27]. Quatre critères établissent le lien étiologique entre la CIVD et l’existence d’un anévrisme : • présence d’un saignement chronique ; • mise en évidence d’une coagulopathie de consommation ; • réversibilité des troubles biologiques après la cure chirurgicale ; • maintien à la normale des paramètres de la coagulation plus de 3 mois après l’intervention. ■ Diagnostic de CIVD Signes cliniques d’orientation Contexte favorisant Le terrain et la pathologie sous-jacente sont essentiels pour la survenue d’une CIVD. L’existence d’une situation connue pour induire un état d’hypercoagulabilité systémique, la comorbidité et le traitement reçu sont donc des arguments à analyser pour établir l’imputabilité de ce syndrome. Manifestations hémorragiques Elles sont d’intensité variable et d’expression clinique diverse : purpura extensif, ecchymoses déclives lie-de-vin, extensives, dites en « carte de géographie », survenue d’hémorragies diffuses intarissables aux points de ponction veineuse, reprise du saignement des plaies opératoires. Manifestations thrombotiques Des thromboses multiples microcirculatoires et de vaisseaux de plus gros calibre sont responsables d’une symptomatologie ischémique diffuse pouvant atteindre plusieurs territoires. Elles peuvent être transitoires, réversibles ou entraîner des lésions définitives avec parfois des nécroses tissulaires : • troubles neurologiques → coma ; • lésions cutanées → purpura nécrotique, gangrène des extrémités, acrocyanose ; • manifestations rénales → oligurie puis anurie (nécrose corticale) ; • troubles pulmonaires → SDRA, hypertension pulmonaire ; • atteinte vasculaire → ischémie des membres. En dehors de ces formes aiguës il existe de nombreuses formes subaiguës ou chroniques, où les manifestations cliniques sont modérées, voire absentes. Signes biologiques Il n’existe pas de test simple pour exclure ou confirmer l’existence d’une CIVD. Différents niveaux d’exploration sont alors préconisés pour établir le diagnostic : des tests de dépistage et des tests de confirmation (Fig. 7). Tests d’hémostase classique Dans les formes aiguës les signes biologiques sont riches (Tableau 2). Un allongement plus ou moins important du TCA (temps de céphaline avec activateur) et du TQ (temps de Quick, ou chute du TP) : cette prolongation nette des temps de coagulation Envenimations Certains venins de serpents contiennent des activateurs puissants de la coagulation et/ou de la fibrinolyse. Certaines substances thrombine-like issues du venin sont utilisées en pratique clinicobiologique telles que des activateurs de la fibrinoformation (Reptilase®) ou de la prothrombine (Ecarine®). Hémolyses intravasculaires aiguës ou intoxication Le mécanisme principal serait lié à l’activation de la coagulation par les phospholipides anioniques du feuillet interne des Dépistage Insuffisance hépatocellulaire globules rouges et à l’activation plaquettaire par l’ADP intraérythrocytaire libéré lors de l’hémolyse. { Confirmation rapport avec l’ischémie tissulaire, consécutive au choc hypovolémique par exemple [18]. Ceci est décrit dans diverses circonstances : brûlures étendues, polytraumatisme avec fracas osseux, écrasement des membres, engelures, coup de chaleur ou choc hyperthermique. Les traumatismes crâniens s’accompagnent d’une CIVD dans 10 à 20 % des cas compte tenu de la richesse en FT du tissu cérébral. L’embolie graisseuse peut ainsi être responsable d’une détresse respiratoire (syndrome de détresse respiratoire aiguë [SDRA]) liée à l’obstruction des vaisseaux et à l’œdème interstitiel pulmonaire, associée à une nécrose hémorragique pulmonaire et à une coagulopathie de consommation avec défibrination [18]. En cas de brûlures étendues avec consommation locale accrue des facteurs de la coagulation, la CIVD peut être consécutive à la libération massive postlésionnelle de FT ou à la complication septique ou hémodynamique de cette atteinte [24]. L’inflammation systémique importante contribue à l’hyperviscosité sanguine et au profil prothrombotique de ces patients. Toutefois, dans une étude rétrospective sur plus de 3 300 patients