unité de recherche sur la schizophrénie update

UNITÉ DE RECHERCHE SUR LA SCHIZOPHRÉNIE
UPDATE
2013 – 2014
INTRODUCTION
Le programme de recherche soutenu par la Fondation Alamaya vise à mieux comprendre les causes
et les mécanismes de la schizophrénie afin d'identifier des marqueurs biologiques pour une détection
et une intervention précoces et de développer des mesures préventives ainsi que des nouveaux
traitements.
Le concept qui préside à cette recherche est le suivant: les anomalies du cerveau connues chez les
patients portent d’une part sur un type particulier de neurones inhibiteurs dits "à parvalbumine" (PV)
et, d’autre part, sur les fibres nerveuses et leur myéline qui mettent en connexion les différentes
parties du système nerveux central. Ces anomalies sont responsables de différentes manifestations
de la maladie, en particulier des oscillations à haute fréquence (EEG) et des troubles cognitifs qui
concernent la mémoire, l’attention, la concentration et la planification de l’action.
Il est essentiel de découvrir l'origine de ces anomalies. Notre hypothèse propose qu’un mauvais
contrôle des oxydations dans le corps humain (appelé "régulation redox") joue un rôle central dans
ces phénomènes, ce mauvais contrôle étant lui-même causé par la convergence de facteurs de risque
génétiques et environnementaux pendant le développement du cerveau. De nombreuses anomalies
génétiques connues dans la schizophrénie conduisent à un dérèglement redox et à un stress oxydant.
Les facteurs de risque environnementaux identifiés tels qu’infections, inflammations, traumatismes
physiques ou psychiques, conduisent aussi à un stress oxydant. Il s’avère de plus que la dérégulation
redox est étroitement liée aux réactions immunitaires inflammatoires et à un défaut de
fonctionnement d’un récepteur excitateur dit "NMDAR". Grâce au développement de modèles
expérimentaux, il nous a été possible de valider cette hypothèse dans une large mesure.
Schéma de quelques "hubs" sur lesquels
convergent les facteurs de risques génétiques
et
environnementaux
au
cours
du
développement du cerveau et qui induisent des
déficiences de la balance excitatrice/inhibitrice
(E/I) dans les micro-circuits corticaux et des
macro-circuits, formés de faisceaux connectant
différentes régions du cerveau; ces déficiences
sont responsables de défauts d’intégration
cognitive, affective et sociale, à la base des
symptômes de la maladie.
1
PROGRÈS ET RÉSULTATS
L’évolution actuelle de la psychiatrie clinique en matière de schizophrénie s’oriente vers une
détection précoce des personnes qui risquent de devenir des patients car l’expérience montre que le
pronostic est d’autant plus favorable que le traitement débute tôt. Il est donc essentiel (a)
d’identifier des marqueurs biologiques, qui font actuellement défaut, afin de pouvoir détecter les
personnes vulnérables; (b) de développer des traitements préventifs dépourvus d’effets secondaires
sérieux. Ce sont deux des principaux objectifs de l’Unité de recherche sur la schizophrénie (URS,
Centre de neurosciences psychiatriques, CHUV), qui s’efforce de constituer des ponts entre les
aspects cliniques et la recherche fondamentale, et dont le programme jouit d'une visibilité et d'une
reconnaissance internationales significatives (voir p. 7, conclusion, clip vidéo de l'American
Psychiatric Association).
L'URS développe les trois axes d'intervention suivants:
1. La collection d’observations chez les patients;
2. L’investigation des mécanismes de la maladie dans des modèles expérimentaux;
3. L’exploration de marqueurs biologiques et de nouveaux traitements potentiellement
préventifs.
L'approche translationnelle de l'URS, dirigée par la Prof. Kim Do Cuénod (cheffe de service du Centre
de neurosciences psychiatriques, Département de psychiatrie, CHUV) a permis de nouvelles
découvertes chez les patients; parmi celles-ci figurent:
 MYÉLINE: Aline Monin (doctorante,
URS) a étudié le rôle de la régulation
redox
dans
des
cultures
d’oligodendrocytes, qui sont des
cellules
responsables
de
la
formation de la myéline, elle-même
essentielle au bon fonctionnement
des fibres nerveuses. Elle a montré
qu’un déficit en glutathion (un
antioxydant
essentiel
pour
l'élimination
des
substances
toxiques dans l'organisme) entraîne
un retard de maturation des
oligodendrocytes et que, dans la
jeune souris pauvre en glutathion, la
myéline est déficiente dans le cortex préfrontal. Elle a également mis en évidence que ce
retard de la formation de myéline est lié à un excès d’une enzyme particulière, la "kinase
FYN", probablement dû à l’état oxydé de protéines régulatrices.
Suite à cette observation, Margot Fournier (post-doctorante, URS) a montré que des cellules
de patients présentent également une augmentation de FYN chez les porteurs d’une
anomalie génétique entravant la formation du glutathion. Ce facteur FYN pourrait ainsi être
développé comme marqueur potentiel de la maladie et ouvrir la voie à une détection
précoce.
Ces résultats démontrent l'impact du stress oxydatif sur les macro-circuits (voir figure p.1),
en particulier sur l'intégrité des fibres nerveuses, qui sont essentielles pour la coordination
entre les différentes régions du cerveau. Ils confirment dès lors le rôle du stress oxydatif
2
dans la déficience de la myéline, un facteur clé pour le développement de la maladie, qui
pourrait potentiellement être considéré comme un marqueur biologique.
Les résultats de cette étude ont été publiés dans Molecular Psychiatry, la revue scientifique
avec le facteur d'impact le plus élevé dans le domaine de la psychiatrie et des neurosciences
(voir Annexe I, communiqué de presse du CHUV).

