Lymphome de Burkitt

REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR
Comité Onco-Hématologie
Lymphome de Burkitt
Groupe de travail : Dr Burcheri, Dr Donadio, Dr Garrido, Dr Legouffe, Dr
Quinquenet, Dr Quittet, Dr Rolland, Dr Saad, Dr Vergely, Dr Waultier, Pr Cartron
:
Version n°1 : avril 2008
Mise à jour le : mai 2013
LYMPHOME DE BURKITT
PROPOSER EN PRIORITE UNE INCLUSION DANS UN ESSAI CLINIQUE +++
Diagnostic
Le diagnostic est fait soit sur une biopsie d'une masse tumorale, mais peut également être
fait sur la cytologie d'un épanchement ou d'un frottis médullaire.
Immunohistochimie typique (CD20+, Ki67, Bcl6+, CD10+, Bcl2-) :
Caryotype recommandé pour affirmer un réarrangement de c-Myc( 8q24) :
t(8;14)(q24;q32)
t(8;22)(q24;q11)
t(2;8)(p12;q24)
Bilan d’extension
 Myélogramme (biopsie ostéomédullaire seulement si le myélogramme est normal)
 PL
 TDM thoracoabdominopelvien
 Tepscan
Selon les cas :
 Examen ORL si point d’appel avec TDM ORL pour mesurer la tumeur et son extension
si atteinte initiale
 IRM cérébrale et médullaire en cas d'atteinte neuro-méningée
L’atteinte neuro méningée est définie par la présence de blastes dans le LCR, ou même si la
cytologie est normale, par l’atteinte d’un ou plusieurs nerfs crâniens (houppe du menton),
une paraplégie ou une épidurite tumorale.
SCHEMAS THERAPEUTIQUES
 GROUPE I : ABSENCE D’ATTEINTE MEDULLAIRE OU NEUROMENINGEE
 GROUPE II : ATTEINTE MEDULLAIRE SANS ATTEINTE NEUROMENINGEE
 GROUPE III : ATTEINTE NEUROMENINGEE +/- MEDULLAIRE
SCHEMA THERAPEUTIQUE
GROUPE I : ABSENCE D’ATTEINTE MEDULLAIRE OU
NEUROMENINGEE
COP + PL
Evaluation n°1 à J7
du COP
R COPADM 1
A J8 du COP
R COPADM 2
A J18 du COPADM 1
si GB > 2 G/l et plaquettes > 100 G/l
A J18
CYM 1
A J21 du COPADM 2
Si progression ou RP < 20%
- protocole de rattrapage
(cf page suivante)
Evaluation n°2 après CYM 1
Si absence de RC :
- protocole de rattrapage
(cf page suivante)
CYM 2
A J21 du CYM 1
COPADM 3
Cycle de fin de
traitement
A J21 du CYM 2
SCHEMA THERAPEUTIQUE
GROUPE I : ABSENCE D’ATTEINTE MEDULLAIRE OU
NEUROMENINGEE
PROTOCOLE DE RATTRAPAGE EN CAS DE MAUVAISE REPONSE
A J7 DU COP
R COPADM 1
R COPADM 2
CYVE 1
A J8 du COP
A J18 du COPADM 1
Si GB > 2 G/l et plaquettes > 100 G/l
A J21 du COPADM 2
Recueil de CSP
CYVE 2
Si pas d’autogreffe
séquence d’entretien du
groupe II
Séquence (1+2) X 2
Autogreffe conditionnée
par BEAM
Si âge < 60 à 65 ans
SCHEMA THERAPEUTIQUE
GROUPE I : ABSENCE D’ATTEINTE MEDULLAIRE OU
NEUROMENINGEE
PROTOCOLE DE RATTRAPAGE EN CAS D’ABSENCE DE RC
APRES LE CYM1
CYVE 1
A J21 du R COPADM2
Recueil de CSP
CYVE 2
A J21 du CYVE1
Autogreffe conditionnée
par BEAM
Si âge < 60 à 65 ans
Si pas d’autogreffe :
séquence d’entretien
du groupe II
séquence (1+2) X 2
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIES
GROUPE I : ABSENCE D’ATTEINTE MEDULLAIRE OU
NEUROMENINGEE
COP
Adaptation des doses
de chimiothérapie selon
l’âge
Cyclophosphamide 300 mg/m² IV J1
Vincristine 1 mg/m² (max 2 mg) IV J1
Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J7
Non
PL à J1 avec MTX 15 mg IR + Depomédrol 40 mg
R COPADM 1
Rituximab 375mg/m2 J0 et J6
Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J6
Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
> 60 ans
MTX HD 2 g/m²
PL à J2 et J6 avec MTX 15 mg IR + Dépomédrol 40 mg
R COPADM 2
Rituximab 375mg/m2 J0 et J6
Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 et J6
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J6
Cyclophosphamide1000 mg/m²/j IV J2, J3, J4
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
PL à J2 et J6 avec MTX 15 mg IR + Dépomédrol 40 mg
> 60 ans
MTX HD 2 g/m²
Cyclophosphamide
500 mg/m²/j