consécutifs, l’incidence de la CIVD est rare (0,1 %) dans ce contexte [25] . Un traitement précoce approprié permet une évolution favorable de la CIVD alors que le décès reste généralement corrélé à l’étendue des brûlures. Cela reste à démontrer par des études prospectives de grande taille. { ■ Témoins de la consommation excessive de plaquettes : - thrombopénie ■ Témoins de la consommation excessive de facteurs de la coagulation : - fibrinogène plasmatique (< 1 g) - tests de coagulation (TCA, TQ) - facteurs de la coagulation (FV, FVIII ...) ■ Témoins de la fibrinolyse : - PDF (produits de dégradation fibrinogène + fibrine) - Complexes solubles - D-dimères (produits de la dégradation de la fibrine) Figure 7. Biologie de l’hémostase et coagulation intravasculaire disséminée. 6 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) Hématologie Coagulation intravasculaire disséminée ¶ 13-022-C-20 Tableau 2. Tests d’hémostase en cas de coagulation intravasculaire disséminée aiguë ou chronique. Tableau 3. Marqueurs biologiques de la coagulation intravasculaire disséminée (d’après [17]). Temps de Quick N ou ↑ Temps de céphaline activée N ou ↑ Numération plaquettaire N ou ↓ Complexes thrombine-antithrombine ↑ Fibrinogène N ou ↓ (ou ↑) D-dimères ↑ D-dimères N ou ↑ Produits de dégradation du fibrinogène N ou ↑ Complexes thrombine-antithrombine ↑ Fragments 1+2 de la prothrombine ↑ Complexes plasmine-antiplasmine ↑ Activation de la coagulation Activation de la fibrinolyse F1+2 de la prothrombine ↑ Fibrinopeptide A ↑ D-dimères ↑ Facteurs de dégradation du fibrinogène ↑ Complexes plasmine-antiplasmine ↑ Consommation des inhibiteurs Antithrombine ↓ Protéine C et/ou protéine S ↓ a2 antiplasmine ↓ globaux est retrouvée chez 50 à 70 % des patients [17]. Ainsi des valeurs sensiblement normales ou à la limite des fourchettes dites physiologiques (TQ > 70 % ; ratio TCA malade/témoin : 0,8 à 1,2) n’excluent pas l’éventualité d’une CIVD [17]. Le dosage des cofacteurs de la coagulation sera alors plus discriminant. Une nouvelle technique optique semble prometteuse pour détecter une CIVD par ces tests globaux de coagulation : l’analyse du profil de transmission lumineuse durant le processus de formation du caillot [28]. Normalement la courbe du TCA est d’allure sigmoïde mais en cas de CIVD, elle a un profil biphasique. Non influencées par le délai entre le prélèvement sanguin et la réalisation du test ni par la congélation de l’échantillon, la sensibilité et la spécificité de cette méthode, voisines de 98 %, sont excellentes. Bien que l’intérêt clinique de cette analyse soit évident, elle n’est disponible que dans de rares laboratoires spécialisés. Une thrombopénie parfois sévère est liée à l’activation par la thrombine et à la consommation intravasculaire des plaquettes [29]. La diminution périphérique de la numération plaquettaire peut être aggravée par un mécanisme central, une dysmégacaryopoïèse ayant été décrite chez les patients sévères en réanimation (troubles respiratoires, myélodysplasie, carence en folates...) [2]. Les mécanismes et les causes multiples de la thrombopénie sont en fait souvent intriqués et concomitants chez ces patients ayant une comorbidité importante. Une chute du FII (prothrombine), du FV (proaccélérine) et du FVII (proconvertine) est rapportée. Le fibrinogène (FI) et le FVIII (facteur antihémophilique A) sont parfois augmentés secondairement à l’inflammation fréquente dans ce contexte et peuvent rester dans des valeurs normales à la phase initiale d’une CIVD modérée [1]. Exploration de la défibrination et de la fibrinolyse On observe une baisse du fibrinogène, parfois très marquée en cas de CIVD sévère, et une augmentation des produits de dégradation du fibrinogène ou PDF (sous l’action de la thrombine), et plus particulièrement des produits de dégradation de la fibrine, les D-dimères (sous l’action de la plasmine). Les complexes plasmine-a2 antiplasmine (PAP) sont augmentés mais ils ne sont pas dosés en routine (Elisa). Les taux de plasminogène et d’a2 antiplasmine sont diminués [1]. L’augmentation des taux de PAI-1 serait un facteur de pronostic