FORNIX: Alberto Corcoba (doctorant, URS, en collaboration avec le Prof. R. Gruetter, CIBMEPFL) a développé une nouvelle méthode d'imagerie de pointe non-invasive (MRI)
permettant d’observer l’intégrité des fibres nerveuses du cerveau chez la souris pauvre en
glutathion; il a constaté une diminution de cette intégrité dans le fornix, une voie nerveuse
provenant de l’hippocampe et liée à l’établissement de la mémoire.
Cette observation dans le modèle
animal a incité Philipp Baumann
(psychiatre, clinicien-chercheur,
URS & Service de Psychiatrie
Générale) et Alessandra Griffa
(collaboration avec le Dr P.
Hagmann, Radiologie, CHUV, et le
Dr J.-P. Thiran, laboratoire des
traitement des signaux 5, EPFL) à
analyser avec la même méthode
l’intégrité du fornix chez les
patients lors de leur premier
épisode psychotique – et ils ont,
pour la première fois, mis en
évidence un défaut de cette
intégrité (gFA diminuée) chez les jeunes patients. Comme il apparaît ci-dessous, l’accent mis
sur une structure importante pour la mémoire revêt un intérêt particulier.

HIPPOCAMPE: cette structure cérébrale joue un rôle important dans l’enregistrement de la
mémoire; les personnes chez lesquelles cette structure fonctionne mal ne fixent plus bien les
souvenirs. Dans l’hippocampe de la souris pauvre en glutathion, Pascal Steullet et Jan
Cabungcal (chargés de recherche, URS) ont montré que les cellules PV et les oscillations sont
déficientes.
Chez les patients, le volume de
l’hippocampe est diminué et
Philipp Baumann a montré que
cette
diminution
est
proportionnelle à celle de la gFA
du fornix (une mesure de
l’intégrité des fibres nerveuses).
De
plus,
le
volume
de
l’hippocampe est lié à un
marqueur
sanguin
de
déséquilibre redox: l’hippocampe
est d’autant plus petit que l’état
d’oxydation est marqué. Nous
avons là une évidence directe du
rôle de la balance redox, mesurée
dans la périphérie, sur une structure cérébrale.
Finalement et en parallèle avec ces résultats, des données toutes récentes de Luis Alameda
(psychiatre, clinicien-chercheur, URS & Service de Psychiatrie Générale) montrent que les
3
patients ayant vécu des traumatismes pendant l’adolescence ont un hippocampe plus petit
que les autres. Ces observations sont à mettre en relation avec celles faites chez la souris par
Jan Cabungcal, montrant qu’un stress additionnel chez le jeune, et seulement chez le jeune,
entraîne des anomalies persistantes des cellules PV du cortex frontal.
Cet ensemble de résultats confirme le rôle important de l’équilibre redox dans le
développement du cerveau et des fonctions qui en dépendent.
Cette combinaison de résultats impliquant le complexe de l'hippocampe et le fornix
confirme le rôle important de l'équilibre redox dans le développement de ces structures, qui
sont essentielles pour des fonctions clés comme la mémoire et l'organisation de l'espace et
qui expliquent leur déficience chez les patients atteints de schizophrénie.
 AUTRES MODÈLES ANIMAUX: Jan Cabungcal a étudié les marqueurs de stress oxydant dans
d’autres modèles animaux de la schizophrénie et d’autres maladies, telles que l’autisme.
En collaboration avec Patricio O’Donnell (University of Maryland, USA) il a montré que la
lésion néonatale de l’hippocampe ventral, un modèle classique de la schizophrénie chez le
rat, entraîne lui aussi un stress oxydant dans le cortex préfrontal.
Comme c’est le cas dans la souris
génétiquement
pauvre
en
glutathion, les multiples effets
morphologiques, physiologiques
et comportementaux de cette
intervention
peuvent
être
prévenus par un traitement à la
N-acétyle-cystéine.
Ceci
est
d’autant plus intéressant que la
petite
lésion
néonatale
n’implique pas une manipulation
du système redox et montre bien
que divers impacts peuvent
converger sur une perturbation
redox. Par ailleurs, un modèle de l’autisme présente les mêmes caractéristiques d’oxydation
que le modèle de déficit en glutathion de l'URS.
Ces résultats suggèrent que divers impacts pathologiques sont susceptibles de conduire à
un stress oxydatif, qui apparaît donc comme un mécanisme central ou une "voie commune
finale", en d'autres termes un site de convergence de diverses causalités (voir figure p.1).
Ce concept pourrait conduire à une nouvelle approche de la prévention de la schizophrénie.
Des traitements antioxydants administrés avant les manifestations cliniques et à un stade
précoce aux personnes à risque pourraient prévenir l'émergence de la maladie.
Les résultats de cette étude ont été publiés dans la très prestigieuse revue Neuron (voir
Annexes II et III, communiqué de presse du CHUV et éditorial du site Internet Schizophrenia
Research Forum). L'article dans Neuron a suscité un grand intérêt parmi la communauté
scientifique et médicale.
Dans un éditorial de Neuron Previews, le Prof. Akira Sawa (Department of Psychiatry, Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) et le Prof. Larry J. Seidman
(Department of Psychiatry, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School,
Boston, USA) ont écrit un article intitulé Is Prophylactic Psychiatry around the Corner?
Combating Adolescent Oxidative Stress for Adult Psychosis and Schizophrenia, qui se réfère
à l'étude mentionnée ci-dessus. La mention de "psychiatrie prophylactique" par ces
éminents scientifiques indique qu'une étape majeure a été franchie par l'équipe de l'URS
en ce qui concerne la prévention de la psychose.
4
 RÉACTIONS IMMUNITAIRES: de nombreuses évidences suggèrent que les réactions immunitaires
et l’inflammation peuvent jouer un rôle dans le développement de la schizophrénie. Il est
bien connu que les phénomènes immunitaires entraînent un stress oxydant. Nous avons
exploré la possibilité, inverse, que le déséquilibre redox initie des réactions immunitaires.
Daniella Dwir (doctorante, URS) a observé dans le cortex préfrontal de la souris pauvre en
glutathion, donc exposée à des stress oxydants, une forte augmentation de cellules
immunitaires "microgliales", démontrant ainsi l’influence redox sur les réactions
immunitaires. Elle a également montré qu'un facteur appelé "RAGE" joue un rôle critique
dans cette interaction. En adéquation avec les observations faites chez les patients, ces
résultats indiquent, dans un modèle animal, l'interaction étroite entre la dérégulation
redox et l'inflammation, et démontrent que ces phénomènes renforcent mutuellement leur
effet dommageable (voir figure p.1).
 MÉTABOLOME: Margot Fournier a étudié l’effet d’un stress oxydant sur les différents
métabolites dans les fibroblastes de patients. Elle a observé que la réaction au stress de
différentes voies métaboliques est affectée: Comme on peut s’y attendre, le système redox
est perturbé, mais également, ce qui est nouveau, certains lipides, le système
arginine/oxyde d’azote et celui de la matrice extracellulaire (enveloppe protectrice des
cellules nerveuses). Ces résultats ont été publiés dans la revue Schizophrenia Bulletin
La découverte concernant la matrice extracellulaire présente un intérêt particulier étant
donné qu'une forme spécifique de cette matrice, appelée "réseau périneuronal" et
essentielle pour la plasticité synaptique, est perturbée dans le cerveau des patients tout
comme dans le modèle animal, comme l’ont montré Jan Cabungcal et Pascal Steullet
(publication dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences USA en mai
2013).
Les multiples interactions décrites ci-dessus incitent à penser que nous sommes en présence d’un
schéma à plusieurs entrées, impliquant des effets rétroactifs et conjugués d’hypo-fonction du
NMDAR, d’inflammation et de dérégulation redox. Une revue a été préparée dans ce sens par Pascal
Steullet et publiée dans Schizophrenia Research. C’est probablement en ciblant ces trois éléments
que des mesures de prévention devraient être envisagées.
Un article de revue résumant ces résultats et leurs conséquences conceptuelles a été préparé par
Pascal Steullet et publié dans Schizophrenia Research.
COLLABORATIONS INTERNATIONALES
Des chercheurs et scientifiques du monde entier sont intéressés à collaborer avec la Prof. Kim Do
Cuénod et son groupe. Parmi les collaborations actuelles figurent entre autres:

