ECCN 2015 - Neurologies

congrès
ECCN 2015
L’avenir du TEP et l’imagerie multimodale TEP-IRM
n Après 3 éditions lilloises, la 4e édition de l’European Conference on Clinical Neuroimaging (ECCN)
s’est tenue à Rome fin mars. Dans cette ville chargée d’histoire, les thèmes des conférences ont
été foncièrement tournés vers l’avenir de l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons) et
l’imagerie multimodale TEP-IRM dans les pathologies neurologiques et psychiatriques. Les orateurs
ont développé des perspectives enthousiasmantes et dynamiques sur la synthèse de nouveaux traceurs métaboliques en TEP, avec en 1re ligne les traceurs de la neuroinflammation présentant des
intérêts dans de nombreuses pathologies, les traceurs de la plaque amyloïde et de la protéine tau
dans la maladie d’Alzheimer (MA) et les autres démences.
Traceurs de la
neuroinflammation :
Quelles avancées ?
Les conférences de A. Varrone (Stockholm, Suède) et A. Gerhard (Manchester, Angleterre) ont bien mis en
exergue le potentiel en recherche
des traceurs de la neuro-inflammation. La protéine translocatrice
18kD (TSPO) est une protéine mitochondriale exprimée au niveau
des monocytes-macrophages, de la
microglie et des astrocytes. Cette
protéine, faiblement exprimée dans
le cerveau sain, est surexprimée
dans des conditions pathologiques.
La TSPO est considérée comme un
marqueur de la neuroinflammation
et, dans les 10 dernières années,
plusieurs radioligands ont été synthétisés et étudiés. Le plus ancien,
le 11C-PK11195, a été utilisé dans des
études évaluant le processus d’inflammation dans différentes pathologies comme l’infarctus cérébral,
la maladie d’Alzheimer, la maladie
de Parkinson et les syndromes parkinsoniens plus (MSA et PSP), la
• Service de médecine nucléaire, Centre Eugène Marquis, Rennes
156
chorée de Huntington et la sclérose
en plaques. En raison d’un faible
rapport signal sur bruit et d’une
forte lipophilie, d’autres traceurs
de seconde génération ont été développés et étudiés, en particulier
dans des modèles animaux (infarctus cérébral). Si, dans les modèles
animaux, l’affinité de ces traceurs
apparaît plus élevée que celle du 11CPK11195, les résultats des études
chez l’Homme sont plus mitigés,
quel que soit le traceur de seconde
génération étudié : 11C-DAA1106,
18
F-FEDAA1106, 11C-PBR28, 18FDPA-14 [1].
Plusieurs explications sont
possibles et limitent leur développement :
• La sur-expression de la TSPO dans
les maladies neurodégénératives
chroniques n’est pas si importante
et difficile à mettre en évidence par
rapport aux sujets sains.
• L’affinité des traceurs de seconde
génération pour la TSPO dépend
d’un polymorphisme génétique
(rs 6971), déterminant l’existence
de trois catégories d’affinité – faible,
moyenne et forte –, contribuant
Florence Le Jeune*
donc à une inhomogénéité des
patients et une large variabilité
pour les mesures. Pour les études
actuelles chez l’Homme, le test génétique et la prise en compte de ce
polymorphisme génétique est nécessaire avant l’utilisation de ces
traceurs de seconde génération.
• La quantification de la fixation
nécessite la mesure d’une fonction
d’entrée artérielle, donc une ponction artérielle chez les patients
et les témoins dans les études.
Des approches quantitatives simplifiées seront nécessaires pour
rendre l’utilisation des ces traceurs plus facile, mais elles ne sont
pas simples à développer car il
n’existe pas de région de référence
pour la fixation du traceur.
Toutes ces raisons méthodologiques et biologiques font qu’il
n’existe pas aujourd’hui de
consensus clair sur le “meilleur” traceur de la neuroinflammation à utiliser et à
développer comme référence.
Cependant, la TSPO reste une
cible certainement très importante pour étudier et quantifier
Neurologies • Mai 2015 • vol. 18 • numéro 178
European Conference on Clinical Neuroimaging
l’inflammation et d’autres traceurs
sont en cours d’évaluation.
Les études réalisées dans le cadre de
protocoles de recherche donnent
des résultats encourageants. Dans
la maladie de Parkinson, l’activation microgliale est déjà présente à
un stade précoce de la maladie [2].
Dans les syndromes parkinsoniens
plus, l’augmentation de l’inflammation permet de différencier les
patients des témoins sains, et intéresse les régions sous-corticale et
corticale : striatum, thalamus, pons
et régions frontale dans la PSP [3],
striatum, thalamus et gyrus précentral dans la DCB [4] (Fig. 1). L’efficacité thérapeutique a été démontrée
dans une étude montrant une diminution de l’activation microgliale
après 6 mois de traitement par minocycline dans la MSA [5].