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIES
GROUPE I : ABSENCE D’ATTEINTE MEDULLAIRE OU
NEUROMENINGEE
Adaptation des doses
de chimiothérapie
selon l’âge
CYM 1= CYM2
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J4
Cytarabine 100 mg/m²/j en perf. continue J2 à J6
> 60 ans
MTX HD 2 g/m²
PL à J2 avec MTX 15 mg IR + Dépomédrol 40 mg
PL à J7 avec Cytarabine 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
COPADM 3 = Cycle de fin de traitement
Vincristine 2mg IV J1
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J4
Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J1, J2
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
> 60 ans
MTX HD 2 g/m²
PL à J2 avec MTX 15 mg IR + Dépomédrol 40 mg
CYVE 1 = CYVE 2
Cytarabine 50 mg/m²/12h en perfusion continue J1 à J5 (20h-8h)
Cytarabine HD 3 g/m²/j IV J2 à J5 (8h-11h)
VP16 200 mg/m²/j IV J2 à J5 (14h-16h)
> 40 ans
ARA-C HD 2 g/m²
> 60 ans
ARA-C HD 1 g/m²
SCHEMA THERAPEUTIQUE
GROUPE II : ATTEINTE MEDULLAIRE SANS ATTEINTE
NEUROMENINGEE
COP + PL
R COPADM 1
A J8 du COP
R COPADM 2
A J18 du COPADM 1
si GB > 2 G/l et plaquettes > 100 G/l
CYVE 1
CYVE 2
A J21 du COPADM2
A J28 du CYVE 1
Entretien
Séquence 2
A J28 du cycle précédent
Entretien
Séquence 2
Si absence de RC :
- Recueil CSP
- Autogreffe conditionnée
par BEAM
Si échec
- Pas de protocole de
rattrapage défini
- Discussion au cas par cas en RCP
Entretien
Séquence 1
Entretien
Séquence 1
Evaluation après CYVE 2
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIES
GROUPE II : ATTEINTE MEDULLAIRE SANS ATTEINTE
NEUROMENINGEE
Adaptation des doses
de chimiothérapie
selon l’âge
COP
Cyclophosphamide 300 mg/m² IV J1
Vincristine 1 mg/m² (max 2 mg) IV J1
Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J7
> 60 ans
1 seule PL à J1
PL à J1 et J5 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Depomédrol 40 mg
R COPADM 1
Rituximab 375mg/m2 J0 et J6
Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J6
Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
> 60 ans
MTX HD 2 g/m²
PL à J2 et J6 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
R COPADM 2
Rituximab 375mg/m2 J0 et J6
Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 et J6
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J6
Cyclophosphamide1000 mg/m²/j IV J2, J3, J4
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
> 60 ans
MTX HD 2 g/m²
Cyclophosphamide
500 mg/m²/j
PL à J2 et J6 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIES
GROUPE II : ATTEINTE MEDULLAIRE SANS ATTEINTE
NEUROMENINGEE
Adaptation des doses
de chimiothérapie
selon l’âge
CYVE 1 = CYVE 2
Cytarabine 50 mg/m²/12h en perfusion continue J1 à J5 (20h-8h)
Cytarabine HD 3 g/m²/j IV J2 à J5 (8h-11h)
VP16 200 mg/m²/j IV J2 à J5 (14h-16h)
> 40 ans
ARA-C HD 2 g/m²
> 60 ans
ARA-C HD 1 g/m²
ENTRETIEN SEQUENCE 1 = SEQUENCE 3
Vincristine 2 mg IV J1
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue acide folinique J2 à J4
Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3
Adriamycine 60 mg/m² IV J3
Prednisolone 60 mg/m² PO J1 à J5
PL à J2 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
ENTRETIEN SEQUENCE 2 = SEQUENCE 4
Cytarabine 100 mg/m²/j SC J1 à J5 (en 2 injections à 12 h d'intervalle)
VP16 150 mg/m²/j IV J1 à J3
> 60 ans
Pas de PL à J2
SCHEMA THERAPEUTIQUE
GROUPE III : ATTEINTE NEUROMENINGEE
COP + PL
R COPADM 1
R COPADM 2
A J8 du COP
A J18 du COPADM 1
si GB > 2 G/l et plaquettes > 100 G/l
Evaluation n°1 après CYVE 1
CYVE 1
CYVE 2
A J21 du COPADM 2
A J28 du CYVE 1
Si RP > 50% mais absence de RC :
- Recueil CSP
- Autogreffe conditionnée par BEAM
Si échec :
- Pas de protocole de rattrapage
défini
