Classification et physiopathologie des principales myopathies
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Classification et physiopathologie des principales myopathies
Classification et physiopathologie des principales myopathies inflammatoires Olivier Benveniste Département de Médecine Interne et Immunologie Clinique Centre de Référence Maladies Neuro-Musculaires Paris Est Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière 1. Déficit proximal bilatéral et symétrique; 2. Anomalies à la biopsie musculaires : 1. Nécrose de fibres musculaires; 2. Régénération; 3. Infiltrats inflammatoires périvasculaires et interstitels avec destructions des fibres. 3. Elévation des CPK, Transaminases, LDH ou aldolases; 4. EMG : Sd myogène 5. Rash cutanés typiques. • • DEFINITIF : 4 des 5 critères PROBABLE : 3 des 5 critères 1er exemple : jeune patient (22 ans) • Pas d’ATCD familial de myopathie • 1995 (16 ans) déficit musculaire • Evolution rapide • depuis 2000 : chaise roulante Jeune patient 2 • • • CK > 10 000 U/l EMG: syndrome myogène Biopsie Musculaire • Diagnostic : polymyosite. (certaine pour Peter and Bohan) • Traitements : 4 ans 1) Corticoides 2) Méthotrexate 96, puis cyclophosphamide 97 • Sans succès → Dysferline contrôle + Dysferline patient Diagnostic difficile HE CD3 + HLA I Normal Dysferline PM Confalonieri et al. J Neuroimmunol 2003; 142: 130-6 Exemple 2, patient 84 ans – 75 ans, déficit proximal, difficultés à monter les escaliers – 79 ans, déficit proximal et distal (anterior tibialis, quadriceps, fléchisseurs des doigts et des chevilles…) – 82 ans, utilise une canne – Tbs de la déglutition Patient âgé 2 • • • CK: 450 U/l EMG: myogène Biopsie musculaire → • Diagnositic : polymyosite. (certain selon Peter and Bohan) • Traitement : 2 ans 1) Prednisone 2) IVIg • Sans succès → 2ième biopsie Patient âgé 2 • • • CK: 450 U/l EMG: myogène Biopsie musculaire • Diagnositic : polymyosite. (certain selon Peter and Bohan) • Traitement : 2 ans 1) Prednisone 2) IVIg • Sans succès → 2ième biopsie → myosite à inclusions Patiente de 44 ans (A Behin, B Eymard) • 1987: Début de la myopathie: difficultés à courir, monter les escaliers… CPK : 1000 U/l. • 2000, cs pluridisciplinaire : - Marche : 500 – 1000 m, - Utilise une canne - Barré : > 150 s - Mingazzini : > 75s • 2007, cs pluridisciplinaire : - Marche: 30 m, avec un déambulateur - Escalier impossible - Barré : 52 s - Mingazzini : impossible • Cœur : RAS • EFR : RAS • CPK : 947 U/l in 2000, 1275 U/l in 2007 • Scan musculaire : involution graisseuse 1997 2007 1997 2007 HE IHC et/ou WB normaux pour : - dystrophine - sarcoglycane - dysferline, - caveoline - dystroglycan - calpaine Dystrophie des ceintures sans diagnostic moléculaire… • 2006, courte corticothérapie (asthme): - Amélioration sensible pour la patiente - Arrêt temporaire de l’usage du déambulateur… • Recherche de FAN : negative mais…. Fluorescence cytoplasmique diffuse sur Hep2 • Juin 2009 (sous traitement prednisone + MTX + IgIV) : - Barré : 150 s - Mingazzini : 30 s - Marche avec une canne - Escalier possible avec la rampe - CPK normaux Classification des myosites (2) Ann Neurol, 1995 Neuromusc Dis, 2004 Classification des myosites • Dermatomyosite • Polymyosite (Mythological beast: van der Meulen, Neurology 2003) • Myosite de chevauchement – Myosite associées à une connectivite – Myosite à AAC associés (PmScl, Ku …) – Myosite à AAC spécifiques (anti-synthétases, anti-SRP…) • Myopathie nécrosante à médiation immune – anti-SRP+ – anti-HMGCoAR+ • Myosite à inclusions Fréquence des myosites – – – – Overlap myositis (OM) Dermatomyosites (DM) Polymyosites (PM) Myosites associées au cancer 68% 20% 10% 2% Troyanov et al. Medicine 2005; 84(4): 231-49 – Incidence : 1 - 9 cas / million / an – Prévalence : 2,4 – 10,7 patients / 100 000 personnes Targoff. Oxford Textbook, 1998 – Myosites à inclusions, plus fréquentes patients > 50 ans – Prévalence : 4.9 patients / million en Hollande (x 10 > 50 ans) Badrising et al. Neurology 2000;55: 1385-7 Déficit moteur : PM, DM et OM Déficit proximal, bilatéral et symétrique: • Muscles des racines (scapulaire et pelvienne) • Musculatures axiales (muscles cervicaux, abdo…) Déficit moteur : MI = IBM • Déficit asymétrique avec atteintes distales Manifestations cutanées = DM • érythème lilacé des paupières, • érythème en bande du dos des mains et des doigts, du pourtour unguéal • papules de Gottron, Inconstantes Biopsie musculaire • Examen indispensable pour affirmer le diagnostic. • Anomalies histologiques communes : – Foyers de nécrose focale des fibres musculaires ; – Foyers de régénération des fibres musculaires, à différents stades évolutifs ; – Inflammation : principalement lymphocytes B et T, cellules NK et macrophages Classification des myosites par les Ac Medicine, 2005 Myosites et auto-anticorps • 60-80 % des patients ont des AAC (Mammen, Nature Rev. 2009) • Le plus souvent : non spécifiques des myosites – FAN – anti-SSA – anti-RNP – Anti-Ku – anti-PM-Scl. • Syndrome mixte sclérodermie / myosite Parfois spécifiques des myosites (20%) – Anti-synthétases – Anti-SRP – Anti-Mi2 Autres… 2. Auto-anticorps et dermatomyosites Anticorps anti-Mi-2 • Complexe Mi-2/NuRD : • Régulateur épigénétique • x fonctions Ramirez J, Epigenetics, 2009 • Ac anti-Mi-2 : • • • • 1ère description en 1976, USA (Reichlin M, Clin. Immunol. Immunopathol. 1976): Quasi exclusif des DM, 20% des DM… DM « très dermatitis », corticosensibles Peu ou pas d’association aux cancers Arthritis 2006 • Valeur prédictive négative : 93% • OR = 18 [95% IC 8-40] Selva-O’Callaghan, Curr Opin Rheumatol, 2010 Rheumatology 2010 p155/140 = TIF1-γγ = TRIM33 = Ret-fused gene 7 = PTC 7 = ectodermin Facteur nucléaire agissant comme une ubiquitin ligase de Smad4 Arthritis 2005 Rheumatology 2010 p140 = melanoma differentiation-associated gene 5 = MDA5 J AM Acad Dermatol, 2011 22 patients MDA-5+ Service Urgences Printemps 2011 • Avril 2011 • AEG - 10kg en 2 mois et sensation fièvre • Arthralgies inflammatoires – mains – des coudes, • Dyspnée d’effort à 2 étages et toux productive • Myalgies A l’arrivée (via les urgences, mai 2001) • • • • 37 ans Apyrétique AEG (-10 kg en 2 mois) Arthralgies mains – Petites et grosses articulation – Synovites des fléchisseurs des doigts • Dermatologiques – mains de mécaniciens – oedème du visage et palpébral – signe de la manucure ; sécheresse buccale ; absence de Raynaud ou d’aphte. – nécroses