péjoratif [1]. La présence de complexes solubles (CS) est confirmée au test à l’éthanol. Le temps de lyse des euglobulines (TLE) est normal, ou peu raccourci. Examens spécialisés Ils sont inutiles au diagnostic mais démontrent la génération accrue de thrombine. La chute des taux des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, tels que l’antithrombine et la protéine C, est un marqueur indirect de l’activation de la coagulation. Le déficit en PC serait même un facteur de mauvais pronostic [30]. Une chute du facteur XIII est aussi logiquement décrite. Complexes plasmine-antiplasmine ↑ Défaillance d’organe LDH ↑ Créatinine plasmatique ↑ pH ↓ PaO2 ↓ Une élévation des marqueurs d’activation de l’hémostase et de la génération de thrombine : facteur 4 plaquettaire ; bêtathromboglobuline, facteur VII activé, les fragments 1+2 de la prothrombine, les complexes thrombine-antithrombine et les taux de fibrinopeptide A (FPA). Leur dosage en routine n’est pas réalisable et des tests restent réservés à des laboratoires spécialisés. Bien qu’ils soient des marqueurs sensibles et précoces de l’importante génération de thrombine, leur utilité en pratique clinique reste limitée compte tenu de leur coût élevé, des strictes précautions préanalytiques de prélèvement et de leur faible spécificité [31]. Anomalies biologiques En association aux troubles de l’hémostase, d’autres anomalies biologiques peuvent être décrites et qu’il faut corréler au contexte clinique (Tableau 3) : • présence de schizocytes sur le frottis sanguin, avec légère élévation de l’hémoglobinémie, et secondairement, de la bilirubine libre ; • élévation de la créatininémie, de l’azotémie en cas de nécrose corticale ; • syndrome de cholestase (élévation des phosphatases alcalines) et/ou de cytolyse (ASAT, ALAT) hépatique ; • hypoxie si atteinte pulmonaire majeure. ■ Limites des examens biologiques Une CIVD complète associe : allongement du TCA et du TQ ; fibrinogénopénie ; baisse du facteur VIIIc, du facteur V, de l’antithrombine, thrombopénie ; présence de PDF, de complexes solubles ; TLE modérément raccourci, avec plasminogène peu diminué. En fait, aucun signe n’est pathognomonique et aucun n’est constant. Chaque signe doit donc être discuté et comparé à un résultat antérieur (évolutivité). Complexes solubles Ils sont faussement négatifs en cas de baisse intense des taux de fibrinogène (fibrinogène inférieur à 0,5 g/1) ; ils se positivent lors de la réascension thérapeutique du fibrinogène. Lors des CIVD subaiguës et chroniques, le test à l’éthanol est parfois négatif. En outre, le test à l’éthanol se négative si le délai est trop grand (1 h) entre le prélèvement et la réalisation de l’examen. Ils sont faussement positifs lors des grandes hyperfibrinogénémies inflammatoires (> 6 g/1). Hématologie © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) 7 13-022-C-20 ¶ Coagulation intravasculaire disséminée Tableau 4. Diagnostic différentiel de la coagulation intravasculaire disséminée. Fibrinolyse primitive CIVD ± fibrinolyse réactionnelle Physiopathologie Libération importante d’activateurs du plasminogène → plasmine Activation de la coagulation → thrombine Plaquettes N ↓↓ TCA ↑ ↑ TQ ↑ ↑ TT ↑ ↑ FV, FVIII ↓ ↓ PD Fibrinogène ↑↑↑ ±↑ D-dimères Absence ↑↑↑ Complexes solubles Absence Temps de lyse des euglobulines ↓↓↓ (< 3 heures) Présents mais inconstants Normal ou peu ↓ (Test de Von Kaulla) TQ : temps de Quick. PDF /D-dimères Ils sont faussement élevés par un prélèvement inadéquat ayant activé artefactuellement la coagulation, par la présence de facteur rhumatoïde en cas de test d’agglutination, ou d’inhibition de l’hémagglutination. Ils sont aussi positifs, à des degrés très intenses, lors des fibrinolyses aiguës ; il existe alors une augmentation très marquée de l’activité fibrinolytique circulante (TLE fortement raccourci). Ils peuvent être très positifs dans les cancers et les états infectieux, sans qu’il y ait d’autres paramètres biologiques de CIVD. Temps de lyse des euglobulines Il peut être très raccourci : CIVD avec fibrinolyse secondaire intense ; le fibrinogène est alors effondré, ainsi