Définitions du sepsis (Conférence commune SCCM/Esicm/ACCP

Définitions du sepsis (Conférence commune
SCCM/Esicm/ACCP/ATS/Sis, 2001) et concept
PIRO
I. Boyadjiev et C. Martin
Le concept de SIRS (syndrome inflammatoire de réponse systémique) est
aujourd’hui largement adopté par les médecins et les chercheurs. Ainsi, une
recherche Medline entre janvier et mai 2002 trouvait près de 800 publications
comportant le terme SIRS. Bone et al. ont proposé de définir le sepsis comme
l’association d’un SIRS à une infection, le sepsis sévère comme un sepsis avec
dysfonction d'au moins un organe, hypoperfusion ou hypotension, et le choc
septique comme un sepsis avec hypotension artérielle persistante en dépit
d’une expansion volémique adaptée (1). La pertinence de ces définitions a été
discutée et il est proposé de les modifier afin de mieux refléter nos nouvelles
connaissances sur la physiopathologie de ces syndromes (2). Dans ce but, une
nouvelle conférence internationale s’est déroulée en 2001, sous l’égide des principales sociétés savantes concernées (SCCM/Esicm/ACCP/ATS/Sis) pour
proposer de nouvelles définitions (3).
SIRS
Le SIRS correspond à une réponse inflammatoire systémique, qui peut être
déclenchée par une variété de conditions infectieuses ou non infectieuses. Le
rapport de la conférence de consensus de l'ACCP/SCCM de 1992 a introduit
le concept de SIRS dans le langage commun (4). Ce sigle a ainsi fourni un motvalise pour les phénomènes complexes qui résultent de l'activation systémique
de la réponse inflammatoire innée. La Conférence de consensus souligne que
le SIRS peut être déclenché par une infection localisée ou généralisée, un traumatisme, lors d’une brûlure ou d’un processus inflammatoire stérile, tels que la
pancréatite aiguë. Le diagnostic de SIRS est porté lorsque le patient présente
au moins deux des éléments cliniques suivants : température corporelle > 38 °C
ou < 36 °C, fréquence cardiaque > 90 min-1, hyperventilation avec fréquence
14
Sepsis sévère et choc septique
respiratoire > 20 min-1 ou pression artérielle en CO2 (PaCO2) < à 32 mm Hg,
hyperleucocytose > 12 000 cellules µL-1 ou neutropénie < 4 000 cellules µL-1.
Cependant, les critères proposés dans ces définitions sont trop peu spécifiques
pour le diagnostic étiologique de SIRS (2, 3). Les manifestations cliniques de
l'inflammation systémique sont protéiformes. Leur caractérisation biochimique peut donc être plus concrète. Les différents auteurs rapportent des taux
circulants élevés d'interleukine (IL-6) (5), d’adrénomédulline (6), de CD14
soluble, d’ELAM-1, de MIP-1 (7), de phospholipase A2 extracellulaire (8) et
de protéine C-réactive (9) chez les patients répondant aux critères de SIRS. À
l'avenir, il devrait donc être possible d'employer des critères purement biochimiques et/ou immunologiques, plutôt que cliniques, pour identifier la réponse
inflammatoire. Il est probable que des taux circulants élevés d'IL-6, de procalcitonine (10-12), et/ou de protéine C-réactive correspondent à la présence
d'inflammation. Cependant, à ce jour, aucune grande étude ne soutient une
telle conclusion.
Sepsis
Contrairement au SIRS, il est très important que les cliniciens et les chercheurs
disposent d’outils précis pour diagnostiquer rapidement le sepsis. En effet, des
thérapies anti-infectieuses efficaces sont largement et aisément disponibles. Le
sepsis est le syndrome clinique défini par la coexistence d'une infection et
d'une réponse inflammatoire systémique. Ces critères doivent être communs
aux cliniciens et aux chercheurs chargés des études épidémiologiques et des
essais cliniques pour améliorer la compréhension de la physiopathologie et le
traitement du sepsis. Ils doivent être assez sensibles, tout en restant spécifiques,
et être faciles à mémoriser. Tous les critères paracliniques doivent reposer sur
des examens aisément disponibles ou susceptibles d'être aisément disponibles
dans un proche avenir. Les critères doivent être applicables à l'adulte, à l’enfant
et aux patients prématurés.