Harvard Medical School, Boston, USA, Department of Molecular & Cellular Biology, Prof.
Takao Hensch

Harvard Medical School, Boston, USA, Department of Psychiatry, Prof. Larry J. Seidman

University of Maryland School of Medicine, Baltimore, USA, Prof. Patricio O’Donnell

Mental Health Centre Sct. Hans, Capital Region of Denmark, Institute of Biological Psychiatry,
Prof. Thomas Werge
5
PUBLICATIONS 2013 – 2014
Il convient de souligner que Molecular Psychiatry et Neuron sont deux des revues scientifiques les
plus influentes et sélectives au monde dans le domaine de la psychiatrie biologique et des
neurosciences. Biological Psychiatry et Proceedings of the National Academy of Sciences USA ont
également un facteur d'impact très élevé.
L'article publié dans Biological Psychiatry en 2013 a suscité un intérêt majeur parmi la communauté
scientifique internationale tout comme au sein des médias nationaux et internationaux. (voir
Annexes IV, V VI).
ARTICLES ORIGINAUX
Kulak A, Steullet P, Cabungcal JH, Werge T, Ingason A, Cuenod M, Do KQ. Redox Dysregulation in the
Pathophysiology of Schizophrenia and Bipolar Disorder: Insights from Animal Models. Antioxidants &
Redox Signaling, 18 (12), 1428-1443 (2013)
Cabungcal JH, Steullet P, Kraftsik R, Cuenod M, Do KQ. Early-Life Insults Impair Parvalbumin
Interneurons via Oxidative Stress: Reversal by N-Acetylcysteine. Biological Psychiatry, 73 (6), 574-582
(2013)
Cabungcal JH, Steullet P, Morishita H, Kraftsik R, Cuenod M, Hensch TK, Do KQ. Perineuronal nets
protect fast-spiking interneurons against oxidative stress. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA, 110 (22), 9130-9135 (2013)
Baumann PS, Crespi S, Marion-Veyron R, Solida A, Thonney J, Favrod J, Bonsack C, Do KQ, Conus P.
Treatment and Early Intervention in Psychosis Program (TIPP-Lausanne): implementation of an early
intervention programme for psychosis in Switzerland. Early Interv Psychiatry, 7 (3), 322-328 (2013)
Fournier M, Ferrari C, Baumann PS, Polari A, Monin A, Bellier-Teichmann T, Pappan K, Wulff J,
Cuenod M, Conus P, Do KQ. Impaired metabolic reactivity to oxidative stress in early psychosis
patients. Schizophrenia Bulletin, 40 (5), 973-983 (2014)
Monin A, Baumann PS, Griffa A, Xin L, Mekle R, Fournier M, Butticaz C, Klaey M, Cabungcal JH,
Steullet P, Ferrari C, Cuenod M, Gruetter R, Thiran JP, Hagmann P, Conus P, Do KQ. Glutathione
deficit impairs myelin maturation: relevance for white matter integrity in schizophrenia patients.
Molecular Psychiatry, doi: 10.1038/mp.2014.88. [Epub ahead of print] (2014)
Cabungcal JH*, Counotte DS*, Lewis E*, Tejeda HA, Piantadosi P, Pollock C, Calhoon GG, Sullivan E,
Presgraves E, Kil JJ, Hong LE, Cuenod M, Do KQ*, O’Donnell P*. Juvenile antioxidant treatment
prevents adult deficits in a developmental model of schizophrenia. Neuron, 83 (5), 1073-1084 (2014)
* Equal contribution
Duarte JM, Do K., Gruetter R. Longitudinal neurochemical modifications in the aging mouse brain
measured in vivo by (1)H magnetic resonance spectroscopy. Neurobiology of Aging, 35 (7), 16601668 (2014)
O'Donnell P, Do KQ, Arango C. Oxidative/Nitrosative stress in psychiatric disorders: are we there yet?
Schizophrenia Bulletin, 40 (5), 960-962 (2014)
6
Steullet P, Cabungcal JH, Cuenod M, Do KQ. Fast oscillatory activity in the anterior cingular cortex:
dopaminergic modulation and effect of perineuronal net loss. Front Cell Neurosci, doi:
10.3389/fncel.2014.00244. eCollection (2014)
ARTICLES DE REVUE
Kim Q. Do. Gènes, environnement et neurodéveloppement: le cas de la schizophrénie. Revue
Médicale Suisse, 9: 1672-7 (2013)
Steullet P, Cabungcal JH, Monin A, Dwir D, O’Donnell P, Cuenod M, Do KQ. Redox dysregulation,
neuroinflammation, and NMDA receptor hypofunction: a “central hub” in schizophrenia
pathophysiology? Schizophrenia Research, doi: 10.1016/j.schres.2014.06.021 [Epub ahead of print]
(2014)
CONFÉRENCES & SYMPOSIUMS SUR INVITATION – PROF. KIM DO CUÉNOD –2013-2014
La Prof. Kim Do Cuénod est régulièrement invitée à présenter les résultats et les perspectives de
son programme de recherche lors d'importantes manifestations internationales et auprès de
nombreuses universités et centres de recherche. Elle se rend également auprès d'associations de
proches pour leur exposer les progrès de la recherche, qui suscitent de grands espoirs parmi les
personnes malades et leur entourage.