que le V et le VIII ; les PDF sont alors très élevés, les complexes solubles plus souvent négatifs. Dans les fibrinogénolyses aiguës primitives, le TLE est très court mais les plaquettes sont normales, ce qui constitue le meilleur critère différentiel. Fibrinogène Il est souvent normal dans les CIVD chroniques ou compensées ; en cas de CIVD modérée combinée à un syndrome inflammatoire les taux de fibrinogène sont élevés, la CIVD fait passer cette valeur élevée à une valeur normale. Il est effondré dans les fibrinolyses primitives et dans les insuffisances hépatiques sévères (Tableau 4). Le taux peut être surestimé après la perfusion de solutés de remplissage type hydroxyéthyl starch ou dextran. Plaquettes Elles peuvent être normales lors des CIVD chroniques du fait de l’hyperproduction compensatrice, ou apparemment normales au cours des CIVD combinées à un état inflammatoire : l’hyperplaquettose inflammatoire préexistante pouvant être ramenée à des taux voisins de la normale ■ Nouvelles techniques optiques d’étude de la CIVD La microscopie intravitale et la microscopie confocale ont permis ces dernières années d’améliorer nettement nos connaissances sur les mécanismes de l’inflammation, de la thrombose et de l’hémostase en identifiant de mieux en mieux les étapes et les acteurs cellulaires de ces phénomènes complexes [32, 33]. Certains lasers peuvent induire des lésions endothéliales microvasculaires ciblées et entraîner des thromboses. L’utilisation de ce type de méthode offre des possibilités particulièrement prometteuses pour étudier dans des conditions de flux sanguin modifié les phénomènes d’inflammation et de thrombose rencontrés au cours de la CIVD [34]. L’utilisation combinée de modèles animaux de type souris « knock-out » pour telle ou telle enzyme et de divers outils moléculaires marqués par fluorescence, dans un contexte septique (injection de lipopolysaccharides bactériens ou d’endotoxines), donne des informations précieuses sur les processus de coopération multicellulaire et l’impact éventuel d’agents pharmacologiques testés par la suite. Ainsi, une meilleure connaissance des modifications de réponse du microenvironnement systémique à un stimuli prothrombotique est fondamentale pour mieux comprendre la CIVD et son traitement. Il sera par exemple plus aisé de comprendre la contribution des microparticules, de certaines sélectines ou molécules adhésives, du facteur tissulaire issu de l’endothélium et/ou des cellules circulantes monocytaires et celles de l’activation plaquettaire. Cela devrait permettre d’évaluer de façon plus précise des cibles thérapeutiques nouvelles ou complémentaires pour optimiser la prise en charge de ce dramatique syndrome clinicobiologique. ■ Score de CIVD La Société Internationale sur l’Hémostase et la Thrombose (ISTH) a récemment proposé un algorithme en cinq étapes pour déterminer un score de CIVD [35]. Ce système utilise les tests simples réalisés par l’ensemble des laboratoires hospitaliers (Tableaux 5, 6). Outil particulièrement performant pour déterminer le risque d’évolution péjorative et de décès, la sensibilité de ce score est de 91 % et sa spécificité de 97 %. Il apparaît que le choix du test marqueur de génération intravasculaire de fibrine a un impact sur la performance du test en cas de CIVD manifeste précoce [37]. Les complexes de fibrine soluble seraient des indicateurs plus spécifiques que les D-dimères permettant d’identifier plus de patients développant une CIVD et de mieux sélectionner le groupe de sujets ayant le risque de mortalité le plus important [37]. Alors que les D-dimères peuvent provenir à la fois d’une source intra- et extravasculaire, les complexes de fibrine soluble sont davantage liés à la formation aiguë intravasculaire de fibrine. Les complexes de haut poids moléculaire formés dans le compartiment extravasculaire ne pénètrent pas dans le vaisseau alors que les taux plus élevés de D-dimères à l’admission des patients peuvent être plus souvent liés à la chirurgie ou au traumatisme plutôt qu’à une coagulation intravasculaire. Le taux de fibrinogène est le paramètre ayant le moins