Infection
L'infection se définit comme un processus pathologique provoqué par l'invasion d’un tissu, d’un liquide ou d’une cavité normalement stériles par des
micro-organismes pathogènes ou potentiellement pathogènes. Cependant,
cette définition n’est pas univoque. Par exemple, l’infection colique provoquée
par Clostridium difficile résulte du développement excessif de ce micro-organisme dans le côlon, qui est un milieu septique. De plus, les manifestations
cliniques ne sont pas dues aux bactéries, mais aux effets cytopathogènes d'une
exotoxine sécrétée par Clostridium difficile.
Définitions du sepsis
15
Il est également important de préciser que, fréquemment, on peut suspecter
fortement une infection, sans avoir de confirmation microbiologique. En
conséquence, on peut seulement suspecter fortement un sepsis (c’est-à-dire une
infection et sa réponse systémique).
Réponse inflammatoire systémique à l’infection
En raison des limites de la définition du SIRS discutées ci-dessus, il a été établi
en 2001 une liste de signes probablement présents lors de l'inflammation systémique en réponse à l'infection (tableau I). Ce résumé propose des critères
Tableau I – Critères diagnostiques de sepsis (3).
Infectiona, documentée ou suspectée, et ce qui suit :
Critères généraux
• Fièvre (température centrale > 38,3 °C)
• Hypothermie (température centrale < 36 °C)
• Fréquence cardiaque > 90 min-1 ou > 2 DS au-dessus de la valeur normale pour l’âge
• Tachypnée
• Syndrome confusionnel
• Œdèmes ou balance liquidienne positive (> 20 mL/kg en 24 heures)
• Hyperglycémie (glycémie > 120 mg/dL ou 7,7 mmol/L) en l'absence de diabète
Critères inflammatoires
• Leucocytose (GB > 12 000 µL-1)
• Leucopénie (GB < 4 000 µL-1)
• Compte leucocytaire avec plus de 10 % de formes immatures
• Protéine C-réactive plasmatique > 2 DS au-dessus des valeurs normales
• Procalcitonine plasmatique > 2 DS au-dessus des valeurs normales
Critères hémodynamiques
• Hypotension artérielleb (PAS < 90 mmHg, PAM < 70 mmHg, ou une diminution de PAS
> 40 mmHg chez l’adulte ou de PAS < 2 DS au-dessous de normale pour l’âge chez l’enfant)
–
b
• SvO
2 > 70 %
• Index cardiaque > 3,5 L.min-1.M-2b
Critères de dysfonctionnement d’organe
• Hypoxémie (PaO2/FIO2 < 300)
• Oligurie (urine produite < 0,5 ml/kg-1/h-1 ou 45 mmol/l pendant au moins 2 heures)
• Augmentation aiguë de la créatininémie > 5 µg/ml
• Coagulopathie (INR > 1,5 ou TTa > 60 sec)
• Iléus (absence de bruits hydro-aériques)
• Thrombopénie (compte plaquettaire < 100 000 µl-1)
• Hyperbilirubinémie (bilirubine totale > 40 mg/l ou 70 mmol/l)
Critères de perfusion tissulaire
• Hyperlactatémie (> 1 mmol/l)
• Durée de recolloration capillaire diminuée ou marbrures
–
GB : globules blancs ; PAS : pression artérielle systolique ; PAM : pression artérielle moyenne ; SvO
2 : saturation veineuse
mêlée en oxygène ; INR : international normalized ratio ; TTa : temps de thromboplastine activée.
a. Infection définie comme processus pathologique induit par un micro-organisme ;
–
b. SvO
2 > 70 % est normale chez l’enfant (75-80 %) et IC 3,5-5,5 est normal donc, NI L'UN NI L'AUTRE ne doivent être
employés comme signes de sepsis chez le nouveau-né ou chez l’enfant ; les critères diagnostiques de sepsis dans la population
pédiatrique sont la présence de signes d'inflammation plus une infection avec hyper- ou hypothermie (température rectale
> 38,5 °C ou < 35 °C), tachycardie (peut être absente en cas d’hypothermie) et au moins un des signes suivants de défaillance
viscérale : syndrome confusionnel, hypoxémie, hyperlactatémie ou pouls bondissant.
16
Sepsis sévère et choc septique
diagnostiques qui permettent de conclure qu'un patient infecté est septique.
Les signes de défaillance précoce d'un organe peuvent être les premiers symptômes de cette évaluation. C'est pourquoi des éléments tels que l'instabilité
hémodynamique, l’hypoxémie, l'oligurie, la coagulopathie et l’altération des
fonctions hépatiques sont des critères employés pour établir le diagnostic de
sepsis. Seuls les éléments non attribuables à d'autres causes doivent être inclus.