cutanées (mains, coude, visage) Dégradation cutanée : été 2011 100 90 80 70 60 CVF CPT 50 DLCO/VA Test Marche 40 PaO2 30 20 mai-11 CT 60 MTX Aout 2011 oct-11 CT 60 janv-12 CT 60 MTX mars-12 CT 50 mai-12 15 aout 2012 janv-13 10 EDX 5X EP 5X CICLOSPORINE juil-13 8 93-100% Hamaguchi al. 2012 65-100% 40-85% Décès: 12-37% 20-50% Auto-anticorps et myosites de chevauchement (polymyosites) Ac anti-synthetases anti-aminoacyl-t-RNA-synthetases - Anti-JO1 (histidyl t-RNA), PL7 (threonyl t-RNA), PL12 (alanine t-RNA), OJ (isoleucil t-RNA), EJ (glycyl t-RNA) - KS - ZO - Ha ? Medicine (Baltimore) 2012 Pneumopathies Interstitielles • n= 10 (32%) • Pneumopathie Interstitielle Non Spécifique (PINS): 7 Fibrose Pulmonaire Idiopathique (UIP): 3 • UIP PINS PINS fibrosante 10 Pneumopathies Interstitielles (PI) Myosite (78%) SSc Sclérodermie (55%) PM/SSc 1 SS 4 1 1 1 IBM PM 1 PM/SS Si myosite (n=11) alors PID associée dans 81% (9/11) Si pas de myosite (n=19) alors PID associée dans 10,5% (2/19); p<0,001 Rigolet et al. Medicine, 2012 Auto-anticorps et myopathies nécrosantes auto-immunes EMG, IRM, auto-Ac Nécrose + régénération sans inflammation Myosite à Inclusions (IBM) Survival from first signs 61 y. Onset 81 y. Diagnosis = Walk support 5 y. 61 y. Wheelchair Death 75 y. 81 y. 9 y. 66 y. Unanswered question Is IBM a degenerative or an inflammatory myopathy? CD28- Treg ICOS ? Plasma cells IFN-γ Dalakas M, Nat Clin Pract Neurol. 2006 • 1/3 IBM patients • Specificity: other connective diseases? Intérêt de la recherche de ces Ac 1. Pour le diagnostic 1. Grande spécificité de ces différents Ac 2. Seul bémol : IBM, mais anti-cytosolic 5'-nucleotidase 1A (anti-cN1A) 2. Pour la compréhension de la physiopathologie 1. Anti-SRP 2. Anti-J01 ? 3. Pour le pronostic 1. La plupart des myosites avec Ac sont corticorésistantes : association prednisone + MTX (ou Azat) 2. La plupart des myosites avec Ac ne sont pas associées aux cancers (notamment parmi les DM avec anti-Mi-2, les MNAI avec anti-SRP…) 3. Sauf DM + anti-TIF1-γ = cancer 4. La présence d’anti-synthétases, Ku, MDA5 … doit faire rechercher une PID → Nouvelle classification basée sur les Ac Intérêt des nouveaux Ac (dosables en routine) • Myopathie nécrosante non anti-SRP : anti-p 200/100 = antiHMGCoAR → ± rôle des statines – – • • DM et cancer : anti-p155/140 = anti-TIF1-γ DM (amyopathique) et PID : Anti-p140 = anti-MDA5 – • Olivier Boyer, GH Rouen [email protected] Fabienne Jouen: [email protected] Lucille Musset, GH Pitié-Salpêtrière Intérêt des autres anti-synthétases (KS, ZO, Ha) ? Myosite à Inclusions (IBM) Description des traitements reçus par 71 (52%) patients sIBM Molecules and duration Results Corticosteroids (prednisone, 1 mg/kg/day) 65 (92%) (n=63) Intravenous Immunoglobulins 40 (56%) (n=39) Azathioprine 19 (27%) (n=17) Methotrexate 23 (32%) (n=21) Combination of treatment Corticosteroids only Corticosteroids and other drugs Other drugs only 19 (27%) 46 (65%) 6 (8%) Duration of treatment, months [n=69] 41 [13.0-89.2] ~ 3.5 years Comparaison entre les patients traités ou non Status at the last visit Untreated (n=65) Treated (n=71) p CK, u/ml (n=87) 367 [219 -649] 209 [117-559] 0.11 Grip test (n=76) 13.4 [11.0-17.2] 13.5 [9.0-18.0] 