Plenary Speaker, Neuroscience 2014 – 44th Annual Meeting of the Society for Neuroscience:
"Genes and Environment Interaction during Development: Redox Imbalance in
Schizophrenia", 17 novembre 2014, Washington DC, USA

Keynote speaker, Central Institute of Mental Health, Department of Psychiatry: "Oxidative
stress, NMDA hypofunction and neuroinflammation in schizophrenia: a translational
approach", 7 octobre 2014, Mannheim, Allemagne

Keynote speaker, Pfizer Inc., Neuroscience Research Unit, Psychiatry and Behavioral
Disorders: "Oxidative stress in psychosis: a translational approach towards new targets for
stage specific treatment", 13 mai 2014, Cambridge, USA

Keynote speaker, Harvard Medical School, Department of Psychiatry: "Redox dysregulation in
schizophrenia: functional anomalies prevented by N-acetyl-cysteine in translational models",
12 mai 2014, Boston, USA

Symposium (co-chair, speaker), Society of Biological Psychiatry, 69th Annual Scientific
Meeting: "Redox Dysregulation Affects Myelination And Parvalbumine Interneurons In
Schizophrenia Models", 10 mai 2014, New York, USA

Symposium (speaker), Society of Biological Psychiatry, 69th Annual Scientific Meeting: "Redox
Dysregulation Models of Schizophrenia: Functional Anomalies Prevented By N-acetylcysteine", 8 mai 2014, New York, USA

Satellite Symposium (organisatrice, speaker) "Schizophrenia: could it be prevented?", Society
of Biological Psychiatry, 69th Annual Scientific Meeting: "Oxidative stress in psychosis: a
translational approach", 7 mai 2014, New York, USA

Keynote speaker, Kings College London, Institute of Psychiatry, Department of Psychosis
Studies: "Search for biomarkers and redox dysregulation in early psychosis: a translational
approach", 28 avril 2014, Londres, UK
7

Leçon Inaugurale, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV): "Neurosciences et
psychiatrie: le développement du cerveau, toutes les chances et tous les risques", 8 avril
2014, Lausanne, Suisse

Symposium (speaker), Swiss Society for Neuroscience, Annual Meeting: "Oxidative stress in
psychosis: a translational approach", 25 janvier 2014, Berne, Suisse

Lecture, PhD course on "Advanced biomedical imaging methods and instrumentation",
Center for Biomedical Imaging (CIBM), Swiss Federal Institute of Technology (EPFL):
"Multimodal imaging in humans and animal models: towards early detection and novel drug
targets in psychosis", 13 décembre 2013, Lausanne, Suisse

Workshop, Brocher Foundation, Neuroscience, Ethics and Law: New Challenges for Human
Identity, Freedom and Responsibility: "Neuroscience of the self in health and disease", 6
novembre 2013, Hermance, Suisse

Symposium (speaker), 2nd SFCNS Congress, Swiss Federation of Clinical Neuro-Societies:
"Oxidative stress in psychosis: a translational approach", 6 juin 2013, Montreux, Suisse

Symposium (speaker), Society of Biological Psychiatry, 68th Annual Scientific Meeting: "The
Perineuronal Net Protects Fast-Spiking Parvalbumine Interneurons Against Oxidative Stress",
18 mai 2013, San Francisco, USA

Conférence, Le Relais – Association genevoise de soutien aux proches de personnes souffrant
de troubles psychiques: "Schizophrénie: la recherche progresse", 13 mai 2013, Genève,
Suisse

Symposium (speaker), CINP Thematic Meeting, Pharmacogenomics and Personalised
Medicine in Psychiatry: "Redox imbalance in schizophrenia and its improvement by N-acetylcysteine", 21 avril 2013, Jerusalem, Israël

Conférence, Institute of Anatomy and Cell Biology, Università Cattolica del S. Cuore: "Redox
dysregulation in schizophrenia: a translational approach", 5 avril 2013, Rome, Italie