- Discussion au cas par cas en RCP
Entretien
Séquence 1
Irradiation encéphalique 18 Grays à
débuter à J10-J12 de la séquence 1
Entretien
Séquence 2
A J28 du cycle précédent
Entretien
Séquence 1
Entretien
Séquence 2
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIES
GROUPE III : ATTEINTE NEUROMENINGEE
COP
Cyclophosphamide 300 mg/m² IV J1
Vincristine 1 mg/m² (max 2 mg) IV J1
Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J7
> 60 ans
Pas de PL à J3 et J5
PL à J1, J3 et J5 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Depomédrol 40 mg
R COPADM 1
Rituximab 375mg/m2 J0 et J6
Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1
MTX HD 8 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J6
Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
> 40 ans
MTX HD 3 g/m²
> 60 ans
MTX HD 3 g/m²
Pas de PL à J4
PL à J2, J4 et J6 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
R COPADM 2
Rituximab 375mg/m2 J0 et J6
Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 et J6
MTX HD 3 g/m² IV J1
Rescue Acide folinique J2 à J6
Cyclophosphamide1000 mg/m²/j IV J2, J3, J4
Adriamycine 60 mg/m² IV J2
Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5
> 40 ans
MTX HD 3 g/m²
Pas de PL à J4
> 60 ans
Pas de PL à J4
Cyclophosphamide
500 mg/m²/j
PL à J2, J4 et J6 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIES
GROUPE III : ATTEINTE NEUROMENINGEE
Adaptation des doses
de chimiothérapie
selon l’âge
CYVE 1 = CYVE 2
Cytarabine 50 mg/m²/12h en perfusion continue J1 à J5 (20h-8h)
Cytarabine HD 3 g/m²/j IV J2 à J5 (8h-11h)
VP16 200 mg/m²/j IV J2 à J5 (14h-16h)
> 40 ans
ARA-C HD 2 g/m²
> 60 ans
ARA-C HD 1,5 g/m²
ENTRETIEN SEQUENCE 1 = SEQUENCE 3
Vincristine 2 mg IV J1
MTX HD 8 g/m² IV J1
Rescue acide folinique J2 à J4
Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3
Adriamycine 60 mg/m² IV J3
Prednisolone 60 mg/m² PO J1 à J5
PL à J2 avec MTX 15 mg IR + ARA-C 40 mg IR + Dépomédrol 40 mg
ENTRETIEN SEQUENCE 2 = SEQUENCE 4
Cytarabine 100 mg/m²/j SC J1 à J5 (en 2 injections à 12 h d'intervalle)
VP16 150 mg/m²/j IV J1 à J3
> 60 ans
MTX HD 1 g/m²
Evaluation de la réponse au traitement
 Evaluation de la réponse au COP
La réponse au COP doit être évaluée à J7 du COP et sera définie par :
- Pour les lésions mesurables :
 Une diminution d'au moins 20% des cibles tumorales mesurables (mensuration
des deux diamètres).
- Pour les lésions non mesurables :
 SNC : disparition des cellules lymphomateuses dans le LCR.
 Sang circulant : diminution de 80% des cellules de Burkitt en valeur absolue.
 Myélogramme
:
moins
de
20%
de
cellules
de
Burkitt
 Evaluation de la réponse à la chimiothérapie d’induction (post CYM1ou CYVE1)
La réponse complète sera définie par la disparition de tout signe clinique, radiologique et
biologique du lymphome (incluant myélogramme et/ou biopsie médullaire, PL, petscan).
- La réponse partielle sera définie par la persistance d'une ou plusieurs masses
tumorales initiales ayant diminuée de plus de 50% (produit des plus grands
diamètres).
- L'échec de traitement sera défini par la persistance d'une atteinte du système
nerveux central ou d'une atteinte médullaire ou par la persistance d'un ou plusieurs
masses tumorales avec une diminution de moins de 50%.
Au moindre doute sur la RC, un contrôle histologique est recommandé, chirurgical si
nécessaire : Si TEP + biopsie recommandée, si TEP- réévaluer en RCP l’intérêt d’une
biopsie.
Utilisation des facteurs de croissance
 Le G-CSF (lenogastrim) est recommandé à partir de J+7 jusqu'à la sortie d'aplasie
définie par un taux de polynucléaires neutrophiles > 0.5 x 109/l, 3 jours de suite. La
dose souhaitée est de 150 µg/m2.