0.84 Walton (n=113) 4 [3-6] 6 [3-6] 0.007 RMI (n=88) 11 [9-13] 10 [4-11] 0.004 IWCI (n=71) 50 [30-65] 40 [25-50] 0.04 Current handicap for walking (n=136) None 1 or 2 canes Wheelchair 20 (31%) 26 (40%) 19 (29%) 13 (18%) 26 (37%) 32 (45%) 0.10 Estimates of covariate effect on each transition in the multi-state model Transition HR (95%CI) p Age at first symptoms (> 60 yrs vs <60 yrs) No handicap – walking with aid No handicap – wheelchair Walking with aid – wheelchair Alive - Death 1.98 (1.27-3.08) 0.62 (0.19-2.07) 1.35 (0.68-2.71) 3.65 (1.22-10.92) 0.003 0.44 0.39 0.02 Treatment (Yes vs No) No handicap – walking with aid No handicap – wheelchair Walking with aid – wheelchair Alive - Death 2.05 (1.30-3.25) 2.09 (0.70-6.24) 1.74 (0.92-3.30) 1.47 (0.67-3.22) 0.002 0.18 0.09 0.34 IBM: 6 études contrôlées prospectives Authors N Intervention Efficacy Dalakas, 1997 Walter, 2000 Dalakas, 2001 Muscle study Group, 2001 and 2004 Rutkove, 2002 Badsrising, 2002 19 22 34 57 IVIg or placebo IVIg or placebo CS + IVIg or placebo Beta IFN or placebo No, 3 mo No, 6 mo No, 3 mo No, 6 mo 19 Oxandrolone or placebo 44 MTX or placebo No, 3 mo No, 12 mo Traitement des IBM, en pratique : • Kinésithérapie +++ • Si patient « jeune », évolution rapide, biopsie très inflammatoire… • Prednisone (1 mg/kg/j) • MTX Pour une durée finie (3 à 6 mois) • • Si trouble de la déglutition • IgIV • Myotomie cricoïdienne Recherche Clinique Translationnelle 2012 DGOS-Inserm Critères d’inclusions : 18 ans MI définie Critères d’exclusion : •Allergie à la Rapamycine •Contre indication à la Rapamycine EFFICACITE FORCE MUSCULAIRE CLINIQUE Rapamycine •Testing musculaire échelle MRC •Echelle RMI •Echelle de Walton •IWCI •IBMFRS PARACLINIQUE •Etude myomètrique • IRM corps entier vs. placebo Pendant 12 mois n=44 J0 J7J15M1 M2 Mécanisme Action M3 M6 Mécanisme Action M9 M12 Mécanisme Action TOLERANCE •Analyse Clinique •Analyse Biologique Mode D’action •Facs •Dosage cytokiniques •Treg M15 M18 Mécanisme Action Seuls 10 essais randomisés controllés (PM/DM) Authors, year type N Intervention Efficacy at x months Dalakas, 1993 DM 15 IVIg vs pbo Yes at 3 Miller, 1992 PM/DM 39 PE, leukap vs pbo No at 1 No at 12 Muscle Stud Gp, 2001 DM 16 Etanercept vs pbo Takada, 2002 DM 13 Eculizumab vs pbo No? at 2 Coyle, 2008 PM/DM 18 Infliximab vs pbo No at 3 Bunch, 1980 PM Pred+ AZA vs pbo No at 3 Villalba, 1998 PM/DM 30 MTX vs MTX+AZA Yes at 6 Vencovsky, 2000 PM/DM 36 Pred+CSA vs MTX Equival at 6 Miller, 2002 PM/DM 28 Pred+MTX vs AZA Equival at 12 16 Van de Vlekkert, 2010 PM/DM 62 Pred vs Dexa Equival at 18 Differents critères de jugement : MMT en 5 à 13 points sur 18 à 26 muscles Avec de nombreux biais! Conclusion: lack of high quality RCTs that assess the efficacy and toxicity of immunosuppressants Gordon PA et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Traitement des PM/DM, en pratique : • • • Prednisone (1 mg/kg/j) 6 semaines puis diminution 3 ans… MTX (ou Azat) Si gravité IgIV (3 à 6 cures) • Puis : MTX + Azat, MMF, EDX, RTX… A définir : • • • • Place du RTX pour les différentes MAI? Place du RTX en monothérapie? Schéma du traitement d’entretien : 1g tous les 6 mois? Durée du traitement d’entretien par RTX: 3 ans?