d’influence sur la pertinence du score, qui varie de 0 à 8 [38]. Certains auteurs ont proposé une modification de ce score incluant l’évolution temporelle des paramètres clés (numération plaquettaire, TQ, marqueurs de la génération de fibrine) et des Tableau 5. Critères de consommation pour le diagnostic biologique de coagulation intravasculaire disséminée (d’après [36]). CIVD = D-dimères positifs et 1 critère majeur ou 2 critères mineurs. Paramètre Majeur Mineur Chez l’adulte Numération plaquettaire Valeur ≤ 50 G/l 50 < Valeur ≤ 100 G/l TQ ou TP Valeur < 50 % 50 ≤ Valeur < 65 % Fibrinogène - Valeur ≤ 1 g/l Numération plaquettaire Valeur ≤ 100 G/l 100 < Valeur ≤ 150 G/l Fibrinogène Valeur ≤ 1 g/l 1 > Valeur ≤ 1,5 g/l Chez le nouveau-né TQ : temps de Quick. TP : taux de prothrombine. 8 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) Hématologie Coagulation intravasculaire disséminée ¶ 13-022-C-20 Tableau 6. Score de coagulation intravasculaire disséminée manifeste proposé par l’ISTH (d’après [35]). - Évaluation du risque Le patient présente-t-il un état ou une pathologie sous-jacente connue pour être associée à une CIVD ? Si oui : continuer – si non : ne pas utiliser l’algorithme - Demande de tests globaux de coagulation : (NFS-plaquettes ; temps de Quick ; fibrinogène ; produits de dégradation de la fibrine ou monomères solubles de fibrine) - Score global des résultats des tests de coagulation : Numération plaquettaire G/L (>100 = 0 ; < 100 = 1 ; < 50 = 2) Monomères de fibrine ou D-dimères (non ↑ = 0 ; ↑ modérée = 1 ;↑ importante = 3) Allongement du TQ (< 3 s = 0 ; > 3-6 s = 1 ; > 6 s = 2) Taux de fibrinogène (>1 g/l = 0 ; < 1 g/l = 1) - Calcul du score : si ≥ 5 : compatible avec CIVD patente, répéter le score quotidiennement si < 5 : suggère une possible CIVD, répéter le score dans 24-48 h critères plus spécifiques (antithrombine, protéine C) comme témoins d’une CIVD non manifeste [39] (Tableau 7). En tout état de cause, un score supérieur à 5 identifie des patients avec une mortalité accrue et qui requièrent une stratégie thérapeutique plus complexe, dont la nature dépend étroitement de la pathologie sous-jacente à la CIVD. ■ Traitement La base fondamentale de la prise en charge thérapeutique d’une CIVD, dont le pronostic est souvent réservé, dans ce contexte de morbi-mortalité importante, est un traitement étiologique précoce et efficace. Ainsi, en cas d’origine infectieuse, le traitement antibiotique approprié est en première ligne, en cas de complication obstétricale majeure, la chirurgie est le traitement clé indispensable. Le traitement de ce syndrome complexe requiert à la fois des mesures de substitution pour la compensation des déficits multiples et des stratégies plus spécifiques en fonction de l’origine physiopathogénique de la CIVD (Tableaux 8, 9). Transfusion d’unités plaquettaires et de plasma frais congelé La thrombopénie et le déficit en facteurs de la coagulation exposent les patients à un risque hémorragique accru. La stratégie transfusionnelle substitutive n’est pas définie sur les seuls résultats des tests d’hémostase mais surtout par le contexte clinique et l’éventualité d’un saignement actif ou l’éventualité d’un geste invasif ou d’un acte chirurgical [40]. Les concentrés plaquettaires (CP) sont de deux types : standard (CPS) issu de plusieurs donneurs et d’aphérèse (CPA) issu d’un seul donneur. Les CPA limitent à la fois le risque d’allo-immunisation et le risque infectieux. Le rendement transfusionnel au cours de la CIVD est généralement faible et l’efficacité limitée au mieux à quelques heures. La transfusion de plaquettes n’est indiquée qu’en cas de thrombopénie inférieure à 50 G/l et de situation hémorragipare (0,5 × 10 11 plaquettes/7 kg de poids) [3]. Le déficit en fibrinogène et en facteurs de la coagulation est corrigé par l’apport de plasma frais congelé (PFC) sécurisé (provenant d’un donneur unique). Le PFC apporte aussi du FV, de la protéine S, du plasminogène et la métalloprotéinase du Willebrand [3]. Il est indiqué en cas de chute du TQ (< 40 %) avec hémorragie active ou potentielle (10 à 15 ml/kg