 Le G-CSF sera employé après toute chimiothérapie cytopéniante, c'est à dire
l'induction par le COPADM, la consolidation par le CYVE ou le CYM et les séquences
d'entretien, dont certaines comportent du Méthotrexate à haute dose.
Prévention du syndrome de lyse tumorale et surveillance
 Traitement hypo uricemiant par Rasburicase (Fasturtec)
Fortement recommandé lors de l'induction en cas de masse tumorale élevée, de signes
biologiques de lyse tumorale spontanée avant traitement ou d'insuffisance rénale d'emblée
(devant faire discuter une prise en charge en milieu réanimatoire).
- FASTURTEC 0.20 mg/kg/j (en dehors des contre indications) de J1 à J5
 Hyperhydratation
- 3000 ml/m² sans apports Ca++ ni K+
 Alcalinisation
- En cas d’ hyperuricémie devant être arrêtée dès normalisation de l'uricémie, ou en
cas d’hyperphosphorémie
 Surveillance ionique biquotidienne
Minimum sur 4 jours à poursuivre en cas de persistance de signes biologiques de syndrome
de lyse
-Ionogramme sanguin et urinaire,
- Créatinine sanguine et urinaire,
- Urée sanguine et urinaire,
-Phosphorémie, uricémie (prélèvements spéciaux sous rasburicase)
- Calcémie, LDH
Recommandations d’administration des chimiotherapies
 RITUXIMAB IV
- 1° injection débuter à 50mg/h puis augmenter la vitesse de 50mg/h toutes les
30 minutes sans dépasser 400mg/h
- Prémédication : Polaramine 1 ampoule + prednisone 1mg/kg
- Surveillance : pouls, TA, température toutes les 15 minutes
 VINCRISTINE IV
-Direct dans du sérum physiologique.
- Max à ne pas dépasser: 2mg/injection
 CYCLOPHOSPHAMIDE
- Dans du sérum physiologique ou du glucosé, à demi dose journalière toutes les 12
heures dans les COPADM.
- Associer à une hyperhydratation veineuse ou orale et s'assurer d'une diurèse
satisfaisante.
 ADRIAMYCINE IV
- Direct lent strict dans du sérum physiologique ou du glucosé.
 ACIDE FOLINIQUE
- (15 mg/m²) Lederfoline PO (si impossible IM de préférence)
- A commencer 24 heures après le début du MTX HD : une prise toutes les 6 heures
 CYTARABINE
- En perfusion continue dans du glucosé (cure de CYM)
- En sous cutané : fractionner la dose journalière en 2 et faire deux injections
journalières à 12 heures d'intervalle
 ARA-C HD
- En perfusion de 3 heures dans 500 cc de G5 (cure de CYVE)
 VP16 (ou ETOPOSIDE)
- Dans 500 cc de sérum physiologique en perfusion de 2 heures.
Modalités d’administration du méthotrexate
 Intra-rachidien (MTX IR)
Les injections intra-rachidiennes sont à faire entre 12 et 24 heures après le MTX HD, mais
de toute façon avant le début de l'acide folinique.
 A haute dose (MTX HD)
Le méthotrexate est donné à la dose prévue par le groupe thérapeutique (de 2 à 8 gr/m2).
- Protocole d'hyperhydratation
 Dans les 2 heures précédant le MTX : 500 ml de Bicarbonate à 14%o.
Perfusion du MTX dans 500 ml de glucosé à 5% en en 3 heures (2 ou 3 g/m²),
en 4 heures (5 ou 8 g/m²).
 Pendant les 2 heures suivantes : 500 ml de Bicarbonate à 14% puis
hyperhydratation sur la base de 3 l/m² dont 1/3 de Bicarbonate à 14%o jusqu'à
MTXémie< 5 10-7 M.
 Il est essentiel de maintenir une hyperdiurèse alcaline avant le début du MTX et
pendant 48 heures après son administration. La surveillance du pH urinaire doit
se faire sur chaque miction, et en cas de pH < 7, augmenter l'apport de
Bicarbonate.
 Faire un dosage du MTX sanguin à H72 et s'assurer qu'il est < 0,1 µM.
- Rescue à l’acide folinique
 L’acide folinique (Lederfoline®) est commencé 24 heures après le début du
MTX à 15 mg/m² par prise (en arrondissant au multiple supérieur de 5) per os,
toutes les 6 heures, pendant 72 heures. Arrêt de la Lederfoline lorsque la
MTXémie< 5 10-7 M.
 Précautions particulières
Eviter l'association aux drogues néphrotoxiques et interdire les drogues susceptibles de
déplacer la liaison MTX-albumine telles que Bactrim, (à arrêter transitoirement si
nécessaire), salicylates, sulfamide, kétoconazole.
CLASSIFICATION DE MURPHY DES LYMPHOMES DE BURKITT