Il est important de souligner qu'aucun des éléments du tableau 1 n'est spécifique du sepsis. Si aucune source d'infection évidente n'existe, le clinicien doit
débuter une recherche étiologique de sepsis.
Sepsis sévère (sepsis avec défaillance d’organe)
La définition du sepsis sévère demeure inchangée et se rapporte au sepsis
compliqué de défaillance d'un ou plusieurs organes. Le sepsis sévère est considéré comme la cause de mortalité la plus commune dans les réanimations non
cardiaques. Approximativement 150 000 décès en Europe et 200 000 aux
États-Unis lui sont attribuables (13). La défaillance d'organe peut être évaluée
en utilisant les définitions développées par Marshall et al. (14) ou les scores
d'évaluation des défaillances d'organe (SOFA) (15).
Choc septique
Le choc septique de l’adulte est un état de défaillance circulatoire aiguë, caractérisé par l'hypotension artérielle persistante et non expliquée par d'autres
causes. L'hypotension est définie comme une pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg (ou, chez les enfants, inférieure à 2 DS de la normale pour
l’âge), une pression artérielle moyenne inférieure à 60 mm Hg ou une réduction de la pression artérielle systolique de plus de 40 mm Hg par rapport à la
pression artérielle de base, en dépit d’une expansion volémique adaptée, et en
l'absence d'autres causes d'hypotension. Les enfants et les nouveau-nés maintiennent un tonus vasculaire plus élevé que les adultes. Par conséquent, l'état
de choc est présent bien avant l’apparition de l'hypotension. Le choc septique
chez les patients pédiatriques se présente comme une tachycardie (qui peut être
absente en cas d’hypothermie) avec des signes d’hypoperfusion comprenant des
temps de recoloration capillaire > 2 secondes, des extrémités marbrées ou
froides et/ou une oligurie (16). L'hypotension est un signe tardif de choc
décompensé chez l’enfant.
Définitions du sepsis
17
Développement d’un système de classification du
sepsis
Les définitions du sepsis, du sepsis grave et du choc septique données ci-dessus
ne tiennent pas compte de la classification par gravité des patients. Un système
médicalement utile de classification doit prendre en compte les antécédents et
facteurs de risque ainsi que la qualité de la réponse thérapeutique. De tels
systèmes formels sont largement utilisés en médecine. Le modèle le mieux
développé et le plus explicite de classification est probablement celui développé
en oncologie. Le système TNM, développé par Pierre Denoix en 1946 (17),
classe les tumeurs malignes. Il est basé sur des description de la tumeur
primaire (T), des adénopathies (N) et des métastases (M). Chaque élément est
évalué pour noter l'évolution de la pathologie. Pour chaque type de tumeur, la
survie est corrélée à l’évaluation TNM. En s’inspirant de l'approche TNM, une
classification appelée PIRO a été développée pour le sepsis. Les patients sont
classés sur la base de leurs Prédispositions, la nature et l’ampleur de l'Infection,
la nature et l’importance de la Réponse de l’hôte, et le nombre de défaillances
Organiques concomitantes (tableau II). Il est important de souligner que le
concept PIRO est rudimentaire ; des travaux supplémentaires sont nécessaires
avant son application courante en pratique clinique.
Prédisposition
Les antécédents médicaux ont un impact important sur l’évolution du sepsis et
l'approche thérapeutique à adopter. Ce point est souligné par la découverte du
déterminisme génétique face au sepsis et son influence sur le risque de mortalité prématurée (18). Cependant, et au-delà de la variabilité génétique, la
gestion et l’évolution des patients en sepsis sont influencées par des facteurs tels
que leur état de santé antérieur, la réversibilité des maladies concomitantes et
les convictions religieuses et culturelles qui influencent l'approche de la
thérapie. Par exemple, l'immunosuppression peut augmenter le risque infectieux, mais diminuer l'importance de la réponse inflammatoire, et n'avoir
aucune influence directe sur le dysfonctionnement d'organe. Inversement, un
polymorphisme génétique tel que l'allèle TNF2 peut avoir comme conséquence
une réponse inflammatoire plus agressive à un agent pathogène. Ce qui
diminue le risque infectieux mais augmente le risque de réponse inflammatoire
excessive et potentiellement nocive à l’infection. Il est donc intéressant de
continuer à explorer plus en avant l'interaction complexe entre les multiples
facteurs qui prédisposent au sepsis.
18
Sepsis sévère et choc septique
Tableau II – Le système PIRO pour la classification du sepsis (3).