avec une vitesse initiale de 20 à 30 ml/min) [3]. L’utilisation des concentrés de facteurs type PPSB (prothrombine, proconvertine, facteur Stuart et facteur antihémophilique B) est contre-indiquée car ils contiennent des traces de facteurs activés pouvant aggraver la coagulopathie [40]. Enfin, il n’y a pas de bénéfice à utiliser des concentrés de fibrinogène pour corriger le déficit (rendement de 0,4 g/l par gramme perfusé chez l’adulte) [41]. Les cryoprécipités contiennent du fibrinogène, du FVIII, du facteur Willebrand et du facteur XIII. Ainsi, une unité de cryoprécipité pour 10 kg de poids accroît le fibrinogène plasmatique de 0,5 g/l [41]. Traitement anticoagulant Bien que des études expérimentales et des séries limitées de patients aient souligné l’intérêt de l’héparinothérapie pour inhiber la génération de thrombine au cours des CIVD, des études cliniques contrôlées n’ont pas montré de bénéfice significatif [36]. Toutefois, l’utilisation de faibles doses d’héparine non fractionnée (5 UI/kg/h) ou d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) (5000 à 10 000 UI/j) se sont révélées efficaces dans certains cas de CIVD associée à des anévrismes ou des malformations angiomateuses importantes. Le déficit plasmatique en antithrombine, son cofacteur naturel, limite l’efficacité biologique de l’héparine. Une seule étude randomisée a comparé l’héparine standard à la daltéparine concluant à une meilleure tolérance hémorragique de l’HBPM pour un taux de mortalité similaire dans les deux groupes [42]. L’efficacité des héparines dans la CIVD n’est donc pas nettement prouvée [3, 43]. Certains auteurs ont défendu l’intérêt théorique d’anticoagulants différents dans ce contexte tels que le NAPc2 (peptide recombinant anticoagulant issu d’un nématode canin) inhibiteur du complexe FVIIa-FT, ou l’argatroban (inhibiteur direct de la thrombine) [44]. En cas de symptomatologie thrombotique, un traitement antithrombotique efficace est indiqué mais sa surveillance doit être particulièrement soigneuse pour rester dans un ratio bénéfice antithrombotique/risque hémorragique optimal [2, 45]. Inhibiteurs naturels de la coagulation Antithrombine L’antithrombine, inhibiteur physiologique majeur de la coagulation, a aussi des propriétés anti-inflammatoires. Plusieurs études cliniques randomisées ont montré l’effet bénéfique sur les paramètres biologiques, la durée de la CIVD et les fonctions organiques des patients en choc septique traités par des concentrés d’antithrombine pour maintenir un taux plasmatique supérieur à 70 % [31]. Toutefois, une grande étude multicentrique sur plus de 2 100 patients en choc septique avec défaillance d’organe n’a pas retrouvé de réduction significative de la mortalité par un tel traitement. Des analyses de sous-groupes post-hoc ont souligné un bénéfice plus net chez les patients qui n’avaient pas reçu d’héparine de manière concomitante [46]. La protéine C est une sérine protéase vitamine K-dépendante. Convertie en PC activée en présence du complexe thrombinethrombomoduline à la surface endothéliale, elle est alors capable d’inhiber les facteurs Va et VIIIa et de limiter ainsi la génération de thrombine. Elle possède aussi des activités connexes de type anti-inflammatoire, modulant l’expression de NF Kappa B (« Nuclear Factor Kappa B »), de type antiapoptotique et même profibrinolytique. L’étude multicentrique randomisée PROWESS (« recombinant human PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis ») a été interrompue avant son terme car elle a démontré que la protéine C activée recombinante humaine (rhPCA, perfusion continue de 24 µg/kg/h sur 96 heures) réduit significativement la mortalité à 28 jours (30,8 % vs 24,7 %, p = 0,005). Il faut toutefois signaler qu’en cas de thrombopénie majeure (< 50 G/l) il existe un risque accru d’hémorragie intracrânienne dans le groupe recevant la rhPCA. L’inhibition de la voie du facteur tissulaire (TFPI) est logiquement susceptible de limiter le processus d’initiation de la CIVD en inhibant le FT, déclencheur de la cascade de la coagulation. Un recombinant humain du TFPI (tifacogin) a été utilisé dans le cadre d’une étude de phase III chez des patients ayant un sepsis sévère, sans faire toutefois la preuve de son efficacité [3, 47]. Hématologie © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) 9 13-022-C-20 ¶ Coagulation intravasculaire disséminée Tableau 7. Score de coagulation intravasculaire disséminée non manifeste proposé par l’ISTH (d’après [39]). 