Conférence, l'îlot – Association vaudoise de proches de personnes souffrant de
schizophrénie: "Schizophrénie: la recherche progresse", 6 mars 2013, Lausanne, Suisse
8
OBJECTIFS
Sur le plan clinique, des investigations ont été menées dans une cohorte de jeunes patients souffrant
d'un premier épisode psychotique afin de confirmer la présence de marqueurs biologiques observés
chez les patients chroniques. Au cours des années à venir, les objectifs sont de:
1) Consolider les résultats chez un plus grand nombre de patients;
2) Etendre l'étude à une cohorte de jeunes à risque (At Risk Mental State) afin d'explorer si les
marqueurs précédemment identifiés chez les jeunes psychotiques sont également présents
chez les sujets possédant un risque élevé de développer la maladie, et si ces marqueurs sont
stables ou évoluent durant la phase prodromale (phase annonciatrice de la maladie);
3) Identifier de nouvelles molécules plus efficaces pour le développement de nouveaux
traitements et de mesures préventives.
Les principales questions qui se posent sont les suivantes:
a) Les phénomènes bien documentés lors de la phase chronique sont-ils également présents au
début de la maladie?
b) Existe-t-il des phénomènes spécifiques aux différentes phases de la maladie qui pourraient
servir de marqueurs biologiques et de cibles thérapeutiques?
c) Quels sont les mécanismes qui sous-tendent les modifications de la structure du cerveau?
Nous cherchons dès lors à découvrir des marqueurs neurobiologiques valides pour:
1) l'identification précoce des patients;
2) la définition des différentes phases de la maladie;
3) l'évaluation de la progression de la pathologie;
4) le développement de nouveaux outils thérapeutiques.
9
CONCLUSION
Le travail dans la durée effectué par l'équipe de l'Unité de recherche sur la schizophrénie (URS) porte
indiscutablement ses fruits. Le programme de recherche translationnel qui a été développé étape par
étape durant les 15 dernières années est aujourd'hui reconnu comme une approche scientifique
unique en son genre. Les interactions entre cliniciens et chercheurs tout comme la confrontation des
observations faites chez les patients et dans les modèles expérimentaux conduisent à un
enrichissement essentiel au niveau de l'exploration et de la connaissance de la schizophrénie et plus
largement de la psychose. Une telle approche est synonyme de parcours pionnier dans le domaine
de la psychiatrie.
L'impact et la visibilité des études menées par le groupe de recherche dirigé par la Prof. Kim Do
Cuénod a été illustrés par les événements suivants en 2014:

Au vu de ses performances scientifiques exceptionnelles, la Prof. Kim Do Cuénod a été
nommée Membre Individuel de l'Académie Suisse des Sciences Médicales (ASSM) lors de la
séance du 20 mai 2014 du Sénat de l'ASSM. Cette nomination représente une très haute
distinction et souligne l'excellence de la carrière accomplie par Kim Do Cuénod dans le
domaine de la psychiatrie biologique.

Un clip vidéo sur le programme de recherche dirigé par la Prof. Kim Do Cuénod et son
collègue clinicien le Prof. Philippe Conus a été tourné à la demande de l'Association des
psychiatres américains (American Psychiatric Association / APA) et projeté dans le cadre de
son congrès annuel, qui a eu lieu début mai 2014 à New York. APA avait choisi 5 centres de
recherche hors des Etats-Unis pour une telle présentation: 1 au Japon, 1 à Shanghai et 3 en
Europe, dont l'Unité de recherche sur la schizophrénie (URS) à Lausanne. Ce choix représente
un grand honneur et une formidable reconnaissance du travail effectué à l'URS. Le clip est
accessible sur le site Internet de la Fondation Alamaya, www.alamaya.net (page Vidéos).

La Prof. Kim Do Cuénod a été invitée à participer à l'émission CQFD de la Radio Suisse
Romande (émission scientifique de la RTS) le jeudi 4 septembre 2014. L'émission était
intitulée "Du nouveau sur la schizophrénie" et les résultats de deux études menées par l'URS
y ont été présentés et commentés. L'interview de Kim Do Cuénod est également accessible
sur le site Internet de la Fondation Alamaya (page Médias).