L’ischémie cérébrale a été aussi
évaluée dans l’étude de Ribeiro et
al. [6]. La fixation du traceur fluoré
18
F-DPA-714 différencie les tissus
nécrosés des tissus sains, et permet
d’évaluer l’extension de l’inflammation associée et de l’ischémie, qui
pourrait être prédictive de l’évolution et de la récupération fonctionnelle et pourrait ainsi être intégré
dans la stratégie thérapeutique
(traitement
anti-inflammatoire
neuroprotecteur ?).
A l’avenir...
Avec ces traceurs, l’imagerie permet de faire de la “neuropathologie” in vivo. Les travaux futurs
devront évaluer la significativité
de cette neuroinflammation dans
les pathologies neurodégénératives ou vasculaires par des études
de suivi longitudinal, de corrélation avec la sévérité clinique et
l’évolution sous traitement. Cette
augmentation de l’inflammation
est-elle bénéfique ou non ? Peutelle entrer comme critère dans des
stratégies thérapeutiques ?
Neurologies • Mai 2015 • vol. 18 • numéro 178
Figure 1 - Augmentation de la fixation du 11C-PK11195 chez un patient porteur d’un dégénérescence cortico-basale au niveau putaminal, pallidal et du lobe frontal (coupe transverse
gauche) par rapport au sujet sain (coupe transverse droite), au niveau du gyrus pré-central
droit et du thalamus (coupe coronale gauche) par rapport au sujet sain (coupe coronale
droite). Avec l’aimable autorisation de A. Gerhard (University of Manchester).
Traceurs de la
plaque amyloïde et
de la protéine tau
Les plaques amyloïdes, composées
d’agrégats de composés β amyloïdes
sphériques et extra-cellulaires, et
la dégénérescence neurofibrillaire,
composée de dépôts de protéine tau
phosphorylée développés à l’intérieur des neurones, définissent
deux mécanismes pathologiques
de la MA. Le développement des
ces traceurs a modifié considérablement l’approche diagnostique et
thérapeutique des pathologies neurodégénératives. Avant l’émergence
des biomarqueurs, le diagnostic
reposait uniquement sur des symptômes cliniques et la neuropsychologie, et les traitements étaient
symptomatiques. Aujourd’hui, et
dans un futur proche, le diagnostic
peut se baser sur les symptômes
cliniques et les tests neuropsychologiques, mais également sur les
biomarqueurs moléculaires. Les
thérapeutiques sont développées
pour modifier les mécanismes physiopathologiques. Les critères diagnostiques de recherche publiés par
Dubois et al. [7] proposent une définition de la MA comme une entité
clinico-biologique, quel que soit le
stade de la maladie, la MA étant liée
à la présence de marqueurs physiopathologiques.
Les traceurs de la plaque
Les premiers examens utilisant le
traceur de la plaque amyloïde ont
été publiés en 2004 par Klunk et al.
[8] avec le PIB marqué au carbone
11, et ont permis de différencier les
sujets sains des patients porteurs
d’une MA, qui présentent une fixation corticale anormale des plaques.
Les études sont concordantes
retrouvant des dépôts de plaques
amyloïdes chez les MA au niveau
des régions temporo-pariétales et
157
congrès
frontales. Le marquage au 11C ne
permettant pas la commercialisation, des traceurs fluorés ont été
synthétisés. Les traceurs TEP disposant d’une AMM et permettant
de mettre en évidence le dépôt des
plaques amyloïdes sont au nombre
de 3 : flobetapir (Amyvid®, Lilly),
flutemetamol (Vizamyl®, GE), florbetaben (Neuraceq®, Piramal).
Les traceurs de tau
Concernant les traceurs de la
protéine tau, aucun traceur
n’est
actuellement
approuvé pour une utilisation autre
que la recherche. Cependant,
plusieurs traceurs sont étudiés : 18F-T807, 18F-THK5117,
18
F-THK5153. Des images réalisées avec le 18F-T807 permettent
de différencier les sujets sains
des patients MA chez lesquels
il existe une fixation corticale
pathologique, en particulier au
niveau temporal. Ces études
montrent une corrélation entre
les stades de Braak et la fixation du
18
F-T807 en TEP. Dans des études
histologiques post-mortem, le
THK-5117 se fixe sélectivement
sur des dépôts neurofibrillaires
au niveau du lobe temporal, différenciant clairement les MA des
sujets sains [9]. Par rapport aux
dépôts des plaques qui débutent
très en amont de l’apparition des
troubles cognitifs dans le modèle
hypothétique de la dynamique
des biomarqueurs de la MA décrit initialement par Jack et al.