Présent
Futur
Rationnel
Prédisposition
Antécédents avec faible
probabilité de survie à
court terme. Convictions
culturelles ou religieuses,
âge, sexe.
Polymorphismes génétiques dans les
composants de la
réponse inflammatoire
(par exemple TLR, TNF,
IL-1, CD14) ; interactions entre agents
pathogènes et réponses
de l’hôte
Les antécédents influencent la morbidité et la
mortalité attribuables au
sepsis ; conséquences
déterminantes de la
prédisposition génétique.
Infection
Cultures ; sensibilité aux
agents pathogènes.
Recherche de marqueurs
biologiques (LPS,
mannane, ADN bactérien). Types de gènes
transcrits.
Les différentes thérapies
anti-infectieuses nécessitent la caractérisation de
l’infection.
Réponse
SIRS, autres signes de
sepsis, choc, PCR.
Marqueurs non spécifiques de l'inflammation
(par exemple PCT ou
IL-6) ou de la réponse
altérée de l’hôte (par
exemple HLA-DR) ;
détection spécifique de la
cible thérapeutique (par
exemple protéine C,
TNF, PAF).
Le risque de mortalité et
le potentiel de répondre
à la thérapie varient en
fonction du degré de
sévérité de la maladie.
Organe
Nombre de défaillances
d'organes
Mesures dynamiques de
la réponse cellulaire à
l’infection : apoptose,
hypoxie, stress cellulaire.
Réponse à la thérapie de
priorité (par exemple
visant le micro-organisme ou le premier
médiateur) impossible si
lésions déjà existantes.
TLR : toll-like receptor ; TNF : tumor necrosis factor ; IL : interleukine ; LPS : lipopolysaccharide ; SIRS : syndrome de réponse
inflammatoire systémique ; PCR : protéine C-réactive ; PCT : procalcitonine ; HLA-DR : human leukocyte antigen-DR ;
PAF : platelet-activating factor.
Infection
Le site, le type et l'ampleur de l'infection ont un impact significatif sur le
pronostic. Ainsi, une broncho-pneumonie bilatérale ou une péritonite stercorale sont des processus plus extensifs qu'une pneumonie localisée ou une
appendicite. Elles sont associées à un plus gros risque de mortalité. Les patients
présentant une bactériémie nosocomiale tardive supportent une plus lourde
mortalité que ceux ayant une bactériémie sur cathéter (19). De même, la
réponse de l’hôte diffère en fonction de l’agent pathogène, selon qu’il s’agit
d’une bactérie à Gram positif ou à Gram négatif (20). Les travaux utilisant des
anticorps anti-endotoxines suggèrent leur efficacité chez les patients infectés
par des bactéries à Gram négatif (21) ou endotoxémiques (22) mais aussi leur
nocivité chez les patients infectés par des bactéries à Gram positif (23).
Définitions du sepsis
19
Réponse
Les thérapies modernes du sepsis visent la réponse de l’hôte plutôt que l'agent
infectieux. Or il est difficile de caractériser la réponse de l’hôte. Les marqueurs
biologiques de sévérité de la réponse incluent, entre autres, les taux circulants
de procalcitonine (11, 24) et d'IL-6 (25, 26). Lorsqu’un nouveau médiateur est
identifié, des études épidémiologiques doivent être menées pour déterminer si
les mesures du composé peuvent être utiles pour la classification des patients
septiques.
Défaillance d'organes
Par analogie avec le système de TNM, la présence de défaillances viscérales
dans le sepsis peut être assimilée à la présence de métastases en oncologie. La
sévérité du dysfonctionnement d'organe est un élément pronostique déterminant (14, 27). Par contre, l’intérêt de la sévérité de la défaillance dans la
classification thérapeutique est moins clair. À l'évidence, la neutralisation du
TNF, au sommet de la cascade inflammatoire, est plus efficace chez les patients
sans dysfonctionnement significatif d'organe (28), tandis que la drotrécogine
alpha activée est utile aux patients plus graves (29). Les scores modernes d'évaluation de la défaillance d'organe peuvent être employés pour décrire
quantitativement le degré de défaillance (30). L’intérêt du modèle PIRO est de
pouvoir distinguer la morbidité liée à l'infection et la morbidité liée à la réponse
à l'infection. Les interventions thérapeutiques visant à moduler la réponse à l’inflammation peuvent peser défavorablement sur l’évolution de l’infection.