1. Évaluation du risque Le patient présente-t-il un état ou une pathologie sous-jacente connue pour être associée à une CIVD ? Si oui : 2 si non : 0 2. Critères majeurs Plaquettes > 100 G/l = 0 < 100 G/l = 1 augmente = -1 stable = 0 TQ <3s=0 >3s=1 augmente = 1 stable = 0 chute = 1 chute = -1 Monomères de fibrine ou D-dimères normal = 0 élevé = 1 augmente = 1 stable = 0 chute = -1 3. Critères spécifiques Antithrombine normal = -1 Protéine C normal = -1 diminué = 1 diminué = 1 Complexes TAT normal = -1 élevé = 1 Complexes TAT normal = -1 anormal = 1 4. Calculer le score Tableau 8. Moyens thérapeutiques de la coagulation intravasculaire disséminée. Traitement de l’affection causale +++ Antibiothérapie du sepsis Traitement d’un état de choc Traitement d’un accident gravidique . Traitement substitutif transfusionnel Correction du déficit en facteur de la coagulation → plasma frais congelé (PFC) de la CIVD peut être fait par l’établissement d’un score combinant les paramètres cliniques de l’anamnèse et de simples tests biologiques. La pierre angulaire de la prise en charge de patients ayant une CIVD reste le traitement étiologique. De nouveaux outils thérapeutiques prenant pour cible l’initiation de la coagulation (inhibition du facteur tissulaire) ou limitant l’amplification de la génération de thrombine en restaurant les systèmes inhibiteurs (antithrombine, protéine C activée) semblent prometteurs mais leur efficacité reste à prouver. . Traitement anticoagulant (exceptionnel) ■ Références Héparine : risque hémorragique ++ [1] Concentrés plaquettaires [2] Tableau 9. Coagulation intravasculaire thérapeutiques. disséminée (CIVD) : indications CIVD biologique [3] Pas de traitement systématique [4] CIVD avec phénomènes thrombotiques [5] Traitement substitutif (PFC) Traitement anticoagulant (héparine) (?) CIVD avec phénomènes hémorragiques [6] Traitement substitutif (PFC, plaquettes) Traitement antifibrinolytique (?) [7] Inhibiteurs de la fibrinolyse Il n’y a en fait pas de preuve en faveur de l’utilisation des inhibiteurs de la fibrinolyse dans des études randomisées, malgré une amélioration des paramètres hémodynamiques et de la survie dans quelques études expérimentales [3]. Des inhibiteurs tels que l’acide tranexamique ou l’acide epsilonaminocaproïque ont été utilisés avec succès pour limiter les phénomènes hémorragiques sévères dans divers cas de CIVD associée à des malformations vasculaires [27]. Leur usage prophylactique n’est toutefois pas recommandé car en limitant la dissolution des caillots ils ont un effet prothrombotique. [8] [9] [10] [11] ■ Conclusion La CIVD est un syndrome acquis de nature systémique caractérisé par l’activation intravasculaire de la coagulation avec défaillance d’organe. Les éléments prépondérants responsables de cet état d’hypercoagulabilité sont la génération de thrombine par la libération massive du facteur tissulaire, la défaillance des systèmes inhibiteurs (antithrombine et protéine C) et l’inhibition de la fibrinolyse endogène (PAI-1). Un diagnostic plus juste [12] [13] [14] 10 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 08/06/2012 par SCD Paris Descartes (292681) Levi M, de Jonge E, Meijers J. The diagnosis of disseminated intravascular coagulation. Blood Rev 2002;16:217-23. Ho LW, Kam PC, Thong CL. Disseminated intravascular coagulation. Curr Anesth Crit Care 2005;16:151-61. XXIIe conférence de consensus en réanimation et médecine d’urgence sur les Coagulations Intravasculaires Disséminées en réanimation : définition, classification et traitement. Sang Thromb Vaiss 2003; 15:38-48. Samama MM, Elalamy I, Conard J, Achkar A, Horellou MH. Hémorragies et thromboses. Paris: Masson; 2004. 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