Le Prof. Michel Cuénod, président de la Fondation Alamaya, professeur invité à l'Université
de Lausanne et conseiller scientifique de l'URS, a participé à l'émission CQFD du 17 mars
2014. L'émission intitulée "Les schizophrènes ont une vie" s'inscrivait dans le cadre des
11èmes Journées de la Schizophrénie, dont le thème était "la vie des malades à côté de la
maladie" et qui se sont déroulées du 17 au 23 mars 2014. Les Journées de la Schizophrénie
ont lieu chaque année pour sensibiliser le grand public aux enjeux de la schizophrénie.
L'interview de Michel Cuénod est accessible sur le site Internet de la Fondation Alamaya
(page Médias).
10
ANNEXE I
CHUV
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
COMMUNIQUÉ DE PRESSE
GLUTATHIONE DEFICIT AFFECTS WHITE MATTER INTEGRITY IN PREFRONTAL CORTEX AND
IMPAIRS BRAIN CONNECTIVITY IN SCHIZOPHRENIA
Aline Monin, Philipp S. Baumann, Alessandra Griffa, Lijing Xin, Ralf Mekle, Margot Fournier,
Christophe Butticaz, Magali Klaey, Jan-Harry Cabungcal, Pascal Steullet, Carina Ferrari, Michel
Cuenod, Rolf Gruetter, Jean-Philippe Thiran, Patric Hagmann, Philippe Conus, Kim Q. Do.
Molecular Psychiatry, 2014
Chez les patients souffrant de schizophrénie on observe, entre autres, des anomalies des fibres qui
assurent les connexions entre différentes parties du cerveau. Le groupe de recherche de la Prof. Kim
Do Cuénod (Centre de neurosciences psychiatriques, Département de psychiatrie, CHUV-UNIL), en
collaboration avec le Prof. Philippe Conus (Service de psychiatrie général, Département de
psychiatrie CHUV-UNIL), le Prof. Patric Hagmann (Département de radiologie CHUV) et le Prof. Rolf
Gruetter (Centre d’imagerie biomédicale EPFL), vient de publier un article dans le prestigieux journal
Molecular Psychiatry dans lequel les mécanismes responsables de ces défauts de connectivité ont été
étudiés et leur cause en partie élucidée.
Ces résultats démontrent qu’une mauvaise régulation de l’équilibre entre oxydations et réductions
pendant le développement du cerveau pourrait jouer un rôle important dans le développement de la
schizophrénie. Les fibres nerveuses sont entourées d’une gaine isolante (la myéline) formée par des
cellules spéciales (les oligodendrocytes). Ces cellules sont particulièrement sensibles à un excès
d’oxydation. Une doctorante travaillant sous la supervision de la Prof. Kim Do Cuénod, Mme Aline
Monin, a montré que le déficit d'une molécule normalement abondante et protectrice contre les
oxydations (le glutathion) entraîne une insuffisance des cellules formatrices de myéline et de la
myélinisation du cortex. Elle a également montré que l'anomalie dans le développement de ces
cellules formatrices de myéline est liée à une dérégulation de l’activité d’un enzyme appelée "Fyn
kinase".
L’intérêt majeur de cette recherche est le fait que les résultats obtenus dans des modèles
expérimentaux ont également été identifiés chez les patients: la Fyn kinase est également dérégulée
dans les cellules de peau provenant de patients porteurs d’une anomalie génétique entravant la
formation du glutathion et exposées à un stress oxydatif. D’autre part, plus le taux de glutathion
(mesuré par résonance magnétique spectroscopique) dans le cortex préfrontal médian est élevé,
meilleure est l’intégrité des fibres nerveuses d’un faisceau appelé "cingulum" (mesurée par Diffusion
Spectrum Imaging), comme l’ont montré les Drs Philipp Baumann, Alessandra Griffa et Lijing Xin. Ces
résultats confirment le rôle déterminant de l’équilibre entre oxydations et réductions lors du
développement des fibres nerveuses, et son implication probable dans l’origine des défauts de
connectivité chez les patients souffrant de schizophrénie. Ils ouvrent la voie à l’établissement de
biomarqueurs et de nouveaux mécanismes d’intervention précoce.
11
ANNEXE II
CHUV
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
COMMUNIQUÉ DE PRESSE
JUVENILE ANTIOXIDANT TREATMENT PREVENTS ADULT DEFICITS IN A
DEVELOPMENTAL MODEL OF SCHIZOPHRENIA
Jan-Harry Cabungcal, Danielle S. Counotte, Eastman M. Lewis, Hugo A. Tejeda, Patrick Piantadosi,
Cameron Pollock, Gwendolyn G. Calhoon, Elyse M. Sullivan, Echo Presgraves, Jonathan Kil, L. Elliot
Hong, Michel Cuenod, Kim Q. Do, Patricio O’Donnell
Neuron, 2014
Le laboratoire de la Prof. Kim Do Cuénod (Centre de neurosciences psychiatriques, Département de
psychiatrie, CHUV-UNIL) avait montré dans un modèle animal de la schizophrénie qu’une insuffisance
de la lutte contre les oxydations entraîne des anomalies de certains neurones essentiels pour les
activités cognitives (appelés "parvalbumine interneurones" ou PVI). Ces anomalies ont également été
observées dans le cerveau des patients. Cela suggérait que ce contrôle déficient pourrait être une
des causes de la schizophrénie. Comme l’intervention portait au niveau génétique sur le système de
contrôle des oxydations lui-même, il était intéressant d’observer qu’un stress oxydatif affectait
sélectivement ces neurones PVI.
Une nouvelle étape dans la recherche a maintenant été franchie, grâce à une collaboration avec
l’équipe du Prof. Patricio O’Donnell de l’Université du Maryland à Baltimore (USA). L’article publié
dans la revue Neuron le 3 septembre 2014 porte sur un autre modèle bien établi de la schizophrénie
qui consiste à faire une petite lésion d’une structure du cerveau, l’hippocampe ventral, chez le rat
nouveau-né. Ces animaux présentent eux aussi, à l’âge adulte, des manifestations pathologiques
typiques de la maladie.
L’équipe de Lausanne a observé que ces animaux présentent également un stress oxydatif et des
anomalies des neurones PVI, bien que leur système de régulation des oxydations n’ait pas été
impliqué, prouvant ainsi que le stress oxydatif peut avoir des origines variées. Le plus fascinant, c’est
qu’un traitement avec un antioxydant, la N-acétyle-cystéine, permet non seulement de protéger
l’animal contre l’oxydation des PVI, mais corrige aussi les autres anomalies physiologiques et
comportementales connues de ce modèle. Il semble donc que, pendant le développement du
cerveau, des causes multiples sont susceptibles d’induire un stress oxydatif neuronal sélectif
conduisant au développement de la maladie. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux
traitements.
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ANNEXE III
Model of Schizophrenia Cortical Deficits Reversed With Antioxidants
August 6, 2014. In a new study published online August 6 in Neuron, an international collaboration