[10], la fixation des la protéine
tau serait corrélée au déclin cognitif [11] (Fig. 2).
La place de ces traceurs
Leurs intérêts potentiels, développés lors des conférences de Drzezga
et Mitum, sont les suivants :
• Dans le diagnostic précoce de
MCI : il est démontré par plusieurs
études que les MCI PIB+ évoluent
rapidement vers la MA, alors que les
158
Figure 2 - TEP avec un traceur de tau (18F-THK5105), 60 à 81 minutes après injection chez un
patient Alzheimer (68 ans, MMSE 20) (coupes transversale et coronale en bas) et un témoin
sain (72 ans, MMSE 29). Fixation prédominant dans le cortex temporal inférieur.
Avec l’aimable autorisation de Nobuyuki Okamura (Tohoku University School of Medicine, Japon).
MCI PIB- restent stables. La sensibilité est de 93 % et la spécificité de
81 % [12]. Les MCI PIB+ présentent
des troubles de la mémoire plus sévères que les patients MCI PIB- et
progressent plus rapidement vers la
MA (25 %/an). Aucun PIB- n’évolue
vers la MA dans l’étude européenne
de Norberg et al. [12]. Le PIB+ serait
donc un biomarqueur de la MA prodromale. L’inconvénient de ces traceurs est qu’il peut exister une fixation anormale chez 25 % des sujets
cognitivement sains. Cependant,
Rowe a rapporté, grâce à la cohorte
AIBL (Australian Imaging Biomarquer & Lifestyle), dans des données
encore non publiées, que la fixation
chez ces sujets sains était liée à un
déclin cognitif plus rapide et des
anomalies sur l’IRM (atrophie).
Dans un suivi de 3 ans, 74 % des
MCI β+ développent une MA, 16 %
seulement des β- (20 % des β- développent d’autres démences) [13].
• Pour le diagnostic différentiel :
les dépôts de plaque amyloïde ne
sont pas bien sûr spécifiques de
la MA. Il existe une fixation dans
0 à 30 % des démences à corps de
Lewy [14]. Par contre, il n’y a pas de
fixation anormale dans la démence
fronto-temporale (DFT). Un intérêt
potentiel de ces traceurs serait de
différencier la MA de la DFT dans le
cadre des démences à présentation
atypique [15]. Les tauopathies sont
aussi nombreuses et les traceurs de
la protéine tau ne permettront pas
de différencier la MA, la dégénérescence cortico-basale, la paralysie
supranucléaire progressive, pour
ne citer que les principales.
• Dans le management thérapeutique : cette imagerie permettra d’inclure des populations
homogènes de patients. En effet,
l’imagerie amyloïde permet de
s’assurer de la présence de plaques,
cibles pathologiques des thérapeutiques, et permettra de mettre
en place des études cliniques dans
des stades plus précoces de la maladie [16]. Dans l’étude bapineuzumab, 2 000 patients avec une présentation clinique de MA ont été
inclus et ont reçu le traitement anti-amyloïde. Dans le sous-groupe
ayant eu une TEP avec traceur des
plaques, 36 % avaient une TEP négative… Dans l’avenir, une imagerie des plaques apparaît nécessaire
pour l’inclusion des patients dans
les études thérapeutiques antiplaques, mais aussi anti-tau.
Jack et al. ont décrit un modèle
révisé de l’évolution dynamique
des biomarqueurs de la MA. Les
biomarqueurs sont toujours sépaNeurologies • Mai 2015 • vol. 18 • numéro 178
European Conference on Clinical Neuroimaging
CSF Aβ42
PET amyloïde
Tau dans le LCR
IRM + FDG-TEP
Troubles cognitifs
Fa
ib
le
ris
q
MCI
Seuil de
détection
ue
ut
ris
q
ue
Démence
Ha
Anomalie des marqueurs
Max
Normal
Min
Temps
Figure 3 - Modèle hypothétique revisité de la dynamique des biomarqueurs dans le processus physiopathologique de la maladie
d’alzheimer. D’après Jack C et al. (Lancet Neurol 2013).
rés en deux groupes : mesure de la
neurodégénération (protéine tau
dans le LCR, TEP-FDG et IRM) et
mesure du dépôt amyloïde (imagerie amyloïde et Aβ42 dans le LCR).
Ils ont intégré le temps d’évolution en abscisse et un seuil de détection des biomarqueurs. Dans
ce schéma, la pathologie tau précèderait le dépôt amyloïde, mais
serait sous le seuil de détection
possible : la détection des biomarqueurs commencerait par mettre
en évidence les dépôts amyloïdes
par l’imagerie TEP ou l’étude du
LCR, puis la pathologie tau, puis
la neurodégénération par l’imagerie métabolique FDG-TEP ou par
IRM, et enfin les anomalies cognitives qui deviennent cliniquement
évidentes avec une variation selon
le profil de risque des patients (comorbidités associées, en particulier vasculaires, réserve cognitive
et profil génétique) [17] (Fig. 3).