Inversement, les interventions thérapeutiques visant à moduler l'infection
seront peu efficaces si la morbidité dépend de la réponse de l’hôte à l’inflammation. Les antécédents représentent un risque de base, indépendant du
processus infectieux, alors que le dysfonctionnement acquis d'organe(s) est un
des éléments évolutifs à prévenir. Le système PIRO est proposé comme modèle
en cours d’élaboration pour la recherche, plutôt que comme modèle à adopter
tel quel. Sa mise en place définitive exigera l'évaluation étendue de l'histoire
naturelle du sepsis, afin de définir les situations à évolution défavorable, ainsi
que la réponse thérapeutique probable de chaque sous-classe. Les paramètres
choisis peuvent changer selon l'aspect étudié du sepsis, tel que le traitement
antibiotique d’une pneumonie, l'évaluation d'un inhibiteur de tyrosines kinases
ou l’optimisation de la micro-circulation. Le défi méthodologique est au moins
aussi grand que celui relevé par des oncologues avec la création du système
TNM, qui continue d’évoluer plus d’un demi-siècle après son introduction.
20
Sepsis sévère et choc septique
Conclusion
La conférence de 2001 peut mener à un changement important de la définition du sepsis, basée sur des marqueurs biologiques. Après un travail
bibliographique basé sur des travaux de haut niveau de preuve, les participants
ont conclu que l'utilisation des marqueurs biologiques pour le diagnostic de
sepsis est prématurée. La première question abordée concernait l'importance
d'un diagnostic précis de sepsis au lit du malade. Les outils diagnostiques
doivent être prioritaires sur des critères standardisés pour inclusion du sepsis
dans les essais cliniques. Un ensemble normalisé de signes et de symptômes qui
peuvent faciliter l'inclusion dans des essais randomisés reste cependant à développer. Les conclusions peuvent être récapitulées comme suit (tableau III).
Tableau III – Conférence internationale commune SCCM/Escim/ACCP/ATS/Sis pour la définition
du sepsis, 2001. (Publication en 2003, réf. 3)
Principaux points du consensus
• Les concepts courants de sepsis, sepsis sévère et choc septique, sont des définitions princeps et
doivent rester telles que décrites il y a dix ans.
• Ces définitions ne permettent pas de graduer la réponse de l’hôte à l'infection.
• Les signes et les symptômes du sepsis sont plus variés que les critères initiaux établis en 1991.
• Une liste de ces signes et symptômes est établie pour le diagnostic de sepsis.
• Le développement futur d’un système de classification de la progression du sepsis, le système
PIRO, permettra de définir la réponse de l’hôte à l'infection.
SCCM : Society of Critical Care Medicine ; ESICM : European Society of Intensive Care Medicine ; ACCP : American
College of Chest Physicians ; ATS : American Thoracic Society ; SIS : Surgical Infection Society ; PIRO : classe les patients
selon leurs Prédispositions ou antécédents, la gravité de l'Infection, la nature et l'importance de la Réponse de l’hôte et le
nombre de défaillances d'Organes.
1. Les concepts usuels de sepsis, de sepsis grave, et de choc septique demeurent utiles aux cliniciens et aux chercheurs. Ces définitions de la réponse
de l’hôte à l'infection doivent demeurer telles que décrites il y a dix ans.
2. Ces définitions ne permettent pas de classification ou de pronostic en
fonction de la réponse de l’hôte à l'infection.
3. Tandis que le SIRS reste un concept utile, les critères diagnostiques de
SIRS édités en 1992 sont peu sensibles et non spécifiques.
4. Une liste exhaustive des signes et symptômes du sepsis peut mieux
refléter la réponse clinique à l'infection.
5. Les définitions en vigueur du sepsis peuvent être revues et améliorées à
mesure que nous accroîtrons notre compréhension des caractéristiques
immunologiques et biochimiques de ces états.
6. L’amélioration des soins apportés aux patients présentant des infections
sévères suivra le développement d'un système de classement du sepsis.
Celui-ci permettra de mieux caractériser le syndrome, en se basant sur
les antécédents médicaux, la nature de l'infection, les caractéristiques de
la réponse de l’hôte et l'ampleur des défaillances d'organe.
Définitions du sepsis
21
Ce rapport ne présente pas de nouvelle définition pour le sepsis. Ceci reflète
le fait qu’aucun élément, hormis l’amélioration de la liste des signes et symptômes du sepsis et l’expérience clinique, ne peut soutenir un changement des
définitions. Ce constat vient souligner le défi à relever pour les cliniciens et les
chercheurs afin d’améliorer le diagnostic de sepsis. La conférence de 2001
fournit une base de travail, le modèle PIRO, pour la future recherche.
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