offers up evidence linking the reported alterations in cortical interneurons in schizophrenia to
oxidative stress.
Kim Do and colleagues at Lausanne University Hospital in Switzerland teamed up with Patricio
O'Donnell's group at the University of Maryland in Baltimore to test the Lausanne group's longstanding hypothesis of oxidative stress in schizophrenia by using the neonatal ventral hippocampal
lesion (NVHL) model that O'Donnell has employed to probe subtle miswiring of the prefrontal cortex.
The authors report evidence that NVHL produces oxidative stress in rat cortical interneurons,
particularly those expressing parvalbumin, and that giving the animals an antioxidant throughout
most of postnatal development, or even just in the last stages before adulthood, can reverse this
finding, along with various deficits in neuronal chemistry and electrophysiology and brain function.
Linking up hypotheses
For many years, the two research groups have been working on separate hypotheses: O'Donnell's lab
has investigated the delayed effects of neonatal hippocampal lesions in rats on the development of
wiring in the prefrontal cortex. The researchers have proposed that the abnormalities that arise only
in rat "adolescence" can model some aspects, particularly in the dopaminergic system, of
schizophrenia pathophysiology (see SRF related news report and SRF related conference report). For
their part, Do and Michel Cuenod have pursued evidence that the nervous system of people with
schizophrenia is awash in reactive oxygen species that can harm neurons in various ways. In
particular, they have focused on the possibility of a shortage of glutathione, which scavenges these
oxidative molecules (reviewed in SRF related conference report).
In their joint study, co-first authors Jan-Harry Cabungcal, Danielle Counotte, Eastman Lewis, and their
colleagues lesioned the ventral hippocampus in rat pups (postnatal days 7-9) and exposed them to
the antioxidant N-acetyl cysteine (NAC) from P5 until P60, first through their mothers and later
directly via drinking water.
Consistent with previous reports, the lesions resulted in changes to interneurons in prefrontal cortex
(PFC), specifically to the expression of parvalbumin (PV) in NVHL rats versus sham-operated animals.
NAC treatment reversed these changes, and in support of the idea that oxidative stress was a factor
in the reduction in PV, the authors found significantly higher levels of the DNA oxidation marker 8oxo-dG in cortical pyramidal cells and interneurons of the NVHL rats at P21.
The immunohistochemistry data were supported by electrophysiology in cortical slice and in-vivo
preparations. Well-known abnormalities in PFC pyramidal cell synaptic function of NVHL mice were
also corrected by the NAC treatment.
Finally, Cabungcal and colleagues zoomed out to look at information processing and sensorimotor
gating, using mismatch negativity and prepulse inhibition (PPI) tests to probe for deficits that have
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been found in people with schizophrenia. In both cases, NAC treatment normalized the alterations
stemming from the neonatal lesions.
The authors also addressed one possible critique that the beneficial effects were due to effects on
glutamate neurotransmission via the cysteine-glutamate transporter. However, both ebselen and
apocynin antioxidants that do not affect glutamate levels rescued the PPI deficits in NVHL animals.
Questions for the future
"Our data suggest that oxidative stress in PFC is a core feature mediating alterations induced by the
NVHL, and antioxidant treatment prevents these alterations," conclude the researchers.
How would the NVHL have produced oxidative stress? The authors speculate that the reduction in
glutamatergic input during development places the PV-expressing interneurons in PFC under
oxidative stress, citing evidence that NMDA receptor blockade can have this effect (see SRF related
news report). However, they also note that this model of prefrontal dysfunction does not have to
accurately reflect processes of schizophrenia in order to reproduce the pathophysiology of the
disease.
The results are certainly intriguing, given that they present a possible therapeutic option that could
be applied early in the disease, or even in the prodrome Cabungcal and colleagues were able to
significantly improve prepulse inhibition by giving NAP beginning in rat adolescence (P35). The
compound appears to have few major side effects, and it is currently used as a non-regulated
supplement, though it would be hard to predict its effects on the developing nervous system. Hakon
Heimer.
Reference:
Cabungcal JH, Counotte DS, Lewis EM, Tejeda HA, Piantadosi P, Pollock C, Calhoon GG, Sullivan EM,
Presgraves E, Kil J, Hong LE, Cuenod M, Do KQ, O'Donnell P. Juvenile Antioxidant Treatment Prevents
Adult Deficits in a Developmental Model of Schizophrenia. Neuron. 2014 Aug 12. Abstract
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ANNEXE IV
Science News
... from universities, journals, and other research organizations
Neuron Loss in Schizophrenia and Depression Could Be Prevented, Study
Suggests
Mar. 13, 2013 — Gamma-aminobutyric acid (GABA) deficits have been implicated in schizophrenia
and depression. In schizophrenia, deficits have been particularly well-described for a subtype of
GABA neuron, the parvalbumin fast-spiking interneurons. The activity of these neurons is critical
for proper cognitive and emotional functioning.
It now appears that parvalbumin neurons are particularly vulnerable to oxidative stress, a factor that
may emerge commonly in development, particularly in the context of psychiatric disorders like
schizophrenia or bipolar disorder, where compromised mitochondrial function plays a role.
Parvalbumin neurons may be protected from this effect by N-acetylcysteine, also known as
Mucomyst, a medication commonly prescribed to protect the liver against the toxic effects of
acetaminophen (Tylenol) overdose, reports a new study in the current issue of Biological Psychiatry.
Dr. Kim Do and collaborators, from the Center for Psychiatric Neurosciences of Lausanne University
in Switzerland, have worked many years on the hypothesis that one of the causes of schizophrenia is
related to vulnerability genes/factors leading to oxidative stress. These oxidative stresses can be due
to infections, inflammations, traumas or psychosocial stress occurring during typical brain
development, meaning that at-risk subjects are particularly exposed during childhood and
adolescence, but not once they reach adulthood.