Ces présentations de Drzezga
Mintun ont bien montré tout le
potentiel de ces traceurs avec
beaucoup de dynamisme. Les évaluations des traceurs de l’imagerie
tau ne sont pas encore terminées,
Neurologies • Mai 2015 • vol. 18 • numéro 178
En résumé
Traceurs de la plaque amyloïde
et de la protéine tau
Dans le diagnostic précoce
• Imagerie TEP amyloïde : probablement anormale plus de 10 ans avant
le début de la maladie, mais ne fournit pas d’information sur le début de
la conversion
• Imagerie TEP tau : la pathologie tau pourrait être également très précoce, mais l’imagerie tau est anormale après l’imagerie amyloïde
(sensibilité plus basse ?)
Dans le diagnostic différentiel
• Imagerie TEP amyloïde : aiderait au diagnostic différentiel MA/DFT, mais
pas avec la DCL. L’intérêt de l’imagerie amyloïde chez les sujets âgés
est-elle restreinte aux patients amyloïde- ?
• Imagerie TEP tau : la pathologie tau est présente dans de nombreuses
formes de neurodégénérescence. A-t-elle une valeur topographique
pour le diagnostic des différentes pathologies ?
Dans le management thérapeutique
• Imagerie TEP amyloïde : sélection de patients homogènes dans les
études thérapeutiques anti-amyloïde, mais aussi anti-tau. Elle ne
semble pas utile pour le suivi des patients.
• Imagerie TEP tau : sélection de patients homogènes dans les études
thérapeutiques anti-tau. Valeur de la corrélation avec le déclin cognitif ?
Intérêt dans le suivi ?
mais des études industrielles sont
en cours. De nombreuses questions restent en suspend et mériteront une réponse.
Conclusion
Ces deux journées de haut niveau
dédiées à la neuroimagerie ont montré l’intérêt majeur que portent les
159
congrès
équipes européennes au développement de nouveaux traceurs en
imagerie moléculaire. Elles ont aussi
montré que cette imagerie multimodale et multitraceurs permettra
d’avancer dans la compréhension de
la physiopathologies des pathologies
neurodégénératives, et donc dans
leur diagnostic et leur prise en charge
thérapeutique. Rendez-vous a été
donné pour la 5e édition en 2016, à
Rome (www.euroccn.com) !
n
Correspondance
Pr Florence Le Jeune
Service de médecine nucléaire, Centre
Eugène Marquis - Rue de la Bataille
Flandres Dunkerque, 35042 Rennes cedex
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Imagerie, IRM, TEP, Neuro-inflammation, Maladie de Parkinson, Syndromes parkinsoniens, Ischémie cérébrale,
Maladie d’Alzheimer, MCI, Traceurs de la plaque, Protéine tau
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neuroagenda
The 2015 Alzheimer’s Disease Congress
23-25 juin 2015, Londres
• Renseignements et inscriptions
Site : www.regonline.co.uk/
28th European College of
Neuropsychopharmacology Congress - ECNP
28 août-1er septembre 2015, Amsterdam
• Renseignements et inscriptions
Sites : www.ecnp-congress.eu - www.colloquium-group.com
MS Frontiers 2015 - Multiple Sclerosis Society
29-30 juin 2015, Londres
22e Journées NeuroMusculaires
• Renseignements et inscriptions
Site : www.mssociety.org.uk/
3-4 septembre 2015, Marseille
AAIC 2015 - Alzheimer’s Association
International Conference
18-23 juillet 2015, Washington
• Renseignements et inscriptions
Site : www.alz.org/aaic/
27 International Symposium on Cerebral
Blood Flow, Metabolism and Function /
12th International Conference on
Quantification of brain function with PET
th
27-30 juillet 2015, Vancouver
• Renseignements et inscriptions
Kenes International - Site : http://brain.kenes.com/
160
• Renseignements et inscriptions
Le Public Système PCO - www.lepublicsystemepco.com
2e colloque scientifique francophone
TREMBLEMENT ESSENTIEL et syndromes
apparentés
8 octobre 2015 - Paris, Conservatoire national des Arts et Métiers
Organisé par APTES, avec le Club des Mouvements Anormaux
• Au programme
Clinique et traitement / Recherche / Parcours de santé /
Résultats d’enquête : âge de l’apparition des 1ers symptômes,
durée de l’errance diagnostique, conséquences dans la vie
quotidienne et au travail, stratégies de prise en charge
• Renseignements et inscriptions
www.lepublicsystemepco.com - www.aptes.org
Neurologies • Mai 2015 • vol. 18 • numéro 178