Their study was performed with mice deficient in glutathione, a molecule essential for cellular
protection against oxidations, leaving their neurons more exposed to the deleterious effects of
oxidative stress. Under those conditions, they found that the parvalbumin neurons were impaired in
the brains of mice that were stressed when they were young. These impairments persisted through
their life. Interestingly, the same stresses applied to adults had no effect on their parvalbumin
neurons.
Most strikingly, mice treated with the antioxidant N-acetylcysteine, from before birth and onwards,
were fully protected against these negative consequences on parvalbumin neurons.
"These data highlight the need to develop novel therapeutic approaches based on antioxidant
compounds such as N-acetylcysteine, which could be used preventively in young at-risk subjects,"
said Do. "To give an antioxidant from childhood on to carriers of a genetic vulnerability for
schizophrenia could reduce the risk of emergence of the disease."
"This study raises the possibility that GABA neuronal deficits in psychiatric disorder may be
preventable using a drug, N-acetylcysteine, which is quite safe to administer to humans," added Dr.
John Krystal, Editor of Biological Psychiatry.
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ANNEXE V
ACTUALITES NCCR-SYNAPSY
Prévenir la schizophrénie chez les enfants
15.03.13 - En intervenant tôt sur le développement du cerveau, avec un traitement
approprié, il serait possible de diminuer l’apparition de troubles schizophréniques, relève
une étude du groupe de recherche du Prof. Kim Do, publié aujourd'hui dans la version
imprimée de "Biological Psychiatry".
L'Unité de recherche sur la schizophrénie du CHUV, dirigée par le Prof. Kim Do, membre du NCCR
Synapsy, travaille depuis plusieurs années sur l’hypothèse qu’une des causes de la schizophrénie est
liée à des gènes de risque associés à des stress oxydatifs causés entre autres par des infections,
inflammations, traumatismes et stress psychique, durant le développement du cerveau. L'étude d'un
modèle animal (souris), dont la synthèse du glutathion est diminuée entraînant ainsi un risque élevé
de stress oxydatifs, permet d’explorer les origines et l'évolution de certaines anomalies observées
dans le cerveau des patients.
Une destruction irréversible
L'article publié en ligne en novembre 2012 et aujourd'hui imprimé dans la revue Biological Psychiatry
porte sur une étude impliquant le modèle animal pauvre en glutathion. Cette substance produite par
l'organisme est un important régulateur des oxydations et un agent protecteur essentiel pour les
cellules nerveuses. Les chercheurs ont étudié une classe particulière de neurones inhibiteurs - dits "à
parvalbumine” - qui jouent un rôle capital dans toutes les activités du cortex, qu’il s’agisse de
mémoire, d’attention ou d’émotion. Ces neurones sont moins nombreux dans le cortex frontal des
patients souffrant de schizophrénie et du modèle animal. L'étude démontre que ces derniers sont
particulièrement sensibles aux excès d’oxydants (stress oxydatif) pendant l’enfance et la jeunesse et
que cette vulnérabilité disparaît à l’âge adulte. De plus, la destruction de ces neurones est durable et
irréversible, d’où l’importance de l’intervention précoce.
Un antioxydant pour traitement
Fait remarquable, en administrant à l'animal un antioxydant appelé N-acétyl-cystéine dès avant sa
naissance, on le protège totalement contre les déficits des neurones “à parvalbumine”. Il apparaît
donc qu’un traitement préventif approprié est susceptible d’éviter les conséquences défavorables
qui résultent de la combinaison d’une anomalie génétique (déficit en glutathion ou autres gènes de
risque) avec un stress oxydatif pendant le développement du cerveau. Ces résultats revêtent une
importance particulière du fait que de nombreux événements adverses au cours de l’enfance et de la
jeunesse, couplés à la vulnérabilité génétique peuvent provoquer un stress oxydatif. Sans l’apport
d’un traitement préventif approprié, ces traumatismes pourraient avoir un effet délétère à long
terme, s’ils surviennent pendant l’enfance et la période péripubertale.
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ANNEXE VI
LAUSANNE
15 mars 2013 15:34; Act: 15.03.2013 15:59
Des antioxydants pour prévenir la schizophrénie
D'après une étude menée par des chercheurs lausannois sur des souris, des antioxydants
pourraient être administrés à titre préventif aux jeunes touchés par un risque de
schizophrénie.
L'équipe de Kim Do, responsable de l'Unité de recherche sur la schizophrénie du CHUV et
professeure associée à l'Université de Lausanne, a administré à des souriceaux un médicament
antioxydant bien connu, la N-acétylcystéine, utilisée notamment contre la bronchite et bien
supportée par l'être humain.
Les dommages causés à certains neurones par un stress oxydatif pourraient en effet être en cause
dans la genèse de la schizophrénie. C'est en particulier le cas des interneurones exprimant la
parvalbumine (PV), une protéine impliquée dans la régulation cellulaire et la production de
substances de signalisation.
On parle de stress oxydatif lorsque la cellule est agressée par un excès de certaines molécules
d'oxygène et que son système de détoxification est dépassé. Cela peut être le cas lors d'infections et
inflammations mais aussi lors d'évènements négatifs vécus durant l'enfance et la jeunesse.
Les chercheurs lausannois ont constaté que les interneurones PV sont particulièrement sensibles au
stress oxydatif, comme ils l'écrivent dans la revue «Biological Psychiatry».
Effet protecteur
Pour leur étude, ils ont utilisé des souriceaux privés d'un gène déterminant pour une molécule
protégeant de l'oxydation et les ont soumis à des situations effrayantes. Résultat: une perturbation
accrue des interneurones PV.
Chez des souris adultes par contre, le stress n'avait pas d'effet dommageable. Idem chez des
souriceaux auxquels les scientifiques avaient administré de l'antioxydant N-acétylcystéine avant et
après la naissance. Leurs interneurones PV étaient entièrement protégés.
Selon les chercheurs, l'administration de N-acétylcystéine à de jeunes personnes à risque pourrait
prévenir la schizophrénie. «Ces données soulignent la nécessité de développer des médicaments sur
la base d'antioxydants qui pourraient être remis à des enfants et adolescents à risque», estime le Dr
Do dans un communiqué de l'éditeur Elsevier.
(afp)
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